克羅恩病合并再生障礙性貧血8例分析

劉曉雷，方灑，時(shí)永全，吳開春，陳敏

再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA)是一種骨髓造血衰竭綜合征。AA可分為先天性和獲得性，絕大多數(shù)AA屬于獲得性，先天性AA罕見。目前認(rèn)為T淋巴細(xì)胞異常活化、功能亢進(jìn)造成骨髓損傷在AA發(fā)病機(jī)制中占主要地位[1]?？肆_恩病(Crohn’s disease，CD)是一種慢性、非特異性、胃腸道炎性疾病，屬于炎性腸病(IBD)的一種類型，可發(fā)生于口腔至肛門的任何部位，主要病變部位為末端回腸和右半結(jié)腸[2]。既往曾有少數(shù)病例報(bào)道提示AA與IBD之間存在關(guān)聯(lián)，但主要與潰瘍性結(jié)腸炎(UC)有關(guān)[3-5]。CD合并AA的報(bào)道則十分罕見，現(xiàn)分析CD合并AA患者的臨床特征、治療及生存結(jié)局等，以提高廣大醫(yī)師對這種罕見合并疾病的認(rèn)識。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性收集2008年1月—2022年5月就診于空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科的CD患者775例的臨床資料，其中CD同時(shí)合并AA患者8例(10.3%)：男7例(87.5%)，女1例(12.5%)。年齡25～74歲，中位年齡34歲。病程1～17(9.1±5.7)年?；颊呔鶡o其他基礎(chǔ)疾病史，無吸煙、飲酒等不良嗜好，無家族史及遺傳病史。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(KY20223291-1)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 誘因 1例CD患者使用英夫利西單抗和烏司奴單抗后誘發(fā)AA，其余患者均無明顯誘因。

1.3 臨床表現(xiàn) CD合并AA最常見的臨床癥狀依次為腹痛7例、發(fā)熱5例、便血3例和腹瀉2例。

1.4 CD合并AA輔助檢查

1.4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查：CD合并AA患者血紅蛋白(Hb)水平40～107(77.13±21.78)g/L，中性粒細(xì)胞絕對值(ANC)為0.77～2.19(1.43±0.44)×109/L，血小板計(jì)數(shù)(PLT)為6～97(35.25±27.57)×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞(RET)計(jì)數(shù)為25～53(33.38±8.50)×109/L，紅細(xì)胞沉降率(ESR)為14～140(81.99±53.0)mm/h，高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)為1.16～175(57.85±60.90)mg/L。

1.4.2 影像學(xué)檢查：腸道雙源CT(CTE)檢查提示小腸和/或結(jié)腸節(jié)段性不同程度的腸壁增厚，部分腸段腸壁黏膜強(qiáng)化明顯，局部腸系膜淋巴結(jié)腫大。

1.4.3 內(nèi)鏡下表現(xiàn)：8例患者內(nèi)鏡下CD均處于活動期，可見節(jié)段性黏膜中—重度炎性反應(yīng)、明顯潰瘍形成，潰瘍周圍黏膜充血水腫，部分黏膜呈增生樣改變。病變位于回結(jié)腸6例，回腸末端1例，結(jié)腸1例。其中，4例患者存在腸腔不同程度狹窄。

1.5 診斷 CD診斷缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，CD患者均依據(jù)“炎癥性腸病診斷與治療的共識意見”[2]確診，AA患者均依據(jù)“再生障礙性貧血診斷與治療中國專家共識”[1]確診。

CD診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、內(nèi)鏡檢查、影像學(xué)檢查和病理組織學(xué)檢查進(jìn)行綜合分析并密切隨訪。CD疾病嚴(yán)重程度采用Best CDAI評分法[2]：<150分為緩解期，150～220分為輕度活動期，221～450分為中度活動期，>450分為重度活動期。

AA的診斷需滿足以下條件：(1)血常規(guī)檢查：全血細(xì)胞(包括網(wǎng)織紅細(xì)胞)減少，淋巴細(xì)胞比例增高。至少符合以下3項(xiàng)中2項(xiàng)：Hb<100 g/L,PLT<50×109/L,ANC<1.5×109/L。(2)骨髓穿刺：多部位(不同平面)骨髓增生減低或重度減低；小?？仗?，非造血細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞、漿細(xì)胞、肥大細(xì)胞等)比例增高；巨核細(xì)胞明顯減少或缺如；紅系、粒系細(xì)胞均明顯減少。(3)骨髓活檢(髂骨)：全切片增生減低，造血組織減少，脂肪組織和/或非造血細(xì)胞增多，網(wǎng)硬蛋白不增加，無異常細(xì)胞。(4)除外檢查：必須除外先天性和其他獲得性、繼發(fā)性骨髓造血衰竭性疾病。AA疾病嚴(yán)重程度根據(jù)Camitta標(biāo)準(zhǔn)[1]：重型AA需達(dá)到以下條件：(1)骨髓細(xì)胞增生程度<正常的25%；如≥正常的25%但<50%，則殘存的造血細(xì)胞應(yīng)<30%。(2)血常規(guī)：需具備下列3項(xiàng)中的2項(xiàng)：ANC<0.5×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值<20×109/L，PLT<20×109/L。(3)AA患者若ANC<0.2×109/L為極重型AA；未達(dá)到重型標(biāo)準(zhǔn)的則為非重型AA。

