安羅替尼單用及分別與免疫抑制劑和化療藥物聯(lián)合應用治療晚期肺癌對比觀察

許佳佳，劉小蘭，潘楨婕，馬曉英，王健

鄭州大學第二附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，鄭州450000

肺癌是全球發(fā)病率、病死率最高的惡性腫瘤［1］。多數(shù)肺癌患者就診時病情處于中晚期，放、化療治療效果差，二線治療后腫瘤仍進一步轉(zhuǎn)移或復發(fā)。安羅替尼是一類多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制腫瘤組織血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、成纖維生長因子受體（FGFR）、血小板源性生長因子受體（PDGFR）、干細胞生長因子（c-Kit）等表達，抑制腫瘤新生血管生成，進而控制腫瘤的進展、復發(fā)及轉(zhuǎn)移［2］。目前安羅替尼已用于非小細胞肺癌、軟組織肉瘤、食管癌、胃腸癌和腎癌等腫瘤的治療中［3-5］。多項研究［6-7］表明，安羅替尼能顯著延長晚期肺癌患者的生存期?，F(xiàn)有研究主要圍繞安羅替尼單藥治療肺癌的療效及安全性評價，而安羅替尼與免疫抑制劑、化療藥物聯(lián)合應用治療晚期肺癌效果是否更佳，目前相關研究較少。因此，我們分別采用安羅替尼、安羅替尼聯(lián)合免疫治療及安羅替尼聯(lián)合化療治療了晚期肺癌患者53例，現(xiàn)收集其臨床資料，比較安羅替尼聯(lián)合不同治療方案的療效，報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2019 年1 月-2020 年5 月于鄭州大學第二附屬醫(yī)院住院治療的晚期肺癌患者53例。所有患者經(jīng)組織病理學診斷為肺鱗癌或肺腺癌或小細胞肺癌，臨床分期為Ⅲ或Ⅳ期，使用安羅替尼治療前二線治療失敗。根據(jù)治療方案不同分為單安羅替尼單藥組19 例（單藥組）、安羅替尼聯(lián)合免疫治療18 例（聯(lián)合免疫治療組）及安羅替尼聯(lián)合化療治療16 例（聯(lián)合化療組）。單藥組男13例、女6 例，年齡47～88（66.7 ± 10.9）歲，其中＜60歲者6 例（31.6%）、≥60 歲者13 例（68.4%）；肺鱗癌、腺癌、小細胞肺癌分別是5、7、7 例；有吸煙史10 例。聯(lián)合免疫組男12 例、女6 例，年齡48～88歲（65.8 ± 11.3）歲，其中＜60 歲者7 例（38.9%）、≥60 歲者11 例（61.1%）；鱗癌、腺癌、小細胞肺癌分別是4、8、6 例；有吸煙史9 例。聯(lián)合化療組男14例，女2 例，年齡38～78（61.1 ± 12.2）歲，其中＜60歲者7 例（43.8%），≥60 歲者9 例（56.3%）；鱗癌、腺癌、小細胞肺癌分別是4、7、5 例；有吸煙史10例。三組患者年齡、性別比例等一般資料具有可比性。由于本研究屬于回顧性研究，申請知情同意豁免。

1.2 三組治療方法 ①安羅替尼單藥組：口服安羅替尼膠囊12 mg/d，連續(xù)服藥2 周后停藥1 周，1 個治療周期為21 d。如果患者無法耐受可將劑量減至10或8 mg/d，如患者仍無法耐受則停止治療。②聯(lián)合免疫組：安羅替尼使用方法與單藥組一致，18 例患者中安羅替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療12例、聯(lián)合信迪利單抗4 例、聯(lián)合替雷利珠單抗1 例、聯(lián)合度伐利尤單抗1 例。③聯(lián)合化療組：安羅替尼使用方法同單藥組，16例患者中安羅替尼聯(lián)合多西他賽2例、紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）2 例、替吉奧2 例、吉西他濱2例、伊立替康+奈達鉑2 例、依托泊苷+卡鉑2 例、順鉑+培美曲塞2 例、多西他賽+表柔比星1 例、多西他賽+紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）1 例。聯(lián)合使用免疫治療藥物或化療藥物均根據(jù)晚期肺癌診療指南和臨床實踐要求給藥。

