急性腸系膜缺血性疾病發(fā)生腸壞死預測因素研究進展

徐亮綜述 李明，譚詩云審校

急性腸系膜缺血性疾病(acute mesenteric ischemia, AMI)是指腸系膜血管閉塞或血液循環(huán)壓力下降，導致腸系膜血流灌注不足，無法滿足腸道代謝需要，進一步導致腸壁缺血、壞死的腹部急癥[1]。AMI可分為急性腸系膜動脈栓塞(acute mesenteric artery embolism, AMAE)、腸系膜動脈血栓形成(acute mesenteric arterial thrombosis, AMAT)、腸系膜靜脈血栓形成(mesenteric venous thrombosis, MVT)和非閉塞性腸系膜缺血(non-occlusive mesenteric ischemia, NOMI)[2]。該病預后極差，大多數患者起病隱匿，沒有特異性癥狀，早期診斷困難。一旦誤診或臨床干預不及時，則會導致腸壞死而引起嚴重的感染性休克、多器官功能衰竭，甚至死亡。然而，除了早期診斷AMI至關重要外，更重要的是如何預測腸壞死并將其與可逆性腸缺血區(qū)分開來。早期識別和預測AMI患者發(fā)生腸壞死對患者及時行剖腹手術非常重要，并且能夠區(qū)分可逆性腸缺血和不可逆性腸壞死可能有助于患者避免不必要的陰性剖腹探查術。目前關于AMI患者發(fā)生腸壞死預測因素的相關研究逐漸增多，但尚未達成共識。本文綜合國內外關于AMI繼發(fā)腸壞死預測因素的相關研究，從臨床因素、生物標志物及CT影像學因素方面對其進行闡述，以期為該病及時的手術干預提供參考依據。

1 AMI繼發(fā)腸壞死的臨床因素

1.1 腹膜炎 腹膜炎為局限于腹腔的炎性反應，主要表現為腹膜刺激癥狀，包括腹部壓痛、反跳痛和腹肌緊張，通?？沙霈F在腸壞死的情況下。多項研究表明，腹膜炎與AMI患者發(fā)生腸壞死密切相關[3-5]。此外，Jiang等[6]預測MVT患者發(fā)生透壁性腸壞死的危險因素的研究顯示，反跳痛可能是MVT繼發(fā)透壁性腸壞死的有力預測指標。Kim等[7]研究同樣發(fā)現，與未行腸切除術的MVT患者比較，行腸切除術的MVT患者更易出現反跳痛(33% vs.4%)。因此，當AMI患者出現腹膜炎時，應警惕腸壞死的發(fā)生。

1.2 全身炎性反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS) SIRS是指機體在各種嚴重感染、創(chuàng)傷、燒傷、缺氧及再灌注損傷等感染和非感染因素刺激下產生的一種失控的全身炎性反應的統(tǒng)稱。有研究表明，當AMI患者發(fā)生腸壞死后，腸管微血管和上皮細胞通透性增加，大量大分子物質和液體滲入腸腔引起腸道血流量減少，同時補體、內毒素、細胞因子等釋放到血液中，引發(fā)各類應激反應，造成SIRS，而該過程可進一步加重腸道缺血壞死[8]。劉大方等[9]的一項關于63例AMI患者腸壞死預測因素的回顧性研究發(fā)現，SIRS為AMI發(fā)生腸壞死的獨立危險因素(OR=28.945,95%CI2.294～365.199,P=0.009)。故存在SIRS的患者發(fā)生腸壞死的風險高，SIRS可作為AMI患者發(fā)生腸壞死的預測因素。

1.3 器官衰竭 Wang等[5]的研究指出，AMI患者發(fā)生腸壞死時引起顯著的全身炎性反應可導致包括心、肝、肺、腎等在內的一些器官衰竭。有研究表明，器官衰竭與AMI繼發(fā)腸壞死密切相關(P=0.001)[10]。另一項關于AMI腸壞死預測因素的前瞻性研究顯示，器官衰竭是AMI患者發(fā)生腸壞死的獨立危險因素(OR=3.1，95%CI1.1～8.5,P=0.03)[11]。當AMI患者發(fā)生腸壞死而導致膿毒癥時，會引起全身性低血壓、微循環(huán)灌注障礙、炎性免疫反應和直接組織毒性，從而導致器官衰竭[12]。

