生物藥集采的特點(diǎn)、難點(diǎn)與政策進(jìn)展

王芳旭 陶立波,2

（1 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部衛(wèi)生政策與技術(shù)評估中心 北京 100191；2 北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生政策與管理學(xué)系 北京 100191）

生物藥是指利用基因工程、抗體工程或細(xì)胞工程等技術(shù)生產(chǎn)的源自生物體內(nèi)的物質(zhì)，可用于疾病的診斷、治療或預(yù)防[1]。因生物藥具有良好的療效前景，目前已成為全球制藥行業(yè)的熱點(diǎn)[2]。近年來，生物藥在臨床上被越來越多的用于腫瘤、代謝、免疫等領(lǐng)域的疾病診療，為患者帶來新的治療選擇甚至是治愈的希望[3]。

由于生物藥普遍較為高昂的價格，其經(jīng)濟(jì)性和可及性一直受到社會與政府的關(guān)注。生物類似藥（Biosimiliar）是指在質(zhì)量、安全和療效等方面與已獲準(zhǔn)注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品[4]。生物類似藥的上市和推廣能夠有效引入競爭，降低藥品價格，提升患者用藥的可及性。我國的生物類似藥產(chǎn)業(yè)起步較晚，但進(jìn)展迅速。2015年2月，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）發(fā)布了《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[4]，為我國生物類似藥的發(fā)展制定了明確規(guī)則。2019年2月，NMPA 批準(zhǔn)了首個國產(chǎn)生物類似藥。至2022年1月，已有15 個生物類似藥產(chǎn)品在中國獲批，其中阿達(dá)木單抗、貝伐珠單抗類似藥的獲批品種數(shù)已超過3 個。目前，中國是擁有生物類似藥研究項(xiàng)目數(shù)量最多的國家，其市場規(guī)模有望呈現(xiàn)爆發(fā)式增長。

隨著我國生物類似藥的不斷獲批上市，藥品帶量集采工作也必將擴(kuò)展到生物藥領(lǐng)域。本文將對生物藥集采的特點(diǎn)、難點(diǎn)和政策進(jìn)展進(jìn)行分析，力圖為我國生物藥帶量集采的政策設(shè)計(jì)和實(shí)施提供參考建議。

1 生物藥的特點(diǎn)

生物藥是采用生物技術(shù)制備的治療性生物制品，由體外細(xì)胞合成的、結(jié)構(gòu)復(fù)雜且對理化因素敏感的、非均一結(jié)構(gòu)的生物大分子混合物[5]。與化學(xué)藥相比，生物藥有如下特點(diǎn)：

其一，分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜[1]。與小分子的化學(xué)藥相比，生物藥的分子大小是其百倍至千倍，例如生物抗體藥的分子量可以高達(dá)15 萬道爾頓（Da），而化學(xué)藥分子量通常不到1000 道爾頓（Da）。更重要的是，生物藥的分子結(jié)構(gòu)往往遠(yuǎn)比化學(xué)藥復(fù)雜，例如蛋白類生物藥有一級結(jié)構(gòu)(氨基酸序列)、二級結(jié)構(gòu)(如α 螺旋、β 折疊等)和更復(fù)雜的三級結(jié)構(gòu)，某些生物藥的蛋白分子間三級結(jié)構(gòu)互相耦合還會形成更高級的結(jié)構(gòu)。這些都不是結(jié)構(gòu)相對簡單的化學(xué)藥物可以比擬的。

其二，免疫原性問題。免疫原性是生物藥品值得重視的安全性問題[6,7]，是指機(jī)體受藥物刺激而形成特異性抗體或致敏淋巴細(xì)胞的過程。免疫原性可能會引起人體使用生物藥時的輸液反應(yīng)和過敏反應(yīng)，降低藥物有效性和安全性，還可能與體內(nèi)的內(nèi)源性蛋白發(fā)生交叉反應(yīng)，造成該種蛋白的缺陷綜合征。生物藥的免疫原性受到多種因素影響，產(chǎn)品相關(guān)因素、給藥相關(guān)因素、患者相關(guān)因素等都可能引致免疫原性，難以防范，而化學(xué)藥通常無此問題。

