10例食管癌患者應(yīng)用卡瑞利珠單抗致反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥的護(hù)理

頓雨卉 張慶芬

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津市“腫瘤防治”重點實驗室天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060）

卡瑞利珠單抗是程序性細(xì)胞死亡之蛋白-1（PD-1）抑制劑，與PD-1受體結(jié)合后阻斷PD-1/PD-L1信號通路的傳導(dǎo)，解除免疫抑制從而發(fā)揮抗腫瘤的作用[1]。近年來，卡瑞利珠單抗在治療經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌和食管鱗癌取得了顯著效果，但同時也出現(xiàn)了諸多免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)。反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（reactivecutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）是卡瑞利珠單抗較為獨特的irAEs[2]。研究表明，RCCEP的發(fā)生機制可能是卡瑞利珠單抗過度激活免疫功能，使皮膚組織內(nèi)促血管生長因子與抑制血管生長因子之間的動態(tài)平衡失調(diào)，從而促進(jìn)局部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的良性增生，是皮膚的免疫應(yīng)激性反應(yīng)，其發(fā)生率高達(dá)77.1%[3]?，F(xiàn)將我科10例食管癌同步放化療應(yīng)用卡瑞利珠單抗患者發(fā)生RCCEP的護(hù)理總結(jié)如下。

1 臨床資料

2021年1—9月入住我科10例食管鱗癌同步放化療患者，男7例，女3例，年齡54～67歲。臨床分期II～I(xiàn)V期，病變部位食管頸段3例，中上段5例，下段2例。接受卡瑞利珠單抗治療次數(shù)最少的為1次,最多的為12次。本組患者均采用卡瑞利珠單抗治療,每個療程接受劑量為200 mg，每3周1次,靜脈滴注。同時給予同步調(diào)強放療，GTV 5 040 Gy，1.8～2.0 Gy/f，5次/周。其中6例患者聯(lián)合紫杉醇+順鉑方案化療，每周1次；4例患者聯(lián)合白蛋白紫杉醇+順鉑化療，每3周1次。輸注前,進(jìn)行血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、凝血功能、甲狀腺功能、心電圖、CT等檢查，檢查合格者方可用藥。

2 卡瑞利珠單抗治療原理與方法

2.1治療原理 卡瑞利珠單抗是采用重組技術(shù)在中國倉鼠卵巢（Chinese hamster ovary cell，CHO）細(xì)胞系中表達(dá)的一種人源化單克隆抗體，與程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）受體結(jié)合，阻斷PD-1/程序性死亡受體配體1（pro-grammed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）的結(jié)合從而重新激活T細(xì)胞，并產(chǎn)生持續(xù)的抗腫瘤效應(yīng)，抑制腫瘤生長[4]。

2.2用藥方法 根據(jù)卡瑞利珠單抗同步放化療對比安慰劑聯(lián)合用于同步放化療不可手術(shù)局部食管鱗癌治療Ⅲ期臨床試驗研究標(biāo)準(zhǔn)。卡瑞利珠單抗藥物必須保存在2~8℃冰箱中,不能冷凍結(jié)冰和搖晃，使用5 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋,溶解過程中輕輕倒置混勻，不可搖晃，溶解后加入到100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，現(xiàn)用現(xiàn)配。輸注前30 min內(nèi)給予苯海拉明20 mg抗過敏治療。靜脈給藥時,使用無菌,無熱源,非PVC過濾輸液器(過濾孔徑0.2～1.2 μm)，輸注時使用輸液泵控制速度在30～60 min內(nèi)輸畢。單獨用藥，不能同時與其他藥物同路靜脈輸注，輸注后予0.9%氯化鈉100 mL沖洗靜脈通路。用藥時密切觀察患者病情變化，嚴(yán)格監(jiān)測生命體征，密切監(jiān)視輸注部位有無滲液、漏液等，觀察用藥后不良反應(yīng)。

3 RCCEP的臨床特點和分級標(biāo)準(zhǔn)[2]

3.1臨床特點 按照外觀形態(tài)，大致分為“紅痣型”“珍珠型”“桑葚型”“斑片型”和“瘤樣型”5種類型，同一患者身上，可以見到多種形態(tài)，初始往往為鮮紅色點狀，直徑≤2 mm（“紅痣型”），少數(shù)為“斑片型”或“桑葚型”；部分“紅痣型”可逐漸發(fā)展為“珍珠型”，顏色鮮紅或暗紅，易破潰出血；少數(shù)“珍珠型”結(jié)節(jié)可增大發(fā)展為“瘤樣型”（直徑＞10 mm）。