1.4 休克 有研究表明，休克不僅可作為AMI病死的獨立危險因素，而且還可作為AMI繼發(fā)大面積腸壞死的預測因素，AMI發(fā)生休克的患者發(fā)生廣泛腸缺血和壞死的可能性是沒有休克的AMI患者的3～4倍[13]。當AMI患者發(fā)生腸壞死時，由于細菌感染和大量液體滲出至腸腔，使機體發(fā)生感染性或低容量休克幾率增加；反過來，休克會導致腸道灌注減少而進一步加重腸缺血壞死，所以兩者相互促進發(fā)生。

2 AMI繼發(fā)腸壞死的生物標志物

2.1 白細胞計數 在臨床急腹癥中，白細胞計數升高的診斷價值缺乏敏感度和特異度，但最近的研究結果顯示，白細胞計數升高可作為AMI患者發(fā)生腸壞死的重要預測指標[8]。雖然一般腸缺血的發(fā)作與白細胞增多也有關，但發(fā)生腸壞死患者的白細胞計數明顯高于非腸壞死患者。因為可逆性腸缺血相關的白細胞增多被認為是對缺血性組織損傷的全身炎性反應的一部分，而腸壞死的特點是組織損傷更嚴重，并伴有細菌易位，會顯著增加總白細胞計數[14]。王新宇等[15]關于MVT形成繼發(fā)透壁性腸壞死的研究表明，白細胞計數升高是患者發(fā)生腸壞死的獨立預測因素(OR=1.093,95%CI1.010～1.182,P=0.027)，受試者工作特征曲線下面積(area under the curve, AUC)為0.759，白細胞計數的截斷值為18.1×109/L。有研究同樣顯示，白細胞計數升高是AMI患者腸壞死的獨立預測因子，其截斷值為18.45×109/L[16]。綜上，當白細胞計數大于18×109/L時，可被認為是腸壞死的分界點，是AMI患者發(fā)生腸壞死的重要預測指標。

2.2 乳酸 血清乳酸水平的升高通常反映組織缺氧，并且該水平與缺氧的嚴重程度密切相關。研究表明，血清乳酸水平的升高是一個重要參數，可以準確預測AMI患者腸壞死的發(fā)生[5-6,10-11,17]。多項關于AMI腸壞死的研究發(fā)現，血清乳酸預測腸壞死的臨界值為2 mmol/L[5-6,10-11]。另一項回顧性研究發(fā)現，即使在沒有腸壞死的AMI患者中，有一半患者血清乳酸水平大于2 mmol/L，建議其臨界值為2.65 mmol/L[17]。血清乳酸被認為是組織低灌注的非特異性標志物，通常在腸系膜缺血病程晚期才會顯著升高[18]。與可逆性腸缺血比較，腸壞死的血清乳酸水平顯著升高，因為乳酸與晚期腸系膜缺血、廣泛的腸道透壁壞死和無氧代謝有關。雖然血清乳酸水平升高可以預測AMI腸壞死的發(fā)生，但血清乳酸的連續(xù)測量不能預測缺血性腸管的長度[19]。

2.3 pH 有研究強調[8,9,20]，酸中毒(pH<7.35)是AMI患者發(fā)生腸壞死的獨立預測因素。Emile[20]研究發(fā)現，腸壞死的AMI患者動脈pH明顯低于非腸壞死患者，預測腸壞死發(fā)生的動脈pH的臨界值為7.325。劉大方等[9]的研究表明，與非腸壞死患者比較，pH<7.35的AMI患者發(fā)生腸壞死的可能性是非腸壞死的13倍。在AMI病程的后期，患者常伴有廣泛的透壁壞死和組織灌流不足，從而導致乳酸酸中毒的發(fā)生。

