阿爾茨海默病的檢查診斷

金香蘭

生化檢查

1.腦脊液檢查

當一般檢查不能明確AD癡呆診斷時，腦脊液生物標志物應(yīng)是最佳選擇之一。腦脊液生物標志物有以下幾種。

（1）腦脊液Aβ蛋白。由APP經(jīng)β-和γ-分泌酶蛋白水解產(chǎn)生，《中國阿爾茨海默病癡呆診療指南2020年版》中提出檢測腦脊液Aβ42或Aβ42/Aβ40濃度可協(xié)助AD癡呆診斷。

（2）腦脊液tau蛋白。tau蛋白過度磷酸化是AD發(fā)生的關(guān)鍵病理事件，現(xiàn)已證明AD患者腦內(nèi)總tau蛋白（T-tau）與p-tau水平均明顯升高?！吨袊柎暮Ｄ“V呆診療指南2020年版》中提出檢測腦脊液T-tau、p-tau水平可協(xié)助AD癡呆診斷。

（3）腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白（NfL）。是神經(jīng)軸突損傷的一種生物標志物，與tau一樣反映了神經(jīng)變性的獨特病理生理機制，支持其作為非典型／快速進行型神經(jīng)變性癡呆鑒別診斷的快速篩選生物標志物。

（4）視錐蛋白樣蛋白1（VILIP-1）。是一種神經(jīng)元內(nèi)鈣傳感蛋白，在腦損傷模型和基因陣列分析中已被證實可作為神經(jīng)元損傷的指標。有研究發(fā)現(xiàn)腦脊液VILIP-1水平與AD早期顳葉內(nèi)側(cè)萎縮病理改變具有一致性，可能成為AD早期神經(jīng)變性的有效腦脊液替代物。

酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）是常規(guī)腦脊液生物標志物分析中最常用的方法，但該方法容易引入非預(yù)期的人工誤差。液相色譜質(zhì)譜連用系統(tǒng)是一個可提供快速色譜分離技術(shù)的檢測器，可對腦脊液中成分進行定性和定量檢測。Single Molecular Array（Simoa）技術(shù)能夠滿足對血液和其他體液的檢測需求，并且對人工操作的要求低，更容易控制人為因素引入的實驗誤差。

血液檢查

（1）血漿Aβ蛋白。有研究發(fā)現(xiàn)AD患者外周血Aβ蛋白水平明顯低于正常人。《中國阿爾茨海默病癡呆診療指南2020年版》中提出通過檢測血漿Aβ42或Aβ42/Aβ40濃度可協(xié)助AD癡呆診斷。

（2）血漿tau蛋白。對人體血漿標本中的tau蛋白水平進行檢測，發(fā)現(xiàn)AD患者、輕度認知功能障礙患者的血漿tau蛋白水平顯著升高。《中國阿爾茨海默病癡呆診療指南2020年版》中提出通過檢測血漿tau濃度、血漿磷酸化tau181蛋白（p-tau181）濃度有助于診斷和鑒別AD。

唾液生物學(xué)標志物檢測

研究發(fā)現(xiàn)AD患者的p-tau/T-tau比值顯著增加。唾液tau蛋白可能成為AD早期診斷的生物學(xué)標志物。

影像學(xué)檢查

1.結(jié)構(gòu)影像學(xué)

MRI頭顱冠狀位顯影內(nèi)側(cè)顳葉萎縮視覺評分（MTA-MRI）可協(xié)助AD診斷；MRI頭顱水平位和矢狀位顯影的結(jié)構(gòu)性變化可辨別血管性癡呆（VD）的腦血管病證據(jù)、額顳葉癡呆的額顳葉萎縮、皮質(zhì)基底節(jié)變性的不對稱額頂葉萎縮等，在鑒別AD與非AD病因上有重要作用。

2.功能影像學(xué)

（1）Aβ-PET可顯影額葉、顳葉、頂葉、后扣帶回及紋狀體的Aβ沉積，協(xié)助AD診斷。

（2）FDG-PET可顯影AD患者內(nèi)側(cè)顳葉、頂葉和后扣帶回皮層中局灶性或彌散性氟代脫氧葡萄糖（FDG）代謝減低。協(xié)助AD診斷，也有助于鑒別AD與路易體癡呆。

（3）Tau-PET可顯示出顳葉（杏仁核、梭狀回、顳下回、顳中回、海馬旁回）和后扣帶回的tau增加，協(xié)助AD診斷。

當常規(guī)檢查不能明確AD診斷時，PET生物標志物應(yīng)是最佳選擇之一，但PET顯影在視覺讀取上都存在主觀性，且各項研究使用的診斷閾值之間也存在差異。

基因檢查

1.致病基因。AD患者中約1%攜帶一種致病基因突變（APP、PSEN1或PSEN2），通常在65歲之前（最早可在30歲之前）發(fā)??；其家庭成員有50%的概率攜帶一種突變基因，其中攜帶APP或PSEN1基因突變的人患AD的概率為100%，攜帶PSEN2基因突變的人患AD的概率為95%。如果攜帶另一種致病基因突變（C90RF72、MAPT和GRN），可解釋80%的常染色體顯性遺傳性額顳葉癡呆，用于與早發(fā)型AD鑒別。