1.3 療效判定方法 三組患者均于治療2 個周期（6 周）時進行療效評價，測算三組疾病控制率（DCR）、客觀有效率（ORR）、臨床獲益率（CBR）。采用實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）對包括疾病進展（PD），疾病穩(wěn)定（SD），部分緩解（PR）和完全緩解（CR）。DCR=［完全緩解（CR）+部分緩解（PR）+疾病穩(wěn)定（SD）］/治療×100%，ORR=（CR+PR）/治療例數(shù)×100%，CBR=（CR+PR+SD≥6 月例數(shù)）/治療例數(shù)×100%。不良反應：觀察并記錄患者出現(xiàn)高血壓、咯血、乏力、及其他（手足綜合征、內(nèi)分泌異常、消化道反應等）等不良反應情況。

1.4 隨訪方法 對患者進行電話定時隨訪（截止2021年5月），觀察并記錄三組無進展生存期（PFS），即患者接受治療開始至再次出現(xiàn)腫瘤進展或死亡的時間。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。用Shapiro-Wilk 檢驗數(shù)據(jù)是否正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的計量資料以表示，多個樣本均數(shù)比較應用單因素方差分析；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；用Kaplan-Meier 法繪制晚期肺癌患者的PFS 生存曲線，Log-rank 進行差異顯著性檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者療效比較 53 例患者治療后CR 1例、PR 6 例、SD 33 例、PD 13 例，總體DCR、ORR、CBR 分別為75.5%、13.2%、7.5%。單藥組治療后CR 0 例、PR 1 例、SD 14 例、PD 4 例、DCR 78.9%、ORR 5.3%、CBR 0%；聯(lián)合免疫組治療后CR 0 例、PR 4例、SD 9例、PD 5例、DCR 72.2%、ORR 22.2%、CBR 11.1%；聯(lián)合化療組治療后CR 1 例、PR 1 例、SD 10 例、PD 4 例、DCR 75.0%、ORR 12.5%、CBR 12.5%。三組患者DCR、ORR、CBR間差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

2.2 三組患者不良反應比較 單藥組11 例出現(xiàn)不良反應，其中乏力4例、高血壓3例、咯血3例、其他7例；聯(lián)合免疫組7例出現(xiàn)不良反應，其中乏力1例、高血壓1例、其他7例；聯(lián)合化療組7例出現(xiàn)不良反應，其中乏力2 例、高血壓3 例、咯血5 例、其他5 例。單藥組、聯(lián)合免疫組、聯(lián)合化療組不良反應發(fā)生率分別為57.9%、38.9%、43.8%，三組總不良反應發(fā)生率間差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.447；P＞0.05）。與安羅替尼聯(lián)合免疫組比較，單藥組、聯(lián)合化療組咯血發(fā)生率高（χ2=6.485；P均＜0.05）。

2.3 三組PFS 比較 單藥組、聯(lián)合免疫組、聯(lián)合化療組患者PFS 分別為（3.8 ± 1.4）、（5.6 ± 2.4）、（5.3±2.8）個月，與單藥組比較，聯(lián)合免疫組、聯(lián)合化療組患者PFS 長（P均＜0.05）。聯(lián)合免疫組與聯(lián)合化療組PFS 間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.687＞0.05）。

3 討論

肺癌的病死率高居全國惡性腫瘤之首?；熓侵委熗砥诜伟┑臉藴蕚鹘y(tǒng)方案，然而其療效處于平臺期，不良反應也較嚴重，極大限制其臨床的應用［5］。近年來分子靶向治療、免疫治療廣泛發(fā)展，但其治療效果較差，且可能導致嚴重不良反應。因此如何選擇何種治療方案是目前的研究熱點，特別是對于二線或三線治療失敗的晚期肺癌患者。目前常用的治療方法是單獨使用抗血管生成藥物或與其他藥物聯(lián)合使用。安羅替尼是我國自主研發(fā)的口服抗腫瘤血管生成藥物，2018 年被中國食品和藥物管理局（CFDA）批準應用于晚期肺癌的三線治療［10-11］。然而，目前多數(shù)研究集中在評價安羅替尼療效及安全性，對安羅替尼聯(lián)合不同治療方案之間的療效差異探索較少。

本研究結(jié)果顯示，安羅替尼聯(lián)合治療組的PFS大于安羅替尼單藥組，提示安羅替尼聯(lián)合方案用于晚期肺癌患者治療比單藥組更有優(yōu)勢。本研究中除1 例服用安羅替尼聯(lián)合化療的患者獲得了較長的緩解期（PFS=12.5 個月）外，聯(lián)合免疫組與聯(lián)合化療組PFS 無明顯差異，考慮與納入研究的病例數(shù)少有關。從臨床療效來看，3 組患者的DCR、ORR、CBR差異無統(tǒng)計學意義，可能為納入病例數(shù)少有關；單藥組治療2 個周期后的ORR 5.3%，明顯低于ZHOU等［16］研究報道的ORR 9.2%，聯(lián)合免疫組及化療組的ORR 分別為22.2%、12.5%，顯著低于CHU 等［17］研究報道的ORR 77.3%、60.0%，推測可能的原因是本研究是回顧性研究，研究中患者的依存性相對較差，存在個體差異，且納入的樣本數(shù)量小。在ATLER0303 實驗的亞組分析中顯示安羅替尼顯著延長鱗癌和腺癌患者的PFS 以及腺癌患者的OS，本研究中，我們利用Cox風險回歸模型分析患者的PFS 與年齡、性別、病理類型、吸煙史等因素的關系，結(jié)果顯示女性、有吸煙史是影響患者PFS 的危險因素，提示女性、吸煙是患者PFS 的危險因素，與病理類型無關，但其結(jié)果可能與納入樣本數(shù)量少且未隨訪到OS 有關。

