中藥調(diào)節(jié)腸道菌群防治血脂異常的作用研究?

黎秋杞，吳 越，馬 可，陸姝余，楊婧娟，馬雅鴿，張 希

(云南中醫(yī)藥大學(xué)，昆明 650500)

血脂異常是由于血漿中的脂質(zhì)代謝結(jié)構(gòu)出現(xiàn)紊亂的現(xiàn)象，對代謝性疾病造成潛在的嚴(yán)重威脅[1，2]，多表現(xiàn)為血清中的TC、TG和LDL-C超過正常水平或HDL-C低于正常水平[3，4]，與人們的生活方式和所攝入的飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生質(zhì)的變化有著直接或間接的關(guān)聯(lián)，所以導(dǎo)致血脂異常的患者明顯增多[5]。血脂異常在中醫(yī)藥理論中的解釋是由諸多的病癥引起的，臨床上辨證主要是因脾主運(yùn)化功能失調(diào)導(dǎo)致津液運(yùn)行不暢，水谷精微物質(zhì)不能被人體消化吸收，造成痰瘀互結(jié)、氣滯血瘀等類型的證候[6]。中西醫(yī)對血脂異常闡述具有一致性，血脂異常會導(dǎo)致其他疾病的并發(fā)[7]。所以，血脂異常又被稱為“威脅人類健康之無形殺手”，現(xiàn)已成為世界公共衛(wèi)生廣泛關(guān)注的焦點(diǎn)。

目前，針對治療血脂異常的西藥主要有他汀類、膽固醇吸收抑制劑等化學(xué)合成制劑[8]，短期治療效果穩(wěn)定，但長期使用會出現(xiàn)肌痛、肝腎功能受損等不良反應(yīng)，導(dǎo)致在臨床應(yīng)用方面存在一定的局限性。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，中藥具有多種療效、藥物依賴性低和藥效作用溫和等特點(diǎn)[9]，并可通過影響腸道微生物態(tài)微環(huán)境和平衡來降低血清中TG與HDL-C水平的含量，在防治血脂異常方面取得顯著成效。綜上，中藥可能通過腸道菌群豐度、數(shù)量和種類的改變，發(fā)揮著增強(qiáng)機(jī)體免疫力和改善脂質(zhì)代謝紊亂癥狀的作用。本文以腸道菌群角度分析降脂為切入點(diǎn)，對中藥材、有效成分、復(fù)方及復(fù)合制劑調(diào)控菌群改善血脂異常的研究進(jìn)展進(jìn)行述評，為未來可能開發(fā)和研究一種副作用小、接受度高且療效明顯的降血脂藥物或治療方案提供一些理論依據(jù)。

1 中藥及其提取物的有效成分

中藥的活性成分在腸道菌群的作用下發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，調(diào)整腸道內(nèi)微環(huán)境，提高藥物的生物利用度，從而改善體內(nèi)脂質(zhì)代謝，維持血清中的血脂平衡[10]。大量的研究表明，腸道菌群中的雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌等與膽固醇代謝有直接關(guān)系，甚至腸道菌群的改變與宿主血脂異常的嚴(yán)重程度呈正比關(guān)系[11-13]。寧素云等[14]研究發(fā)現(xiàn)，隨著山楂粉用量的增加及對腸道菌群的影響進(jìn)行研究，山楂粉促進(jìn)腸道內(nèi)有益菌門生長繁殖并提高豐度，其中的毛螺旋菌屬可以加速血脂膽固醇代謝、轉(zhuǎn)化和排泄，能逆轉(zhuǎn)修復(fù)腸道菌群的數(shù)量，從而使菌群的結(jié)構(gòu)趨于正?；∈蟮难惓Ｇ闆r得到緩解。該實驗有待解決山楂粉中特定成分是否對血脂異常的疾病有效干預(yù)。此外，如黃連素、絞股藍(lán)總皂甙、原花青素等研究的結(jié)果表明，中藥材及有效活性成分具有改善腸道菌群失調(diào)的功效而達(dá)到降脂作用[15-21](見表1)。這些研究從中藥及功能性成分來探究菌群內(nèi)某些特定微生物的變化情況，間接說明防御和治療血脂異常的作用。但在菌群穩(wěn)定平衡時，腸道內(nèi)的黏膜免疫系統(tǒng)如何變化，腸道黏膜免疫和腸道菌群對調(diào)節(jié)血脂異常是否具有共性的相關(guān)聯(lián)性，值得深入探索。

