腸道菌群在心腦血管疾病中的作用研究進(jìn)展

肖佳璇綜述 劉旺華審校

人體的胃腸道系統(tǒng)內(nèi)生存著數(shù)量巨大、種類豐富的微生物，這些微生物被統(tǒng)稱為腸道菌群。正常人的腸道菌群以厚壁菌門和擬桿菌門最為常見[1]。根據(jù)腸道菌群對宿主利弊關(guān)系的不同，可將其細(xì)分為三類，即病原菌、益生菌和中性菌[2]。這些菌群在腸道內(nèi)構(gòu)成一個龐大而復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)。正常的微生物群在與宿主長期進(jìn)化后形成了相互依存、相互限制的動態(tài)平衡系統(tǒng)。當(dāng)身體或外部環(huán)境發(fā)生變化時，腸道微生物系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致生理組合的破壞及病理組合的形成，并促進(jìn)多種疾病的發(fā)生發(fā)展[3]。許多研究表明[4-5]，腸道菌群不僅在胃腸道內(nèi)維持其免疫穩(wěn)態(tài)平衡、參與各種核心的生理病理活動，同時其平衡狀態(tài)的變化而引發(fā)的促炎性狀態(tài)會導(dǎo)致多個系統(tǒng)疾病的發(fā)生。本文對腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在心腦血管疾病中的作用進(jìn)行綜述。

1 腸道菌群與心血管系統(tǒng)疾病

心血管疾病又可稱為循環(huán)系統(tǒng)疾病，常由于動脈粥樣硬化、高血壓、高脂血癥等高危因素導(dǎo)致心臟和組織器官發(fā)生疾病。心血管疾病的特征是高發(fā)病率、高殘疾率和高病死率，因此，對于心血管疾病預(yù)防和治療的研究迫在眉睫。隨著研究的不斷拓展與深入，腸道菌群在心血管疾病中的作用逐漸展現(xiàn)。

1.1 冠心病 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病，動脈粥樣硬化是心血管疾病進(jìn)程中一個重要的病理生理過程。除了肥胖、年齡、高血壓、遺傳因素等冠心病常見危險因素外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腸道菌群的變化可能是影響冠心病的一個重要因素，且腸道微生物代謝紊亂可能是導(dǎo)致該病惡化的主要原因之一[6]。在Jie等[7]研究中發(fā)現(xiàn)，冠心病患者的鏈球菌與大腸埃希菌的相對豐度都有所增加，擬桿菌屬細(xì)菌與普雷沃菌屬的相對豐度均顯著減少。而腸道菌群的變化可能是誘發(fā)冠心病炎性因子、糖脂代謝指標(biāo)等產(chǎn)生明顯變化的一個主要因素，也是冠心病逐漸惡化的一個重要因素[8]。當(dāng)腸道微生物的代謝發(fā)生紊亂時，腸道菌群會參與氧化三甲胺(trimetlylamine oxide，TMAO)的代謝，該化合物會促進(jìn)血栓與動脈粥樣硬化的生成，并加重心血管疾病[9]。有學(xué)者對接受過冠狀動脈造影的4 007例患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)TMAO水平的升高預(yù)示著發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險增加[10]。越來越多的證據(jù)表明，TMAO與冠心病關(guān)系密切，可以通過多種方式促進(jìn)冠心病的產(chǎn)生與演變，如提高血漿膽固醇、加強促炎性細(xì)胞因子表達(dá)等途徑[11]。

1.2 心力衰竭 心力衰竭幾乎是所有心血管疾病的終末階段，是心血管疾病研究的重點之一。近幾年，有研究顯示[12]，心力衰竭患者的腸道微生物群落出現(xiàn)細(xì)菌黏附增大、擁有黏膜生物膜的細(xì)菌過度生長等改變。Cui等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，充血性心力衰竭患者的腸道菌群組成與健康人的明顯不同，主要表現(xiàn)為充血性心力衰竭患者活潑瘤胃球菌含量增多，普拉梭菌含量減少。有研究發(fā)現(xiàn)[14-15]，腸道菌群的代謝物TMAO和短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFA)等在心力衰竭發(fā)病中也發(fā)揮著一定的作用，TMAO可以通過誘導(dǎo)心肌纖維化、心肌細(xì)胞肥大、血管炎性反應(yīng)及心臟線粒體功能的障礙，從而使心力衰竭的進(jìn)展加重；SCFA減少促進(jìn)內(nèi)毒素向血液循環(huán)的轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生。以上均為從腸道菌群診治心力衰竭提供了新思路。