1.6 誤診疾病 8例患者中，1例疾病初發(fā)階段被誤診為腸白塞病，2例被誤診為腸結(jié)核，其余5例診斷為CD。

1.7 治療及預(yù)后 CD合并AA患者口服美沙拉嗪7例，糖皮質(zhì)激素6例，環(huán)孢素5例，司坦唑醇3例，僅2例使用英夫利西單抗、1例使用烏司奴單抗治療CD。治療過程中，4例患者出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)或疾病相關(guān)并發(fā)癥：肺部真菌感染繼發(fā)呼吸衰竭、潛伏結(jié)核激活難以控制、股骨頭壞死、血栓形成等。至隨訪結(jié)束，僅4例患者病情相對平穩(wěn)：CD合并原發(fā)性AA 3例，目前均使用美沙拉嗪及環(huán)孢素維持CD和AA穩(wěn)定，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為CD活動期；1例患者為CD合并繼發(fā)性AA，使用英夫利西單抗治療CD 3次后達(dá)到內(nèi)鏡下黏膜愈合，但出現(xiàn)藥物繼發(fā)性AA，停藥后血細(xì)胞水平恢復(fù)正常，但CD再次復(fù)發(fā)，更換為烏司奴單抗治療CD，輸注烏司奴單抗1次后再次繼發(fā)AA，現(xiàn)停藥2個(gè)月后血細(xì)胞水平恢復(fù)正常，目前暫時(shí)給予美沙拉嗪治療，下一步擬考慮更換維得利珠單抗治療CD。CD合并AA患者的中位生存期約為86個(gè)月(10～144個(gè)月)。余4例患者均出現(xiàn)病情進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥而死亡。

2 討 論

CD合并AA較為罕見，患者以男性為主，這與CD的流行病學(xué)相符合，而根據(jù)我國流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，AA的發(fā)病率沒有顯著的性別差異[1]。患者多于中青年發(fā)病，與CD的發(fā)病年齡段相吻合，而AA的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，AA可發(fā)生于各年齡組，老年人發(fā)病率較高[1]。

CD合并AA的病因及發(fā)病機(jī)制至今尚不清楚。目前認(rèn)為可能與以下幾個(gè)因素有關(guān)：(1)CD和AA可能存在共同的免疫損傷，這是2種疾病并存的基礎(chǔ)。既往研究發(fā)現(xiàn)，部分造血干細(xì)胞移植的AA患者，CD也得以治愈[6]。異體造血干細(xì)胞移植除了治療AA外，對CD病情的緩解亦有促進(jìn)作用[7]。(2)NOD-2基因突變可導(dǎo)致CD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。并且NOD-2基因突變還可能改變NF-κB介導(dǎo)的造血祖細(xì)胞發(fā)育調(diào)控，這種改變可能導(dǎo)致CD和AA的發(fā)生[8]。(3)由CD或AA引起的免疫抑制都可能導(dǎo)致另一種疾病的發(fā)生。既往研究表明，AA引起的中性粒細(xì)胞功能受損可能導(dǎo)致慢性腸道感染，從而在CD發(fā)病中起重要作用。此外，AA導(dǎo)致的貧血可引起腸壁缺血，對CD的發(fā)展起促進(jìn)作用[8]。同時(shí)，一些CD的治療藥物可能誘發(fā)AA的出現(xiàn)，如美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤等[9-13]。

CD合并AA的患者臨床多表現(xiàn)為腹痛、高熱、便血和腹瀉，這與我國的個(gè)案報(bào)道表現(xiàn)相似[14-15]。其他臨床表現(xiàn)還包括乏力、體質(zhì)量減輕、食欲減退等癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查可見血紅蛋白、中性粒細(xì)胞、血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞不同程度降低，紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白不同程度升高。

CD合并AA患者的病變部位多位于回結(jié)腸，大腸小腸均有受累，疾病評估主要依賴于內(nèi)鏡檢查與影像學(xué)檢查。CD病變內(nèi)鏡下多為非連續(xù)改變，病變間黏膜可完全正常。內(nèi)鏡下可見“卵石征”、腸壁增厚伴不同程度狹窄、團(tuán)簇樣息肉增生等[16]。影像學(xué)檢查常表現(xiàn)為腸壁明顯增厚(>4 mm)；腸黏膜明顯強(qiáng)化伴有腸壁分層改變，呈“靶征”或“雙暈征”；腸系膜血管增多、擴(kuò)張、扭曲，呈“木梳征”；相應(yīng)系膜脂肪密度增高、模糊；腸系膜淋巴結(jié)腫大等[2]。