表1 中藥及其提取物的有效成分通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善血脂的作用

2 中藥復(fù)方制劑

中藥講究調(diào)和，單味藥的效果往往較弱，因此常采用復(fù)方。中藥復(fù)方制劑是依據(jù)病情、治法、藥性等特點(diǎn)，選擇2種或2種以上的中藥組合而成，共同發(fā)揮針對性的治療作用。黃連解毒湯[22]通過扶持腸道中有益菌而調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的穩(wěn)定，運(yùn)用現(xiàn)代檢測技術(shù)分析該湯劑在高脂血癥模型小鼠中的腸道菌群變化，結(jié)果表明低劑量的黃連解毒湯干預(yù)2周后，炎癥因子量顯著降低，血清膽固醇也有一定的改善作用。該實驗表明，緩解血脂異常的途徑可從菌群中致病菌的數(shù)量、增殖狀況、微生物內(nèi)環(huán)境pH、代謝產(chǎn)物、肝臟的某些蛋白質(zhì)分子和指標(biāo)性脂肪酶之間的差異，判斷是否改善血脂異常情況。定心方劑[23]通過調(diào)節(jié)Ixr-a/SREBP1途徑改善小鼠的脂質(zhì)代謝，并且優(yōu)化腸道微生物群的組成和結(jié)構(gòu)特性，進(jìn)而改變代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸(SCFAs)及次要代謝物，從而緩解血脂異常的功能。該試驗從明確的通路途徑與腸道菌群的相互作用關(guān)系，對今后中藥復(fù)方制劑從調(diào)整腸道菌群作用的靶向調(diào)控策略上具有指導(dǎo)意義。此外，越鞠丸、解郁祛痰化濁方、七味白術(shù)散等中藥復(fù)方也可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)緩解血脂異常的疾病[24-29](見表2)。以上研究結(jié)果表明，不同中藥方劑引起菌群主要特征變化情況不同，可能與攝入量的時間、動物和臨床試驗、中藥復(fù)方方劑組成及劑量的不同有關(guān)聯(lián)性，導(dǎo)致中藥方劑對不同個體的影響及其進(jìn)展程度也不一樣。因此，可以從分子水平確定相關(guān)通路信號，中藥復(fù)方與腸道菌群之間的互作關(guān)系，以及中藥復(fù)方的組成、劑量和效果之間的關(guān)系明確化，將為中藥復(fù)方在抵抗血脂異常和其功能特性方面進(jìn)行縱橫向探索。

表2 中藥復(fù)方制劑通過調(diào)節(jié)腸道菌群降脂作用

3 中藥與益生菌

中藥及活性成分在經(jīng)過胃腸道消化后，可同時促進(jìn)或抑制腸道內(nèi)菌群生長而發(fā)揮相應(yīng)的預(yù)防作用。中藥協(xié)同益生菌可實現(xiàn)對有益菌定植和致病菌抑制的效果，亦與中藥種類及劑量、益生菌的種類和數(shù)量等諸多因素有關(guān)。中藥-益生菌制劑聯(lián)合使用，有利于益生菌對中藥進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，使中藥材的生物利用度得到最大化利用。植物乳桿菌發(fā)酵白術(shù)得到的發(fā)酵物可以恢復(fù)由高脂飲食刺激下顯著降低的擬桿菌門和厚壁菌門菌群豐度；發(fā)酵物干預(yù)組大鼠的體質(zhì)量顯著下降，血脂異常也有所改善。此外，苦蕎蛋白協(xié)同植物乳桿菌、益生菌聯(lián)合決明子總蒽醌、補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合益生菌等也有益于調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)達(dá)到改善血脂異常的作用[31-34](見表3)，均從腸道菌群的組成變化調(diào)節(jié)菌群的穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)腸道黏膜屏障結(jié)構(gòu)和功能完整性，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)細(xì)胞因子的表達(dá)等研究進(jìn)而緩解血脂異常，仍可從菌群基因的角度來挖掘?qū)倬旱闹讣y與影響血脂異常的信號通路、中藥和益生菌之間的關(guān)鍵物種以及不同菌群間的交互共生降脂的作用途徑有待進(jìn)一步鉆研。

