骨不連治療最新研究進(jìn)展

林冬冬 隋明軍 遲濤勝 隋海明※

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院, 山東 濟(jì)南 250000; 2.山東省文登整骨醫(yī)院骨手顯微外科, 山東 威海 264200)

近年來(lái)，隨著醫(yī)療技術(shù)水平和臨床研究的不斷進(jìn)步完善，骨折治愈率逐年提高，骨不連發(fā)生率也隨之有所降低，但在當(dāng)前的臨床工作中，骨不連仍舊是臨床醫(yī)生不得不面對(duì)的一項(xiàng)艱巨挑戰(zhàn)。在國(guó)內(nèi)學(xué)者的共識(shí)中，骨在3個(gè)月的時(shí)間內(nèi)未達(dá)到骨折臨床愈合標(biāo)準(zhǔn)即為骨延遲愈合，而大于6個(gè)月仍未愈合則為骨不愈合，即骨不連[1]。美國(guó)食品與藥物監(jiān)管局(FDA)對(duì)于骨不愈合的診斷[2]：骨折經(jīng)9個(gè)月的治療依然未達(dá)到骨性愈合，而且最少在3個(gè)月的時(shí)間內(nèi)影像學(xué)上沒(méi)有顯露骨愈合的任何跡象。骨不連的發(fā)生率在5%～10%[3]，是骨折術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥之一。骨不連的治療較為棘手，甚至需要多次手術(shù)，花費(fèi)大量的時(shí)間及資源，若不能及時(shí)處理會(huì)致使患者肢體功能長(zhǎng)期障礙，甚至殘疾，給患者帶來(lái)巨大的心理及經(jīng)濟(jì)壓力。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外與骨不連相關(guān)聯(lián)的研究很多，治療骨不連的方式可分為手術(shù)、非手術(shù)治療以及一些其他的療法等。雖然目前治療骨不連的方法呈現(xiàn)多樣化，但療效尚未明確，臨床上也未能就骨不連的治療達(dá)成一致，為找尋一種治療骨不連更為有效的方法，現(xiàn)查閱國(guó)內(nèi)外最新文獻(xiàn)，就骨不連的治療進(jìn)行綜述概括。

1 非手術(shù)治療

1.1 中醫(yī)治療 中醫(yī)對(duì)骨不連的描述最初見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，歸于“骨痹”“骨痿”的范疇。經(jīng)過(guò)歷代醫(yī)家不斷地鉆研，時(shí)至明清時(shí)期，中醫(yī)學(xué)對(duì)其病因病機(jī)的認(rèn)知和闡述日益完善[4]。骨不連的發(fā)生與發(fā)展與肝腎不足、氣血虧虛有一定的聯(lián)系，因此中醫(yī)治療方面仍應(yīng)重視對(duì)肝腎、氣血的調(diào)補(bǔ)。辛?xí)粤值萚5]隨機(jī)將收治的50位骨折骨不連患者分為2組，各25例，其中一組采納鎖定加壓鋼板固定，而另一組對(duì)癥服用通絡(luò)續(xù)骨湯。結(jié)果顯示，后者骨折愈合有效率為92%(23/25)，高于前者的72%(18/25)，且中藥治療組在肢體消腫、消痛時(shí)間以及骨折的愈合時(shí)間上更有優(yōu)勢(shì)，表明通絡(luò)續(xù)骨湯可以加速患者骨折部位的痊愈，縮減消腫的時(shí)長(zhǎng)，對(duì)于治療骨不連有積極意義。

1.2 物理治療

1.2.1 體外沖擊波療法(ESWT) 沖擊波是一種含有能量的聲波，可以在人體低聲阻的組織中傳導(dǎo)，當(dāng)其在人體中穿越低聲阻組織遇到高聲阻組織時(shí)，會(huì)發(fā)生應(yīng)力作用，放出能量。張海杰等[6]隨訪觀察27例通過(guò)ESWT治療骨不連的患者，當(dāng)中有23例骨不連部位愈合或有明顯骨痂生成，臨床治療有效率達(dá)到85.19%(23/27)，證明了ESWT的安全可行性。ESWT作為保守的醫(yī)治方式，對(duì)于骨不連的修復(fù)被證實(shí)有良好療效，具有一定的價(jià)值[7]。但ESWT并非適用于所有類型的骨不連，在臨床治療中也要認(rèn)識(shí)到其局限性[8]。

1.2.2 電刺激療法 電刺激療法能夠改變組織周圍的電環(huán)境，改善受傷部位的血液供應(yīng)，有利于加速骨折斷端的愈合。電刺激儀主要分為侵入性和非侵入性，非侵入性治療可包括脈沖電磁場(chǎng)和電感耦合等。有專家利用脈沖電磁場(chǎng)治療了125例骨不連患者，最終療效的優(yōu)良率可達(dá)到95%(119/125)[9]。李青江[10]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究表明電感耦合治療骨不連，能起到快速減輕疼痛的作用，并可以改善關(guān)節(jié)的功能，有應(yīng)用價(jià)值。雖然很多實(shí)驗(yàn)證明，電刺激可促進(jìn)骨折的愈合，但在實(shí)際臨床治療中，醫(yī)生要綜合考慮各個(gè)方面的因素，目前電刺激主要作為一種輔助手段，一般不作為骨不連修復(fù)的首要方法[11]。