安羅替尼臨床應用的安全性評價方面，本研究與ATLER0303 研究結(jié)果基本一致，尚未發(fā)現(xiàn)新的非預期的不良反應。除單藥組及聯(lián)合化療組咯血不良反應發(fā)生明顯高于聯(lián)合免疫組，其它不良反應發(fā)生情況無明顯差別。本研究中患者的咯血癥狀均輕微，予止血對癥處理或減少藥物劑量后好轉(zhuǎn)，無需停藥。ATLER0303 研究發(fā)現(xiàn)鹽酸安羅替尼組的主要3 級以上不良反應為高血壓、手足皮膚反應、三酰甘油升高及蛋白尿［6］等。高血壓是安羅替尼治療最常出現(xiàn)的不良反應，且存在劑量依賴性，可能的作用機制為抑制一氧化氮（NO）等血管舒張因子合成，增加內(nèi)皮素等血管收縮因子釋放，增加活性氧，使內(nèi)皮細胞受損，毛細血管稀疏等［18］，因此使用安羅替尼治療的同時要密切關注患者血壓水平。本研究中出現(xiàn)7 例高血壓，其中3 名患者有高血壓病史，4 名患者無高血壓基礎疾病，使用安羅替尼后血壓有不同程度的升高，未達到3～4 級高血壓，通過使用降壓藥物得到一定程度緩解，常用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類降壓藥。由于安羅替尼主要由細胞色素P4503A 酶代謝，故慎用維拉帕米等CYP3A 酶抑制劑［14］。2 例出現(xiàn)手足皮膚反應者均為1～2 級不良反應，無需特別處理或局部使用潤膚膏等對癥治療可緩解，繼續(xù)服用安羅替尼治療；若≥3 級，應考慮停藥；其發(fā)生機制尚未完全清楚，可能由于TKIs 可以抑制VEGFR 和PDGFR 介導的血管修復功能，使其能力下降，日常活動時，受損的血管遭受壓力損傷而產(chǎn)生［13-15］。出現(xiàn)1 例蛋白尿不良反應，停藥及對癥處理1 周后，安羅替尼減量至10 mg/d，復查蛋白尿結(jié)果陰性，繼續(xù)維持10 mg/d 口服治療。安羅替尼誘導蛋白尿的機制可能為抑制足細胞上的VEGF受體、誘導腎小球內(nèi)皮細胞脫離和肥大從而導致腎小球血栓性微血管病等［13，15］。因此使用安羅替尼的患者，應定期監(jiān)測蛋白尿，評估腎臟情況。3 例甲減不良反應，可能是因為TKIs 抑制了血管內(nèi)皮生長因子，而血管內(nèi)皮生長因子等存在于甲狀腺上皮細胞內(nèi)，參與甲狀腺激素合成、保障甲狀腺內(nèi)毛細血管完整并維持甲狀腺功能［12，19］，免疫抑制劑協(xié)同抑制甲狀腺激素分泌，因此建議服用安羅替尼聯(lián)合免疫治療的患者規(guī)律監(jiān)測甲狀腺功能，加強患者用藥指導。聯(lián)合化療組1 名患者出現(xiàn)3 級腹瀉，積極給予止瀉等對癥治療后未見明顯好轉(zhuǎn)而停藥，但主要考慮為化療所致的胃腸道反應。未觀察到三酰甘油升高不良反應。

綜上所述，與安羅替尼單藥治療比較，安羅替尼聯(lián)合免疫治療、安羅替尼聯(lián)合化療治療晚期肺癌的效果較好，不良反應較少，可延長患者PFS。安羅替尼聯(lián)合免疫治療可明顯降低咯血不良反應的發(fā)生。由于目前安羅替尼臨床應用時間短，獲得的樣本量較小，且本研究未隨訪到OS，今后有待更大樣本量、更長隨訪時間、更全面的多中心研究進一步證實。