1.3 高血壓 高血壓是以體循環(huán)動脈血壓增高為主要特征，同時可伴有多個器官的功能或器質(zhì)性損害，對于人類健康有極大的威脅。在我國，高血壓的發(fā)病率為27%左右，所以對于高血壓疾病診治和預(yù)防的研究刻不容緩[12]。研究表明，高血壓患者腸道菌群的結(jié)構(gòu)與健康人有顯著的差異[16]。Yang等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，在高血壓大鼠中，腸道菌群微生態(tài)的多樣性、均勻性與豐富度明顯降低，而厚壁菌與擬桿菌的比例有所增加，提示高血壓與腸道微生物菌群失調(diào)有關(guān)。此外，人體腸道內(nèi)的微生物所產(chǎn)生的代謝物如SCFA等，可以通過腸道的上皮細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)，并作用于身體的其他細(xì)胞或組織中的特定受體，從而調(diào)節(jié)血壓，同時當(dāng)機(jī)體長期攝入高鹽的飲食則會使腸道菌群的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進(jìn)而影響SCFA的產(chǎn)生，促進(jìn)高血壓的發(fā)展[15,18]。對于腸道菌群的另一代謝物脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)來說，有研究顯示其炎性效應(yīng)可以導(dǎo)致血壓的升高[19]?？傊c道菌群在高血壓中有著不可忽視的作用，腸道菌群代謝的紊亂、腸黏膜屏障的破壞、SCFA和炎性反應(yīng)等都對高血壓的產(chǎn)生與演變發(fā)揮著不容小覷的作用，但對于其發(fā)生發(fā)展機(jī)制的臨床研究未來還需進(jìn)一步加強[20]。

2 腸道菌群與腦血管神經(jīng)疾病

腦血管疾病是發(fā)生在腦部血管，因顱內(nèi)血液循環(huán)障礙而造成腦組織損害的一組疾病。腦血管疾病的發(fā)生通常伴隨腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害，臨床主要以肌肉張力異常、感覺障礙和意識障礙等為主。而腸道菌群對于腦血管神經(jīng)系統(tǒng)的生理病理都有著至關(guān)重要的作用，它既可以通過微生物—腸道—腦軸穿透血腦屏障對腦血管產(chǎn)生作用，同時還可通過參加宿主神經(jīng)系統(tǒng)的生理活動，使腦血管、神經(jīng)發(fā)生炎性反應(yīng)，導(dǎo)致腦血管神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生與演變[21]。

2.1 腦卒中 腦卒中是一種急性腦血管疾病，可以分為缺血性和出血性腦卒中。其中，缺血性腦卒中最為常見[8]。腸道菌群在腦卒中，尤其是在缺血性腦卒中疾病中發(fā)揮著重要作用。腸道菌群對于缺血性腦卒中的作用是雙向的，腸道微生物既能夠?qū)е略摷膊〉漠a(chǎn)生與演變，同時又可能因卒中進(jìn)程的進(jìn)展而改變自身的構(gòu)成[22]。Yamashiro等[23]通過對41例缺血性腦卒中患者和40例健康人的腸道菌群進(jìn)行多重分析，發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中患者的奇異菌屬與瘤胃乳酸桿菌在腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)中的占比明顯升高，而沙克乳桿菌亞群的占比降低。對于腸道代謝產(chǎn)物而言，革蘭陰性菌產(chǎn)生的LPS能激活Toll樣受體4(Toll-like receptors，TLR4)，并通過下游MEKK3-KLF2/4通路誘發(fā)血管畸形，促進(jìn)腦卒中的發(fā)生[24]。腦卒中的危險因素之一就是動脈粥樣硬化，而腸道菌群代謝物TMAO與動脈粥樣硬化關(guān)系密切?？梢姡c道菌群在腦卒中發(fā)病的過程中可以通過影響TMAO水平、炎性反應(yīng)等方面發(fā)揮作用[25-28]。