表3 中藥益生菌結(jié)合改善腸道菌群達(dá)到降脂作用

4 中藥與益生元

中草藥、有效成分及中藥復(fù)方等均具有益生元樣作用，主要為多糖類成分，能夠為有益菌的增殖掃清障礙。中草藥-益生元結(jié)合的微生態(tài)調(diào)節(jié)劑有利于胃腸道內(nèi)的正常功能，促進(jìn)、抑制不同菌群的數(shù)量或種類，使腸道的內(nèi)環(huán)境達(dá)到穩(wěn)態(tài)。中藥-益生元制劑可提高機(jī)體免疫力，使機(jī)體內(nèi)的藥物吸收、釋放、可控、穩(wěn)定及生物利用度等作用有所提高。同時腸道內(nèi)雙歧桿菌和乳酸菌的比例增加，發(fā)揮著益生或共生功效。中藥-益生元結(jié)合的復(fù)合物膳食干預(yù)，通過改善大鼠的腸道菌群微生態(tài)，進(jìn)而調(diào)節(jié)血脂代謝、控制體質(zhì)量并改善炎癥。結(jié)合中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)利用生物信息學(xué)分析來構(gòu)建中藥-益生元制劑的藥效間拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)關(guān)系，驗證調(diào)節(jié)菌群而改善血脂代謝的“藥物-靶標(biāo)-疾病”作用路線。另外，靈芝多糖、菊粉多糖、玉竹多糖等皆能通過調(diào)控腸道菌群而對防治血脂異常具有一定的成效[36-41](見表4)。綜上研究，闡述了中藥-益生元誘導(dǎo)腸道微生態(tài)的變化規(guī)律，多糖成分可修復(fù)腸道菌群的失調(diào)而緩解血脂異常的疾病。但仍有待深入研究中藥-益生元之間的共性靶向菌群，創(chuàng)建導(dǎo)向性的精準(zhǔn)膳食干預(yù)血脂異常的調(diào)控策略。

表4 中藥協(xié)同益生元或中藥具有益生元樣的活性成分調(diào)節(jié)菌群而降血脂作用

5 討論與展望

中醫(yī)藥治療疾病的特性是整體觀念和辨證論治，與其他藥物相比具有安全有效、低毒、溫和穩(wěn)定的優(yōu)勢。鑒于腸道微生態(tài)與中醫(yī)在治療疾病過程中的核心思想內(nèi)涵具有異曲同工之處，主要是調(diào)整機(jī)體的狀態(tài)水平達(dá)到動態(tài)平衡。本文闡述了中藥、有效成分及組合制劑等通過腸道菌群對血脂異常的緩解作用，說明調(diào)整腸道菌群是中藥防治脂代謝異常的一種路徑。未來中藥在防治血脂異常研究領(lǐng)域可從多方面深入展開，如前瞻性隊列研究結(jié)合現(xiàn)代多組學(xué)平臺進(jìn)行菌群大數(shù)據(jù)分析，探究腸道菌群調(diào)節(jié)機(jī)體生理軸的相關(guān)通路，從而全方位地驗證以腸道菌群為靶點(diǎn)的降脂機(jī)制；仍可從菌群視角研究輻射到調(diào)控脂代謝的類似脂肪肝、動脈粥樣硬化等潛隱性變化的疾病；從具有藥理活性的成分與相關(guān)的物質(zhì)基礎(chǔ)結(jié)合，利用現(xiàn)代的科技手段，以菌群為靶標(biāo)篩選具有降脂作用的活性成分[42，43]，并鏈接到與改善脂質(zhì)代謝異常的潛在位點(diǎn)，達(dá)到確證的因果和量效關(guān)系。

近年來，中藥材調(diào)節(jié)血脂異常的研究成果還遠(yuǎn)未能夠有效應(yīng)對日益逐漸上升的血脂異常比例，仍存在些問題。一方面用于調(diào)節(jié)血脂異常的中藥材較多，但其化學(xué)成分較復(fù)雜性且相對缺乏現(xiàn)代科學(xué)的驗證，所以導(dǎo)致中藥材的發(fā)展經(jīng)常受到阻礙。另一方面由于血脂異常的發(fā)病機(jī)制與病因等由諸多因素導(dǎo)致，不同的個體、病因、病程所產(chǎn)生的疾病過程也會有差異性。若在臨床上使用同種藥物治療血脂異常會有不同的效果，這就強(qiáng)調(diào)針對不同個體需有針對性地選擇合適的藥物是至關(guān)重要的。將傳統(tǒng)中醫(yī)藥研究的方法和現(xiàn)代科技結(jié)合運(yùn)用，既要辨病也要辨證，使影響脂代謝異常的藥物研究成果得到轉(zhuǎn)化和臨床應(yīng)用的推廣。開發(fā)“中藥+益生菌”等藥品、保健品、食品調(diào)節(jié)血脂異常，具有無毒無害、安全可靠且口感佳的特點(diǎn)，便于患者接受、服藥依從性好；其市場發(fā)展前景可觀，值得進(jìn)一步更深入研究。