1.2.3 低強(qiáng)度脈沖超聲(LIPUS) LIPUS是一種非侵入性的機(jī)械波，以壓力波的形式傳導(dǎo)至生物組織。劉汨等[12]通過(guò)體外培養(yǎng)小鼠軟骨細(xì)胞研究表明LIPUS能夠通過(guò)激發(fā)軟骨細(xì)胞活性、加速細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成，抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)而加快骨組織生長(zhǎng)，對(duì)臨床應(yīng)用治療骨折愈合有一定的指導(dǎo)意義。LIPUS有較低的能量強(qiáng)度，可通過(guò)熱效應(yīng)以及機(jī)械效應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)人體微環(huán)境，是一種操作簡(jiǎn)便、安全有效的超聲治療方法[13]。

1.2.4 高壓氧(HBOT) HBOT可以增加骨不連局部組織的氧含量及氧分壓，緩解組織的缺氧狀況，促進(jìn)微循環(huán)的再通，恢復(fù)組織的代謝和供能作用[14]。作為治療骨不連的保守方法之一，經(jīng)證實(shí)HBOT可促進(jìn)血液循環(huán)，增加毛細(xì)血管的形成，加強(qiáng)成骨細(xì)胞分裂、分化再生的能力，加速骨小梁的再生，進(jìn)而推動(dòng)骨不連的愈合[15]。骨不連的形成與骨折部位血運(yùn)差有關(guān)，因而改善局部血運(yùn)情況、增加血流量及毛細(xì)血管網(wǎng)，對(duì)骨不連治療有積極意義。

1.3 生物治療

1.3.1 自體紅骨髓移植 自體紅骨髓內(nèi)含有造血干細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，后者具有成骨細(xì)胞分化的潛能。FUTREGA等[16]研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞可產(chǎn)生多種促進(jìn)內(nèi)源性修復(fù)過(guò)程的因子，也可分化成為成骨細(xì)胞，加快骨的修復(fù)。張中禹等[17]選取骨不連患者69例，采用充質(zhì)干細(xì)胞移植修復(fù)。經(jīng)過(guò)隨訪觀察骨折修復(fù)情況，成功治愈65例，優(yōu)良率能夠達(dá)到94.2%(65/69)。在臨床實(shí)踐中應(yīng)用，自體的骨髓來(lái)源豐富，采取便捷，具有創(chuàng)傷小，供區(qū)不易出現(xiàn)并發(fā)癥的優(yōu)點(diǎn)，且患者花費(fèi)較少，應(yīng)用前景寬廣。

1.3.2 生長(zhǎng)因子注射 隨著組織工程學(xué)的深入研究，在骨不連部位添加生長(zhǎng)因子刺激骨的愈合成為一種行之有效的選擇。經(jīng)研究能夠發(fā)揮作用的骨生長(zhǎng)因子包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(BFGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、甲狀旁腺激素(PTH)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)等[18，19]。這些生物學(xué)因素可以改善局部微環(huán)境，在自體富血小板血漿(PRP)治療、誘導(dǎo)膜技術(shù)治療等手段中發(fā)揮同樣重要作用。

1.3.3 金葡素注射 金葡素可以刺激組織周圍毛細(xì)血管再生，解除微循環(huán)障礙，同時(shí)促進(jìn)骨痂生成[20]。醫(yī)療實(shí)踐中，金葡素注射的應(yīng)用重點(diǎn)在于骨不連修復(fù)等方向[21]。張會(huì)增等[22]對(duì)112例術(shù)后骨不連患者采用局部注射金葡素注射液(骨折間隙≤5 mm)或金葡液聯(lián)合自體紅骨髓治療(5 mm<骨折間隙≤10 mm)，發(fā)現(xiàn)其治愈率可達(dá)84.8%(95/112)，得出結(jié)論骨折斷端局部注射金葡液可有效促進(jìn)骨折愈合。