2.易感基因。AD患者中約58%攜帶至少1個ApoEε4等位基因。通常在65歲后發(fā)病。其患病率因地區(qū)和國家而異。年齡在55～70歲的女性ApoEε3/ε4基因表型攜帶者患AD的風險高于男性。攜帶1個或2個ApoEε4的AD患者，枕葉皮質(zhì)腦淀粉樣血管病較其他腦區(qū)更為嚴重。但ApoEε4對AD診斷沒有足夠特異性，攜帶ApoEε4者不一定會患病。

量表檢查

《中國阿爾茨海默病癡呆診療指南2020年版》中關(guān)于量表檢測方面分別從認知評估、行為評估和功能評估做出了推薦意見。

1.認知評估。簡易智力狀態(tài)檢測量表（MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（MoCA）可對患者總體認知功能進行評估。對單領(lǐng)域認知評估，語言障礙檢測推薦使用中文版波士頓命名測試-30項（BNT-30），情景記憶障礙檢測推薦使用中文版故事延遲回憶（DSR），評估視空間結(jié)構(gòu)障礙推薦使用畫鐘測試一復(fù)制圖形（CDT-CG），評估執(zhí)行功能障礙推薦使用中文版連線測試-B（TMT-B）。

2.行為評估。對于評估AD引起的行為障礙或精神行為癥狀推薦使用神經(jīng)精神問卷（NPI）和神經(jīng)精神問卷知情者版（NPI-Q）。

3.功能評估。評估AD引起的功能障礙推薦使用日常生活能力量表（ADL）。

診斷標準，核心診斷標準和支持標準，排除標準

1.AD核心臨床標準（NIA-AA標準2011）

很可能AD的核心臨床標準符合癡呆的診斷標準，并且具備以下特征。（1）隱襲起病，癥狀逐漸發(fā)生幾個月或幾年，而不是突然發(fā)生幾小時或幾天。（2）報告或觀察明確有認知惡化病史。（3）病史和檢查證實早期的和最顯著的認知損害是以下分類之一。

遺忘癥狀是AD最常見的表現(xiàn)，包括學(xué)習和回憶最近所獲信息能力的損害，還應(yīng)具備至少一個其他認知領(lǐng)域的認知功能損害的證據(jù)。

非遺忘癥狀①語言障礙：最突出的損害是找詞困難，也應(yīng)該有其他認知領(lǐng)域損害。②視空間障礙：最突出的損害是空間認知損害，包括物體失認、面孔失認、視覺圖像組合失認和失讀，也應(yīng)該有其他認知領(lǐng)域損害。③執(zhí)行功能障礙：最突出的損害是推理、判斷和解決問題的損害，也應(yīng)該有其他認知領(lǐng)域損害。

排除標準（不應(yīng)診斷為很可能AD癡呆的情形）①伴隨實質(zhì)性腦血管病，有與認知障礙的發(fā)生或惡化時間上相關(guān)的中風史；或存在多發(fā)性或廣泛的梗死或嚴重白質(zhì)高信號。②除癡呆本身外的路易體癡呆核心特征。③行為變異型額顳葉癡呆的突出特征。④語義變異型原發(fā)性進行性失語癥或非流利型／語法缺失變異型原發(fā)性進行性失語癥的突出特征。⑤另一種并發(fā)的、活動性神經(jīng)系統(tǒng)疾病或另一種并發(fā)的非神經(jīng)系統(tǒng)合并癥或使用可能對認知有重要影響的藥物。

2.增加很可能AD癡呆臨床診斷的確定性水平

（1）在符合很可能AD癡呆核心臨床標準的人中，存在認知衰退的病歷記錄，增加了具有進行性加重病理過程的確定性，但并不特指增加AD病理生理學(xué)的確定性；（2）在符合很可能AD癡呆的核心臨床標準的人中，一種致病性AD基因突變（APP、PSEN1或PSEN2）的證據(jù)增加AD病理引起該病的確定性。攜帶ApoEε4等位基因不具有足夠的特異性。

3.可能的AD癡呆核心臨床標準

以下任何一種情況下，都可以診斷可能的AD癡呆。（1）非典型病程，符合AD癡呆認知損害性質(zhì)的核心臨床標準，但突然發(fā)病，或缺乏詳細病史或客觀認知測試證實的漸進性認知減退。（2）存在其他病因，符合AD癡呆的所有核心臨床標準，如：①伴隨的腦血管病證據(jù)，通過時間上與認知障礙發(fā)生或加重有關(guān)的卒中史或存在多發(fā)或廣泛梗死或嚴重白質(zhì)高信號來定義；②AD癡呆以外的路易體癡呆特征；③另一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病或非神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥或可能對認知有實質(zhì)性影響的藥物使用證據(jù)。