其三，生產(chǎn)工藝和流通存儲的復(fù)雜性。由于生物藥是通過活細(xì)胞或生物體制備生成的，其生產(chǎn)過程復(fù)雜，影響變量眾多。培養(yǎng)環(huán)境參數(shù)如濕度、溫度等的變化、生產(chǎn)菌種及細(xì)胞系的穩(wěn)定性差異、分離和純化條件、儲存和包裝環(huán)節(jié)的差別，都可能會對最終生物藥產(chǎn)品的質(zhì)量、純度、生物特性以及臨床效果產(chǎn)生顯著的影響[8]，而化學(xué)藥的生產(chǎn)工藝、流通存儲過程則相對簡單。

由于上述特點(diǎn)，生物類似藥和化學(xué)仿制藥雖然都屬于仿制性產(chǎn)品的范疇，但它們之間存在著顯著的不同?；瘜W(xué)仿制藥與原研藥或其他仿制藥之間的一致性較強(qiáng)，在保證質(zhì)量的前提下可以有良好的互相替代性；而原研生物藥和生物類似藥之間往往有較大的變異性，不同廠商的產(chǎn)品之間變異性較大，其互相替代性往往存在較大爭議，這給生物藥品的集采帶來挑戰(zhàn)。

2 生物藥集采的難點(diǎn)

近年來，我國在保證藥品質(zhì)量可靠性的前提下，對臨床用量大、采購金額高、競爭充分的化學(xué)藥品組織了多輪帶量集采，取得了顯著成效。但對于分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的生物藥，要開展帶量集采工作，則可能會面臨一些難點(diǎn)問題。

首先，生物藥（包括生物類似藥）之間的臨床替代性并不明確。近年來我國藥品集采順利實(shí)施的關(guān)鍵是同組競價藥品互相之間具有可替代性?；瘜W(xué)藥通過一致性評價，將活性成分、劑型和治療作用一致的藥品（包括原研藥和仿制藥）放在同組競價，中標(biāo)者可替代未中標(biāo)者在臨床上進(jìn)行使用。而生物藥分子量大、結(jié)構(gòu)多變、生產(chǎn)工藝繁復(fù)，原研藥和各種生物類似藥之間在療效、安全、免疫原性等方面可能存在差異，互相替代使用可能會導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上世界各國在制定生物藥互換使用政策時均十分謹(jǐn)慎[9-12]。目前我國生物藥（尤其是近些年上市的國產(chǎn)生物類似藥）的臨床使用經(jīng)驗(yàn)和安全性數(shù)據(jù)仍相當(dāng)有限[13]，衛(wèi)生部門也尚未出臺生物藥品的臨床替代指南，因此過于激進(jìn)地推進(jìn)生物藥品間臨床替代，可能會導(dǎo)致潛在的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)和糾紛。

其次，生物藥品的適應(yīng)癥難以自動外推。對于化學(xué)藥，通常只要證明仿制藥和參照制劑之間的一致性，便可自動獲得相同的適應(yīng)癥。但對于生物藥，生物類似藥并不能自動外推。目前我國相關(guān)法律規(guī)定，生物類似藥的每個適應(yīng)癥都需單獨(dú)提交申請和相關(guān)證據(jù)，批準(zhǔn)后方能獲得該適應(yīng)癥。2021年2月，我國藥監(jiān)部門發(fā)布了《生物類似藥相似性評價和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》，明確提出“生物類似藥不能自動外推參照藥的全部適應(yīng)癥”“適應(yīng)癥外推應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)和目標(biāo)適應(yīng)癥特點(diǎn)個案化考慮”，即明確規(guī)定了每個適應(yīng)癥都需單獨(dú)提交申請和相關(guān)證據(jù)[14]。在這種情況下，生物藥的集采必須關(guān)注不同產(chǎn)品的適應(yīng)癥差異，以防止中標(biāo)產(chǎn)品出現(xiàn)超適應(yīng)癥用藥問題。