3.2分級標(biāo)準(zhǔn)1級:多個或單個結(jié)節(jié)，其中最大結(jié)節(jié)直徑≤10 mm，伴或不伴破潰出血；2級：多個或單個結(jié)節(jié)，最大結(jié)節(jié)直徑＞10 mm，伴或不伴破潰出血；3級:全身泛發(fā)性皮膚結(jié)節(jié)，并發(fā)皮膚感染；4級:多發(fā)和泛發(fā)，威脅生命；5級:引起死亡。

4 本組患者發(fā)生RCCEP情況

4.1臨床特點與分級情況 本組患者“紅痣型”2例，均為1級；“珍珠型”3例，其中1級2例，2級1例；“桑葚型”3例，其中1級1例，2級2例；“瘤樣型”2例，均為2級。

4.2出現(xiàn)時間1例于首次用藥當(dāng)天出現(xiàn)，2例于用藥第5天出現(xiàn)，2例于用藥第18～21天出現(xiàn)，3例于用藥第35～40天出現(xiàn)，1例于用藥第60天出現(xiàn)，1例于用藥第72天出現(xiàn)。由于同一患者身上可出現(xiàn)多種形態(tài)RCCEP，類型間可轉(zhuǎn)變。

5 護(hù)理

5.1出血相關(guān)護(hù)理

5.1.1發(fā)生出血護(hù)理 部分患者RCCEP瘤體較大，或合并自身血象情況出現(xiàn)RCCEP破潰出血。1例“珍珠型”RCCEP患者放化療后出現(xiàn)骨髓抑制，血小板降低，患者胸前散在RCCEP出血，數(shù)量增加及時間較之前延長，遵醫(yī)囑給予凝血酶凍干粉局部止血，同時破潰處給予無菌紗布覆蓋，患者當(dāng)日破潰出血停止結(jié)黑色血痂。指導(dǎo)患者保持床單位整潔、干燥、柔軟，及時清掃皮屑及殘渣，有污漬及時更換，避免摩擦結(jié)節(jié)再次破潰出血?；颊哌B續(xù)3日用藥后復(fù)查血象合格，同時RCCEP未再出血。肛門特殊部位結(jié)節(jié)由于位置隱匿不易發(fā)現(xiàn)，1例“珍珠型”RCCEP患者肛門處出血淋漓不止，與痔瘡鑒別診斷后，醫(yī)生確診為RCCEP破潰出血，遵醫(yī)囑給予云南白藥粉止血，用無菌敷料覆蓋。囑患者排便后用柔軟紙巾擦干凈后再用清水清潔肛門，涂抹氧化鋅與爐甘石洗劑保護(hù)，預(yù)防性應(yīng)用莫匹羅星軟膏避免感染。氧化鋅軟膏具有消炎、收斂等功效，有助于加快皮膚創(chuàng)面表皮生長，涂于皮膚表面可形成一層保護(hù)膜，防止體液、糞便接觸創(chuàng)口，促進(jìn)創(chuàng)面愈合[5]?；颊吒亻T結(jié)節(jié)2天后萎縮結(jié)痂未再出血，肛周皮膚保護(hù)良好。

5.1.2出血感染的護(hù)理1例前臂“桑葚型”RCCEP患者，放療期間出現(xiàn)白細(xì)胞下降，白細(xì)胞1.68×109/L，RCCEP破潰后出現(xiàn)破潰化膿感染。遵醫(yī)囑給予生白細(xì)胞治療，同時給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g+100 mL生理鹽水靜脈輸注消炎治療，每12小時1次，RCCEP處用碘伏消毒后，再次用鹽水清洗，用無菌棉簽清除表面膿液，以無菌紗布覆蓋。囑患者保持創(chuàng)面清潔、干燥，避免摩擦。3日后RCCEP結(jié)痂，傷口愈合?；颊邚?fù)查血象，白細(xì)胞正常。