2.4 血尿素氮 血尿素氮是人體蛋白質代謝的主要終產物，主要由腎臟排泄，被認為是最有效的腎功能參數之一。研究表明，血尿素氮水平是AMI患者腸壞死的獨立預測因子(OR=1.418,95%CI1.183～1.699)[21]。當小腸發(fā)生缺血性壞死后，腸細胞缺氧，無氧糖酵解增強，乳酸產生增加，導致腎細胞缺氧的相關變化，隨后引起炎性反應。隨著小腸壞死的進展，血容量、心輸出量和腎血流量減少，導致血液中腎毒性物質水平升高；反過來，這個過程會影響腎功能并導致血尿素氮水平升高[22]。Wei等[23]發(fā)現當發(fā)生小腸壞死時，AMI患者血尿素氮水平顯著增加。然而，目前關于這種關聯(lián)的研究很少，因此，需要進一步研究血尿素氮水平與小腸缺血性壞死之間的關系。

2.5 D-二聚體 D-二聚體是纖維蛋白降解的最終產物，通常用于排除靜脈血栓形成的診斷[24]。Zhuang等[21]在近期發(fā)表的一項關于AMI的快速初步預測模型的回顧性研究表明，D-二聚體是腸壞死的獨立預測指標。有研究同樣顯示，D-二聚體升高為AMI患者發(fā)生腸壞死的預測因素，該研究中D-二聚體預測腸壞死的AUC為0.700，最佳臨界值為3.96 mg/L，其預測的敏感度和特異度分別為86.7%、54.1%[8]。腸壞死可引起腸內微循環(huán)、凝血、血液循環(huán)障礙，組織缺血缺氧可引起凝血障礙、微血栓形成。因此，D-二聚體可以間接反映腹腔器官的血液循環(huán)情況，有助于預測腸壞死。

2.6 腸型脂肪酸結合蛋白(intestinal fatty acid binding protein, IFABP) IFABP是一類特異地表達于成熟腸細胞的小分子可溶性蛋白，當腸黏膜層出現損傷時可迅速釋放至血液中。一項關于主動脈術后腸道壞死的早期標志物的前瞻性研究表明，IFABP對于檢測主動脈術后發(fā)生腸壞死具有預測價值，結合動脈pH和血清乳酸水平，可早期識別主動脈術后繼發(fā)腸壞死患者[25]。Ademuyiwa等[26]的研究表明，發(fā)生腸壞死的腸套疊兒童血清IFABP(2 056.0 μg/L)顯著高于未發(fā)生壞死(943.0 μg/L)和對照組的兒童(478.0 μg/L)(P=0.0002)，其截斷值為1 538 μg/L，發(fā)現IFABP滴度大于1 538 μg/L繼發(fā)腸壞死的可能性更高(P=0.002)。然而，目前相關研究僅針對 IFABP 在AMI早期診斷中的價值，尚無相關研究證實IFABP在AMI患者發(fā)生腸壞死中的預測價值。其他如缺血修飾蛋白、α-谷胱甘肽s-轉移酶、瓜氨酸等可評估腸黏膜和腸屏障功能的指標[27-30]，目前尚無其能否預測AMI繼發(fā)腸壞死的相關研究。

2.7 22 kDa平滑肌蛋白(smooth muscle protein of 22 kDa,SM22) SM22是一種主要存在于平滑肌細胞內的小分子水溶性蛋白[31-32]。當AMI患者發(fā)生腸道透壁性壞死時，可導致包括SM22在內的大量肌肉蛋白釋放。Schellekens等[33]在大鼠實驗研究中發(fā)現，SM22血漿濃度與腸平滑肌透壁損傷的程度密切相關；在AMI患者中，透壁性腸缺血壞死患者血漿中SM22水平(3.72±0.91 μg/L)明顯高于單純腸黏膜損傷患者(0.45±0.08 μg/L)或健康對照組(0.40±0.07 μg/L)(P均<0.001)。因此，血漿SM22增高可以反映早期腸肌層缺血壞死，但該指標存在一定的缺陷，即SM22對腸組織不是特異性的，因為它也可在其他內臟平滑肌組織中表達。