2 手術(shù)治療

2.1 骨移植 可用于移植修復(fù)骨不連的原材料有自體骨、同種異體骨、人工合成骨和帶血運(yùn)的骨瓣等，目前以自體骨最為常用。自體骨通過(guò)骨傳導(dǎo)、骨誘導(dǎo)以及成骨作用促進(jìn)新骨再生，有學(xué)者[23]接受其是治療骨折不愈合的“金標(biāo)準(zhǔn)”的觀點(diǎn)。對(duì)于固定牢靠、斷端穩(wěn)定、骨缺失少的骨折部位，充分的骨移植可有效提高骨不連的治愈率。但受限于供區(qū)，對(duì)于缺失骨量比較大的骨不連患者，往往不能提供足量的自體骨，還有幾率引發(fā)供區(qū)的各種并發(fā)癥。同種異體骨或人工骨的獲得途徑廣泛，且不受形狀、體積的限制，可有效解決自體骨來(lái)源不足的問(wèn)題，但其生物活性差，對(duì)骨折部位只能起到傳導(dǎo)支撐的功效，一般不作為常規(guī)骨移植材料。帶血運(yùn)骨瓣可滿足更大骨量需求，同時(shí)還保證了骨缺損部位的血供，促進(jìn)患部血液循環(huán)重建，并可以提供更多成骨生長(zhǎng)因子，對(duì)于大量骨缺損的骨不連治療，無(wú)疑是一個(gè)有效的選擇，但該手術(shù)損傷較大，對(duì)術(shù)者的技術(shù)要求較高，同時(shí)也造成了供區(qū)的骨缺損，因此也不能作為一種常規(guī)治療手段。目前骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)被認(rèn)為是最好的一種骨移植替代材料，它可以引導(dǎo)成骨細(xì)胞的增殖分化、促進(jìn)骨愈合，治療中選用BMP-2與BMP-7，BMP治療骨不連效果是確切的，尤其針對(duì)修復(fù)萎縮性的骨不連，BMP效果甚至優(yōu)于單純植骨內(nèi)固定[24]。但對(duì)于BMP用于骨不連治療的使用沒(méi)有統(tǒng)一的規(guī)范，仍需要更多的研究為其提供支撐。

2.2 內(nèi)固定治療 加壓鋼板固定，能夠使骨折斷端緊密接觸，實(shí)現(xiàn)解剖學(xué)復(fù)位，同時(shí)給斷端施加一定的壓力，刺激骨愈合。鎖定鋼板能夠?qū)⒆饔迷诠巧系臋M向外力通過(guò)轉(zhuǎn)換成螺釘與骨之間的壓力，進(jìn)而避免了應(yīng)力的過(guò)度集中，同時(shí)，鎖定鋼板相當(dāng)一種內(nèi)置外固定支架，保護(hù)了骨斷端組織環(huán)境，避免破壞局部血液的供應(yīng)。陳其福[25]選取的100例骨不連患者，按照內(nèi)置物的不同分為傳統(tǒng)鋼板固定和鎖定加壓鋼板固定2組，各50例。結(jié)果顯示鎖定加壓鋼板固定的優(yōu)良率為98.0%(49/50)，較傳統(tǒng)鋼板固定的82.0%(41/50)更高，證明鎖定加壓鋼板固定骨不連效果更佳。交鎖髓內(nèi)釘固定適合用于長(zhǎng)骨骨折后骨不連的治療，如股骨、脛骨等。優(yōu)點(diǎn)是固定牢靠、并發(fā)癥少，并且可以有效維持肢體長(zhǎng)度，有明顯生物力學(xué)優(yōu)勢(shì)，可以允許更早的負(fù)重活動(dòng)[26]。喻暢[27]將收治的80例骨不連患者分成2組，每組有40例，內(nèi)置物分別選擇動(dòng)力加壓鋼板和帶鎖髓內(nèi)釘。結(jié)果顯示帶鎖髓內(nèi)釘組能夠更快達(dá)到骨愈合，同時(shí)其手術(shù)時(shí)間以及出血量也更少，帶鎖髓內(nèi)釘內(nèi)固定治療骨不連效果更佳。

2.3 外固定治療 Ilizarov支架是治療骨不連一種行之有效的外固定方式，既可以作為臨時(shí)固定手段，也可以視患者自身具體情況選擇作為最終治療手段。GUPTA等[28]采用Ilizarov外固定支架對(duì)14例脛骨骨折術(shù)后產(chǎn)生感染性骨不連的患者進(jìn)行固定，結(jié)果優(yōu)良率為83.9%。郭保逢等[29]依據(jù)張力-應(yīng)力法則選用Ilizarov環(huán)形外固定“手風(fēng)琴技術(shù)”成功治愈了11例成人股骨無(wú)菌性骨不連患者，療效滿意。Ilizarov外固定支架優(yōu)點(diǎn)在于骨折端應(yīng)力分布均勻，局部軟組織損傷小，患處血運(yùn)受影響小，能在局部提供穩(wěn)定的生物力學(xué)環(huán)境。但外固定支架也存在固定針?biāo)蓜?dòng)、釘?shù)栏腥?、深靜脈血栓形等隱患，同時(shí)因?yàn)槠渫^(guò)于笨重，容易給患者生活行動(dòng)帶來(lái)不便。

3 小結(jié)與展望

當(dāng)前有關(guān)于骨不連的修復(fù)，有許多方法可供選擇，各有利弊。但目前依然以手術(shù)為主，適當(dāng)?shù)嘏浜瞎且浦?，可取得滿意的療效。隨著對(duì)骨折基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究的愈加完善，對(duì)骨不連的認(rèn)識(shí)也在不斷地進(jìn)步，同時(shí)隨著中醫(yī)療法、物理療法、生物療法的不斷發(fā)展完善，也為治療骨不連提供了嶄新的思路。醫(yī)生在臨床診療中仍要考慮骨不連的實(shí)際情況來(lái)制定更優(yōu)的治療策略，可根據(jù)病情合理選擇一種或多種方式聯(lián)合治療，也能取得比較滿意的臨床效果。