最后，生物藥的產(chǎn)能往往比較受限，短期內(nèi)改變供應(yīng)量的難度較大。為保證中標(biāo)藥品的供應(yīng)穩(wěn)定性，產(chǎn)能保障一直是藥品帶量集采中最重要的議題之一。通常在每次帶量集采中，管理部門都會要求投標(biāo)企業(yè)提交產(chǎn)能儲備及原料藥采購鏈的介紹，以評估企業(yè)中標(biāo)后能否保障穩(wěn)定供貨的能力。而生物藥的制備設(shè)施投入大，建設(shè)周期長且技術(shù)復(fù)雜，新建的生產(chǎn)線要達(dá)到穩(wěn)定生產(chǎn)往往需要一定的測試調(diào)整期，并且生物藥企業(yè)產(chǎn)能發(fā)生較大變化時也需要進(jìn)行嚴(yán)格的報(bào)批手續(xù)[15,16]。基于以往經(jīng)驗(yàn)，化學(xué)藥帶量集采開標(biāo)后，企業(yè)需要花費(fèi)數(shù)月時間進(jìn)行準(zhǔn)備，而生物藥的生產(chǎn)工藝更為復(fù)雜，對生產(chǎn)線的要求更高，擴(kuò)產(chǎn)和量產(chǎn)可能需要數(shù)年時間。這些因素將導(dǎo)致生物藥廠商在集采中標(biāo)后，調(diào)整和準(zhǔn)備產(chǎn)能的時間較長，客觀上加大了保障供應(yīng)的難度。

3 我國生物藥集采的進(jìn)展

由于生物藥開展帶量集采的難度較大，因此醫(yī)保部門在初期開展的多輪藥品集采中并未涉及生物藥品。但在“應(yīng)采盡采”的政策原則指引下，生物藥帶量集采的政策考量一直在推進(jìn)，管理部門也多次釋放信號要探索開展相關(guān)工作。2020年10月，國家醫(yī)保局對十三屆全國人大三次會議第6450 號建議的答復(fù)（醫(yī)保函〔2020〕83 號）中提到：“我局正在研究生物制品集中采購相關(guān)政策，生物類似藥并非集中帶量采購的禁區(qū)?！?021年8月，國家醫(yī)保局對政協(xié)十三屆全國委員會第四次會議第3013 號提案答復(fù)的函（醫(yī)保函〔2021〕105 號）中提到：“下一步，我們將結(jié)合生物制劑的相似性、穩(wěn)定性和可替代性等方面的特點(diǎn)，考慮臨床用藥需求，充分征求臨床和藥學(xué)專家以及相關(guān)企業(yè)意見，摸清企業(yè)產(chǎn)能，形成適合生物制劑特點(diǎn)的規(guī)則。”

2021年11月，針對胰島素開展的第六批國家組織藥品集采正式開標(biāo)，這是我國首次將帶量集采拓展到生物藥領(lǐng)域[17]。之所以選擇胰島素，是因其生產(chǎn)工藝相對成熟，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)相對較小，臨床適應(yīng)癥比較集中，且生產(chǎn)廠商較多而競爭充分。本次集采涵蓋臨床常用的二代人胰島素和三代胰島素產(chǎn)品，產(chǎn)生的擬中選胰島素產(chǎn)品平均降價48%，預(yù)計(jì)每年可節(jié)約費(fèi)用90 億元[18]。

為規(guī)避上文所述生物藥帶量集采的困難因素，降低政策風(fēng)險(xiǎn)和落地成本，本次胰島素帶量集采的規(guī)則設(shè)計(jì)相比之前化學(xué)藥集采規(guī)則有了明顯的變化。其中最引人注目的變革，就是引入了“通用名+廠牌”的報(bào)量和分量機(jī)制[19]。在以往的化學(xué)藥品帶量采購中通常都采取按通用名報(bào)量的方式，即：不區(qū)分廠商品牌，醫(yī)療機(jī)構(gòu)按照通用名申報(bào)預(yù)期用量，最終基于競價結(jié)果來分配同一通用名產(chǎn)品的中標(biāo)數(shù)量。而作為生物藥品的胰島素，由于其結(jié)構(gòu)復(fù)雜差異性強(qiáng)，帶量集采后大面積臨床換藥的難度較大，醫(yī)生和患者的接受度也難以保證[20]。因此，在當(dāng)前生物藥一致性評價機(jī)制尚未成熟的情況下，需要更多尊重臨床用藥習(xí)慣和患者的品牌認(rèn)同感。故本次胰島素帶量集采中使用“通用名+廠牌”報(bào)量和分量機(jī)制，醫(yī)療機(jī)構(gòu)基于既有用藥習(xí)慣對胰島素廠牌進(jìn)行報(bào)量，競價后的中標(biāo)量分配也是在醫(yī)院廠牌報(bào)量的基礎(chǔ)上進(jìn)行，從而很大程度上延續(xù)了醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥現(xiàn)狀和既有市場格局，實(shí)現(xiàn)競爭降價的同時也大幅減少了胰島素品牌轉(zhuǎn)換可能導(dǎo)致的用藥風(fēng)險(xiǎn)，是較為穩(wěn)妥的政策嘗試。