3 AMI繼發(fā)腸壞死的CT影像學因素

3.1 腸道征象

3.1.1 腸袢擴張：Canfora等[10]研究得出，腸袢擴張與AMI患者發(fā)生腸壞死密切相關(P=0.000 5)。一項來自國外腸道卒中中心關于AMI腸壞死預測因素的前瞻性研究表明，CT顯示腸袢擴張是腸壞死的獨立危險因素(OR=2.6,95%CI1.2～5.7,P<0.02)[11]。同樣地，Wang等[5]研究表明，腸袢擴張(≥2.0 cm)是腸系膜靜脈血栓形成腸道壞死的獨立預測因素，并將與腸壁變薄相關的腸擴張歸因于AMI晚期腸蠕動減弱甚至消失，這意味著腸完全壞死。

3.1.2 腸積氣：腸積氣被定義為腸壁中存在氣體。一些研究發(fā)現，這種放射學征象與AMI腸壞死之間沒有顯著關聯(lián)[5,11]。然而，多項研究表明，腸積氣是AMI患者腸壞死的獨立預測因子[15,17,34]。有學者認為腸積氣是AMI的晚期征象，表明不可逆的損傷和透壁壞死，特別是當它合并門靜脈積氣時[35]。

3.1.3 腸壁強化減弱或無強化：有研究表明，MVT患者的腸壁強化減弱與手術探查和腸道切除顯著相關[7]。一項關于MVT患者腸壞死的CT征象預測因素研究分析顯示，腸壁強化減弱是腸壞死的重要預測因子(P=0.001)[5]。Jiang等[6]的研究同樣表明，腸壁增強減弱是MVT患者透壁性腸壞死的獨立預測因素(P<0.001)，該研究在70例患者CT掃描中發(fā)現了腸壁增強減少這一特征，其中34例患者最終確診了透壁性腸壞死。此外，Verdot等[36]研究CT對NOMI透壁性腸壞死診斷性能顯示，無論NOMI涉及的腸段如何，腸壁無強化仍然是透壁性腸壞死最一致的CT特征。同樣地，Calame等[37]評估NOMI重癥患者發(fā)生不可逆腸壞死的風險的研究表明，腸壁無強化是不可逆腸壞死的獨立危險因素。

3.2 腹腔游離積液 研究表明，腹腔游離積液被認為是AMI患者腸壞死的獨立預測因素[17,20]。此外，Kim等[7]的研究表明，腹水與MVT患者腸壞死腸切除相關。雖然可逆性腸缺血也可能與腹腔中的游離液體有關，但CT掃描顯示的其他征象可以將其與不可逆性腸壞死區(qū)分開來。AMI患者游離腹腔積液的形成可能具有不同的病因。在可逆性缺血的早期階段，它歸因于腸壁通透性增加導致液體滲漏，而在腸壞死的晚期，繼發(fā)感染、麻痹性腸梗阻和腹膜對缺血性損傷的反應均可導致游離液體積聚在腹膜腔內[38]。

3.3 腸血管征象

3.3.1 腸系膜動脈閉塞：Emile[16]研究顯示，腸系膜動脈閉塞被確定為AMI患者發(fā)生透壁性腸壞死的獨立預測因子(OR=26.5,95%CI1.55～453.3,P=0.02)。因為腸系膜靜脈和全身靜脈之間存在側支通路，孤立的腸系膜靜脈血栓或腸系膜近端靜脈血栓形成通常不足以引起腸缺血甚至壞死，而腸系膜動脈閉塞不具備上述血液循環(huán)特點，因此更容易導致腸壞死的發(fā)生[39]。