2.2 腦動靜脈畸形 腦動靜脈畸形又稱腦血管瘤，主要由非正常發(fā)育的供血動脈與引流靜脈銜接形成短路造成畸形血管團(tuán)、血流動力學(xué)紊亂導(dǎo)致[29-31]。臨床上常表現(xiàn)為顱內(nèi)出血、癲癇和進(jìn)行性神經(jīng)功能障礙等，因其較高的致殘率和致死率，對于該病治療及干預(yù)措施的研究越來越迫切。研究人員通過動物模型證明微生物群在腦動靜脈畸形的病理生理學(xué)和發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[32-33]。Shikata等[34]在動脈瘤小鼠模型中使用抗生素來減少腸道微生物群，隨著腸道菌群的減少，巨噬細(xì)胞的浸潤和炎性細(xì)胞因子的分泌減少，進(jìn)而動脈瘤誘導(dǎo)也大大降低。腦海綿狀血管畸形是一種常見的腦血管畸形，可導(dǎo)致出血性腦卒中和癲癇發(fā)作[35]，Tang等[36]研究表明，細(xì)菌或LPS刺激TLR4可以加速腦海綿狀血管畸形的形成，而使用無菌小鼠和抗生素可以預(yù)防腦海綿狀血管畸形的形成。這些研究表明，腸道菌群可以通過調(diào)節(jié)局部炎性反應(yīng)來影響顱內(nèi)動脈瘤的病理生理學(xué)過程，而腸道菌群遷移至腦血管則可能是另一個潛在的機(jī)制。

2.3 阿爾茨海默病 阿爾茨海默病是一種進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為記憶障礙、失認(rèn)、失用等全面性癡呆。隨著人口老齡化的加劇，阿爾茨海默病因其不斷增加的發(fā)病率和較差的預(yù)后，已經(jīng)成為全球公共衛(wèi)生一大問題[37]。研究顯示，阿爾茨海默病患者與健康人腸道菌群的構(gòu)成有明顯差異，阿爾茨海默病患者的擬桿菌和布勞特氏菌屬增加，而厚壁菌門減少，并且腸道微生物群短鏈脂肪酸的產(chǎn)生減少，促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加[38]。Akbari等[39]通過對60例阿爾茨海默病患者進(jìn)行臨床試驗，得出通過攝入3個月的益生菌能夠?qū)颊叩囊恍┐x狀態(tài)和認(rèn)知功能起積極作用。有研究顯示，腸道菌群產(chǎn)生的內(nèi)毒素可通過破壞血腦屏障的完整性，進(jìn)而產(chǎn)生促炎作用[40]；還可通過激活炎性反應(yīng)通路中的核因子κB降低補體因子H的表達(dá)或促進(jìn)微小RNA-146a表達(dá)，最終促進(jìn)阿爾茨海默病的發(fā)展[21,41]。

3 總結(jié)與展望

腸道菌群位于機(jī)體腸道內(nèi)，除了與消化系統(tǒng)疾病密切相關(guān)外，在其他系統(tǒng)疾病中也有不可忽視的作用。隨著“腦—腸軸”“心—腸軸”等概念的提出，腸道菌群在心腦循環(huán)、神經(jīng)等系統(tǒng)疾病中的作用正逐漸展現(xiàn)。另一方面，腸道菌群對于系統(tǒng)疾病而言，其作用可能是雙向的。當(dāng)腸道菌群失調(diào)時可能會影響機(jī)體的代謝功能，從而引發(fā)疾病；而當(dāng)機(jī)體患病時，也會影響其腸道菌群的構(gòu)成和代謝產(chǎn)物的生成，進(jìn)而促進(jìn)疾病的發(fā)生與發(fā)展[42]，但其具體的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索。相信在不久的將來，隨著科研技術(shù)的快速發(fā)展及研究的不斷深入，對于腸道菌群這一新治療靶點作用機(jī)制的研究會有質(zhì)的飛躍，這將為許多難治、難愈等頑固性疾病的診治提供新思路和新方法。