5.1.3預(yù)防出血護(hù)理RCCEP表皮質(zhì)脆較易破潰出血，指導(dǎo)患者穿著寬松、舒適、棉質(zhì)衣服，勤剪指甲，勿抓撓皮膚。囑患者使用清水或中性肥皂液清潔皮膚，水溫適宜，避免清洗過程中抓撓和揉搓。講解RCCEP出血的嚴(yán)重性，囑患者進(jìn)食高維生素，高蛋白飲食，注意合理膳食，提高抵抗力，注意休息，勞逸結(jié)合。2例患者頸部軀干散在“紅痣型”RCCEP，遵醫(yī)囑用無菌棉簽蘸取爐甘石洗劑涂抹在結(jié)節(jié)處，囑患者待洗劑干燥后再穿衣服，2天后結(jié)節(jié)萎縮消失。1例男性患者面部“桑葚型”RCCEP，囑其禁止使用刀片剃須刀，建議使用電動剃須刀，有結(jié)節(jié)處禁止剃須剃發(fā)，洗臉時注意避開結(jié)節(jié)處，該患者RCCEP未破潰。食管癌放療患者用頭頸胸?zé)崴苣け３煮w位減少放療損傷[6]，但是熱塑膜壓迫食管癌放療患者的頭頸部皮膚，增加了頭頸部RCCEP破潰出血的風(fēng)險。囑患者在放療過程中舒緩呼吸，減輕焦慮，避免皮膚與模型相互摩擦。與放療技師溝通，囑其放收熱塑模時動作輕柔，避免暴力壓迫結(jié)節(jié)，本組5例頭面頸部RCCEP患者無結(jié)節(jié)破潰出血。食管癌患者由于放療過程中輻射能較大，常會造成皮膚放射性損傷，1例患者頸部有散在“珍珠型”RCCEP同時伴有Ⅰ級放射性皮炎，表現(xiàn)為局限性紅斑、脫屑色素沉著，皮膚干燥質(zhì)脆，增加了RCCEP出血的風(fēng)險，給予爐甘石洗劑與康復(fù)新液1:1混合后擦于皮損處，無菌紗布用康復(fù)新浸濕，濕敷于皮損處，操作時嚴(yán)格無菌操作，濕敷30 min，每日2次?？祻?fù)新對炎癥引起的組織水腫和滲出具有明顯的抑制作用，并有顯著鎮(zhèn)痛作用[7]。囑患者保持射野區(qū)皮膚清潔和干燥，禁止使用刺激性沐浴液、痱子粉、酒精等，避免陽光照射?；颊?~7天皮膚干燥癥狀較前好轉(zhuǎn)，皮膚彈性增加，RCCEP結(jié)節(jié)萎縮結(jié)痂脫落，未出血?；熎陂g深靜脈置管時，在置管前詳細(xì)評估穿刺點周圍皮膚，避開結(jié)節(jié)穿刺，貼膜處有RCCEP時用無菌紗布覆蓋再貼膜，盡量避開與貼膜直接接觸，留置導(dǎo)管患者均無結(jié)節(jié)破潰發(fā)生。1例患者上臂處有“桑葚型”結(jié)節(jié)，外周靜脈穿刺時，穿刺部位和止血帶結(jié)扎避開結(jié)節(jié)處，避免拍打和揉搓局部皮膚，減少止血帶結(jié)扎時間，不可結(jié)扎過緊，該患者RCCEP無破潰出血。1例鼻翼處“瘤樣型”RCCEP食管癌患者由于進(jìn)食困難需保留鼻胃營養(yǎng)管來保證營養(yǎng)攝入，為妥善固定導(dǎo)管，用3M膠布高舉平臺法粘貼，在粘貼時避開RCCEP處，每日給予更換膠布，更換前用濕紙巾清潔皮膚，保持皮膚清潔干燥，患者帶管期間RCCEP無破潰出血。1例患者腋下“瘤樣型”RCCEP，為避免肢體活動摩擦結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)處用多層紗布覆蓋包扎。囑患者避免此側(cè)肢體大幅度活動，睡覺時避免此側(cè)臥位，以免壓迫結(jié)節(jié)，該患者RCCEP未破潰出血。