總之，本次胰島素專項(xiàng)集采試點(diǎn)打破了生物藥集采禁區(qū)，探索了基于廠牌報(bào)量、尊重既有用藥習(xí)慣、降低落地成本的政策設(shè)計(jì)，為未來其他生物藥品的帶量集采提供了重要的參考。

4 總結(jié)與討論

自2018年開展“4+7”帶量集采開始，我國的藥品帶量集采已經(jīng)拓展到化學(xué)藥、生物藥、高值耗材、檢測試劑等各個領(lǐng)域，其覆蓋范圍和規(guī)則設(shè)計(jì)在不斷向縱深發(fā)展。

從帶量集采的規(guī)則設(shè)計(jì)來看，化學(xué)藥集采使用的是有明確分組標(biāo)準(zhǔn)的競價模式，即以“藥品一致性評價”作為標(biāo)準(zhǔn)，將通過一致性評價的同通用名藥品（包括原研藥和仿制藥）置于同組競價，以報(bào)價高低來選擇中標(biāo)產(chǎn)品，從而產(chǎn)生強(qiáng)烈的價格競爭效果。而生物藥尚未建立適宜的一致性評價方法，因此穩(wěn)妥的做法是先對市場上競爭較充分、同質(zhì)化水平較高的品種開展集采。在胰島素專項(xiàng)集采中，參與者都是經(jīng)過市場和臨床驗(yàn)證的成熟產(chǎn)品，在基于既有用藥習(xí)慣的廠牌報(bào)量和分量機(jī)制下，中標(biāo)企業(yè)得到其報(bào)量的全部或部分市場份額，未中選產(chǎn)品的報(bào)量則由醫(yī)療機(jī)構(gòu)自主選擇配給中選產(chǎn)品。相比而言，這種集采模式是對現(xiàn)有格局的引導(dǎo)和規(guī)范，安全性較強(qiáng)，更適用于復(fù)雜的生物藥品集采工作。

因此，藥品帶量集采的政策設(shè)計(jì)，應(yīng)該基于采購藥品的特點(diǎn)進(jìn)行合理的制訂?；诒疚牡姆治?，為促進(jìn)我國生物藥帶量集采的順利推進(jìn)，本文對生物藥集采的政策設(shè)計(jì)有如下建議。其一，由于我國大多數(shù)生物類似藥上市時間較短，臨床上相互替代的可行性尚不明確，因此當(dāng)前需要謹(jǐn)慎開展生物藥帶量集采工作。而當(dāng)我國生物藥在臨床應(yīng)用中積累了足夠的使用經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)后，可以對采購數(shù)量較大、臨床使用較成熟、多家企業(yè)生產(chǎn)供應(yīng)、產(chǎn)能充足的生物藥品種，在尊重用藥習(xí)慣的前提下開展帶量集采。其二，管理部門可嘗試建立生物類似藥一致性評價和互換性的技術(shù)指南，如果能夠保證不同品牌同類生物藥的臨床替代性，則生物藥集采工作將有望獲得更有效地開展。最后，由于生物藥存在產(chǎn)能調(diào)整較難的問題，一方面管理部門應(yīng)對申報(bào)企業(yè)的資質(zhì)進(jìn)行明確規(guī)定，對廠商供應(yīng)能力進(jìn)行全面的考量，而中標(biāo)廠商需要和管理部門簽訂嚴(yán)格的供應(yīng)合同，以確保中標(biāo)后的持續(xù)供應(yīng)；另一方面，可采用多家中選方式，以提高總體供應(yīng)能力，并對中標(biāo)產(chǎn)品的訂單響應(yīng)能力和配送時間等指標(biāo)進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)控。

總之，生物藥是醫(yī)藥領(lǐng)域重要的發(fā)展方向。我國需要基于生物藥的特點(diǎn)，關(guān)注臨床替代風(fēng)險(xiǎn)性以及生產(chǎn)供應(yīng)穩(wěn)定性等方面的問題，設(shè)計(jì)科學(xué)的政策，合理開展生物藥帶量集采工作，以保障患者用藥安全并促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康可持續(xù)發(fā)展。