3.3.2 伴有或不伴有門靜脈血栓的腸系膜上靜脈(superior mesenteric vein, SMV)血栓形成：王新宇等[15]的研究發(fā)現，SMV分支血栓形成是MVT患者繼發(fā)透壁性腸壞死的獨立相關因素，有SMV分支血栓形成的患者發(fā)生腸壞死的可能性是非腸壞死的11.5倍。此外，有研究表明，SMV的二級血管閉塞(右胃網膜靜脈、胰十二指腸下靜脈、空腸靜脈、回腸靜脈、中結腸靜脈、右結腸靜脈和回結腸靜脈的分支)與MVT患者腸切除有顯著相關性(P=0.009)[40]。在一項納入66例關于MVT患者發(fā)生腸梗死的研究中，39例(59%)SMV血栓合并門靜脈血栓，27例(41%)孤立性SMV血栓形成患者未接受腸切除術；所有(15例)腸切除術均發(fā)生在合并門靜脈和SMV血栓形成的患者中(P<0.001)，并且SMV和門靜脈的完全血栓形成也與腸切除相關[7]。另一項研究表明，聯(lián)合門靜脈和SMV血栓形成被認為是腸壞死的獨立預測因子，因為門靜脈高壓的反壓效應加上腸壁增厚和水腫，可以明顯減少組織灌注并導致腸壁梗死[16]。

3.3.3 腸系膜血管狹窄的嚴重程度：Atre等[34]的一項關于CT顯示AMI患者透壁性腸壞死預測因素的研究發(fā)現，腸系膜血管狹窄的嚴重程度(>70%或完全閉塞)與透壁性腸壞死密切相關(P=0.019)，其診斷腸壞死的敏感度和特異度分別為95.0%和33.3%，陽性預測值和陰性預測值分別為65.5% 和83.3%，準確率為68.5%。此外，Canfora等[10]的研究表明，CT顯示腸系膜血管閉塞與AMI繼發(fā)不可逆透壁性腸壞死密切相關(P=0.000 5)。這可能是因為腸系膜血管狹窄越嚴重甚至完全閉塞，導致腸系膜血流灌注不足，從而進一步導致腸壁缺血壞死。

3.3.4 腸系膜上動脈(superior mesenteric artery, SMA)血栓密度：Tang等[4]的一項關于AMI多層螺旋CT顯示SMA血栓密度與透壁性腸壞死的關系研究表明，與密度較低的含紅細胞稀少的SMA血栓比較，密度較高的富含紅細胞的SMA血栓更易發(fā)生腸壞死，高密度SMA血栓是透壁性腸壞死的獨立危險因素(HR=1.18,95%CI1.02～3.25,P=0.044)，其診斷腸壞死的敏感度和特異度分別為72.7%和86.4%，AUC為0.83。SMA原位形成的血栓或心源性血栓主要由血小板和纖維蛋白組成，而紅細胞被困在纖維蛋白網中，血栓中紅細胞的比例會隨著缺血時間的延長而逐漸增加[41]。因此，與血小板或富含纖維蛋白的血栓比較，富含紅細胞的血栓與更長的缺血時間相關，較長的缺血時間可能導致AMI患者發(fā)生腸壞死，而SMA血栓密度隨著紅細胞百分比的增加而升高，所以多層螺旋CT顯示高密度SMA血栓的患者更易發(fā)生腸壞死。

4 小 結

綜上所述，AMI是臨床上十分危急和嚴重威脅生命的急腹癥，由于其臨床表現缺乏特異性或者臨床醫(yī)師對腹部疼痛的鑒別診斷認識不足，往往錯過了對該病及時診斷和采取有效干預的時機，從而導致該病確診時已出現不可逆性腸壞死。如果沒有及時行手術切除壞死腸管，早期恢復正常的腸道血供，則會引起腹腔間隔室綜合征、全身炎性反應、多器官功能不全等并發(fā)癥，增加患者病死率。因此，及時識別AMI患者腸壞死的發(fā)生，并采取積極有效的臨床干預措施，是提高患者預后的關鍵。