5.2手動阻斷血供護(hù)理 本組1例患者鼻翼處RCCEP呈“瘤樣型”改變，形態(tài)為蒂細(xì)瘤大，予以結(jié)扎處理。在結(jié)扎瘤體前充分了解患者病情，明確是否有自身免疫系統(tǒng)疾病、乙肝、梅毒等傳染病，評估患者凝血功能、肝腎功能指標(biāo)是否合格，向患者講解操作過程與注意事項，告知過程中無疼痛等不良感受，會保留結(jié)扎線一段時間，使患者保持良好心態(tài)，緩解焦慮，增加信心。操作時嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作，用2%的葡萄糖酸氯己定醇充分消毒，消毒范圍瘤體周圍10 cm×10 cm，用無菌棉線進(jìn)行蒂部結(jié)扎，結(jié)扎后瘤體顏色由鮮紅色漸轉(zhuǎn)為暗黑色，結(jié)扎有效。囑患者每日清水清潔皮膚，棉線可自行脫落，不必?fù)?dān)心與焦慮，避免抓撓，每日瘤體部分消毒2次。6天后瘤體因缺血收縮，結(jié)痂自行脫落，局部用修復(fù)素噴劑保護(hù)創(chuàng)面促進(jìn)愈合，皮膚未遺留明顯瘢痕。1例患者腋下“瘤樣型”結(jié)節(jié)，由于瘤體蒂部較粗壯，一次結(jié)扎瘤體未脫落，但蒂部較前變細(xì)，協(xié)助醫(yī)生在無菌操作下用無菌剪刀剪掉瘤體，使用無菌敷料壓迫止血，出血停止后用創(chuàng)口貼保護(hù)。5天后創(chuàng)口愈合，創(chuàng)面平坦。

5.3靶向藥抑制治療護(hù)理 對于1例重度難治性RCCEP，暫?？ㄈ鹄閱慰怪委?，遵醫(yī)囑給予甲磺酸阿帕替尼250 mg口服，每日1次，餐后半小時服用，直至RCCEP完全消退。甲磺酸阿帕替尼（AM）是一種小分子酪氨酸激酶的抑制劑，能夠選擇性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2的酪氨酸激酶活性，可以抑制腫瘤血管生成。文獻(xiàn)報道，卡瑞利珠單抗聯(lián)合抗血管生成藥物的RCCEP的發(fā)生率較低[8]。服藥期間遵醫(yī)囑密切監(jiān)測患者血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)和皮膚反應(yīng)，每天監(jiān)測血壓，患者服藥10天后發(fā)生血壓升高，通過合并服用硝苯地平血壓得到良好控制。由于甲磺酸阿帕替尼有出血風(fēng)險，每天檢查患者皮膚，并記錄RCCEP發(fā)生的部位、大小、形態(tài)，及時發(fā)現(xiàn)出血部位并處理?；颊叻幤陂g未發(fā)生RCCEP出血，2周后RCCEP逐漸消退，1個月后消失。

5.4出院指導(dǎo)及隨訪 建立患者微信群，由護(hù)士長、主治醫(yī)生、藥劑師、責(zé)任護(hù)士、心理咨詢師、用藥患者和家屬組成。指導(dǎo)患者出院后定期復(fù)診檢查和自我監(jiān)測。用藥期間患者每周監(jiān)測血象。醫(yī)生根據(jù)檢查結(jié)果及患者病情進(jìn)行綜合評估,及時提出解決方案。心理咨詢師向患者講解RCCER是卡瑞利珠單抗特有的不良反應(yīng)，繼續(xù)用藥會逐漸適應(yīng)，結(jié)節(jié)可逐漸減少甚至消失，停藥后大約1~2個月也會自行消退[9]，而沉重的心理負(fù)擔(dān)會對用藥產(chǎn)生抵觸心態(tài)，不利于病情的治療。及時給予患者心理疏導(dǎo)和耐心安慰，講解成功案例，給患者提供精神上的支持，鼓勵患者訴說自己感受，主動關(guān)心幫助患者，使患者積極接受治療和護(hù)理，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，促進(jìn)治療順利完成。責(zé)任護(hù)士每周隨訪患者健康狀況、用藥情況、營養(yǎng)、心理情緒、化驗檢查，及時解答患者疑問，給予健康宣教。本組2例患者出院后出現(xiàn)血象降低，1例出現(xiàn)RCCEP破潰感染，及時通知主治醫(yī)生，及時用藥，3天后患者化驗指標(biāo)趨于正常，感染得以控制。

6 小結(jié)

RCCEP發(fā)生率高，目前還沒有特效治療方法，采取局部對癥治療有良好的效果。在積極治療RCCEP同時也要關(guān)注患者心理問題，患者在治療原發(fā)病的同時還要面對進(jìn)展性皮膚反應(yīng)，部分患者出現(xiàn)緊張、焦慮、抑郁等不良情緒。護(hù)士通過對患者個體化的健康教育和用藥指導(dǎo)，使患者消除心理上的障礙積極配合治療。