CD需與以下疾病進(jìn)行鑒別：(1)腸結(jié)核：是與CD鑒別最困難的疾病之一。腸結(jié)核內(nèi)鏡下多呈環(huán)周型潰瘍，活檢病理提示干酪樣肉芽腫較為特異。如CD與腸結(jié)核確實(shí)難以鑒別時(shí)，應(yīng)按腸結(jié)核進(jìn)行診斷性治療8～12周，若癥狀及內(nèi)鏡下病變明顯改善，則支持腸結(jié)核，可繼續(xù)完成正規(guī)抗結(jié)核療程。(2)腸白塞?。夯顧z病理主要為伴隨潰瘍出現(xiàn)的血管炎性改變、非特異性單核細(xì)胞浸潤，反復(fù)口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚針刺試驗(yàn)呈陽性等有助于鑒別診斷。(3)腸道原發(fā)性淋巴瘤：臨床、內(nèi)鏡及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，確診需依賴組織病理學(xué)檢測。(4)其他還需要鑒別的疾病包括：感染性腸炎(如HIV相關(guān)腸炎)、血吸蟲病、阿米巴腸病、耶爾森菌感染、空腸彎曲菌感染、醫(yī)院獲得性艱難梭菌感染、巨細(xì)胞病毒感染、缺血性結(jié)腸炎、放射性腸炎、藥物性(如NSAIDs)腸病、嗜酸粒細(xì)胞性腸炎、以腸道病變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn)的多種風(fēng)濕性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性血管炎等)、憩室炎、轉(zhuǎn)流性腸炎等。

CD合并AA患者的治療仍存在較大困境。大多數(shù)患者對傳統(tǒng)治療藥物反應(yīng)不佳，治療后CD均處于疾病活動期。目前，對CD的治療主要根據(jù)疾病的部位、嚴(yán)重程度和疾病行為確定治療方案。主要治療藥物包括氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等；其他治療，如腸內(nèi)營養(yǎng)、益生菌、細(xì)胞分離術(shù)、自體干細(xì)胞移植術(shù)等也可能對CD有效[2, 17]。對于AA的治療主要包括輸血、預(yù)防性血小板輸注和抗生素等支持治療，抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)和環(huán)孢素A(CsA)組成的免疫抑制治療，以及造血干細(xì)胞移植(HSCT)[18-19]。然而，對于CD合并AA患者的治療策略尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。既往文獻(xiàn)報(bào)道，其中1例采用潑尼松治療獲得緩解[20]，而另1例沒有治療和預(yù)后的報(bào)道[8]。本組患者主要根據(jù)經(jīng)驗(yàn)個(gè)體化使用了糖皮質(zhì)激素、美沙拉嗪、英夫利西單抗、烏司奴單抗、環(huán)孢素、司坦唑醇等藥物。然而，傳統(tǒng)治療藥物亦未能取得良好效果，這需進(jìn)一步加大力度實(shí)踐研究。

CD合并AA患者的總中位生存期為86個(gè)月，但由于患者發(fā)病年齡較輕，故目前治療方案的生存期仍存在很大的改進(jìn)空間。研究發(fā)現(xiàn)，造血干細(xì)胞移植治療可能是CD合并AA患者的一種潛在有效治療方法。CD合并肛瘺的患者，傳統(tǒng)治療方案應(yīng)答不佳時(shí)，肛瘺局部注射異體骨髓或脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞有助于肛瘺的愈合[21]。但由于造血干細(xì)胞移植治療的高昂費(fèi)用、療效的不確定性、等待匹配供體等因素，患者大多拒絕此方法。

綜上所述，CD合并AA在臨床十分罕見，患者發(fā)病年齡小，預(yù)后差，中位生存期約為7年左右。CD和AA共同存在的免疫功能障礙，可能是兩者并存的機(jī)制。傳統(tǒng)治療藥物對于CD合并AA患者的療效較差，造血干細(xì)胞移植可能是潛在的有效治療手段，但需要進(jìn)一步大規(guī)模的臨床研究證實(shí)。進(jìn)一步探索CD和AA的共同發(fā)病機(jī)制，尋找新的作用靶點(diǎn)，可能為治療帶來突破性進(jìn)展。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

劉曉雷：實(shí)施研究過程，資料搜集整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，論文撰寫；方灑：資料搜集整理；時(shí)永全、吳開春：論文修改；陳敏：課題設(shè)計(jì)，論文修改與審核