內窺鏡在十二指腸乳頭腺瘤診斷及治療中的應用研究進展

孟睿，周林，倪牧含，周婷，顏鵬，張翔，王雷

南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院消化科，南京210008

十二指腸乳頭腺瘤是發(fā)生于十二指腸乳頭部位的一種良性腫瘤，約40%為散發(fā)性腺瘤，其余60%為家族性腺瘤性息肉?。‵AP）。十二指腸乳頭腺瘤具有與分化相關的異質性，可呈現(xiàn)出“腺瘤—癌”的發(fā)展?jié)撃?，惡性轉化率約為30%［1］。因起病隱匿、臨床癥狀不典型，早期明確診斷十二指腸乳頭腺瘤較難。近年來，隨著內窺鏡（簡稱內鏡）技術的不斷進步，內鏡可用于消化道腫瘤的診斷及治療中。白光內鏡下可直視消化道病變組織，初步評估其性狀（如有無乳頭硬結、潰瘍、自發(fā)性出血等）；同時可以取病變組織進行病理學檢查進一步明確診斷。內鏡下消化道腫瘤切除術具有創(chuàng)傷小、復發(fā)率低及病死率低等優(yōu)點。內鏡下乳頭切除術（EP）逐漸成為臨床十二指腸乳頭腺瘤的首選治療方法［2］。由于十二指腸乳頭的位置特殊，內鏡在十二指乳頭腺瘤診療中的應用尚無統(tǒng)一標準?，F(xiàn)將內鏡在十二指腸乳頭腺瘤診斷及治療中的應用研究進展綜述如下，以期為十二指腸乳頭腺瘤內鏡診治方式的規(guī)范化提供參考。

1 內鏡在十二指腸乳頭腺瘤診斷中的應用

目前臨床常用的十二指腸部位檢查方法有常規(guī)超聲（US）、計算機斷層掃描（CT）、十二指腸鏡、超聲內鏡（EUS）［3］、導管內超聲（IDUS）、磁共振胰膽管成像（MRCP）、內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）等。十二指腸乳頭腺瘤的確診主要依靠十二指腸鏡、ERCP及組織病理學檢查，病理活檢是判斷腫瘤組織良惡性的金標準［3］。

1.1 十二指腸鏡在十二指腸乳頭腺瘤診斷中的應用 乳頭腺瘤的典型內鏡表現(xiàn)為多邊緣清晰、表面光滑、質地柔軟、無潰瘍及自發(fā)性出血［4］；微紅色伴有糜爛或易出血的結節(jié)性病灶多提示腫瘤惡性；若鏡下可見鄰近十二指腸黏膜潰瘍或腸壁褶皺呈收斂狀態(tài)，則提示腫瘤侵入十二指腸壁或胰腺實質。僅通過十二指腸鏡檢查無法清晰分辨腺瘤和癌，此時應進一步取病變組織進行病理學檢查以明確診斷，但內鏡下鉗夾獲取病變組織小而表淺，對惡性病變的漏診率高達30%，無法準確評估病變組織良惡性及浸潤深度，且不能排除腺瘤內是否有癌共存。即使取多部位腫瘤組織進行病理學檢查，內鏡取病理組織的總體陽性率47%～95%。因此十二指腸鏡聯(lián)合活檢病理學檢查診斷十二指腸乳頭腺瘤的準確度較低［1，5］。

1.2 ERCP 在十二指腸乳頭腺瘤診斷中的應用ERCP 是目前微創(chuàng)治療膽胰疾病的主要方法之一。ERCP 將內鏡經口插入十二指腸降部，經十二指腸乳頭找到膽管跟胰管開口，進入后在X 線透視下注射造影劑造影，再通過子內鏡/超聲探頭診斷病變，但ERCP 術后胰腺炎、造影劑過敏等并發(fā)癥發(fā)生率較高，目前臨床已逐漸減少其臨床應用［5-6］。

1.3 US 在十二指腸乳頭腺瘤診斷中的應用 US具有簡便、經濟及無創(chuàng)等有點，目前是十二指腸乳頭腫瘤的臨床常規(guī)篩查方法。乳頭腫瘤US 聲像圖可見十二指腸降部突向腸腔內的中等或低回聲實質性腫物，基底附于腸壁。當患者以腹痛或黃疸等臨床表現(xiàn)就診時，為明確檢查進行US 初步評估時，若US聲像圖可見膽管系統(tǒng)梗阻、肝內外膽管擴張，臨床應考慮乳頭部腫瘤進行后續(xù)檢查明確診斷。US 對較小的乳頭部腺瘤檢出率低且易受胃腸道氣體干擾，因此只適用于15%～20%的初診乳頭腺瘤患者［8］。

1.4 放大窄帶成像顯微內鏡在十二指腸乳頭腺瘤診斷中的應用 放大窄帶成像技術及探頭型共聚焦激光顯微內鏡對十二指腸乳頭腺瘤的實時診斷率分別為83%、92%，同時可對病變范圍和組織學分級進行預測，特別是新一代放大數(shù)字色素內鏡的診斷效果較好，但目前還沒有廣泛應用于臨床中［8-9］。

1.5 EUS 在十二指腸乳頭腺瘤診斷中的應用 EUS 是目前對乳頭部腫瘤進行局部T 分期的首選影像學檢查方法［5］。EUS 檢測乳頭部腫瘤及是否存在膽、胰管受累時準確度較高［2］。十二指腸乳頭腺瘤在EUS 下主要表現(xiàn)為粘膜層內邊界清晰的不均勻等回聲結節(jié)［9］，EUS 主要根據(jù)TNM 系統(tǒng)對十二指腸乳頭腺瘤進行T 分期：T0 為沒有原發(fā)腫瘤；T1為僅限于Oddi Vater 或括約肌的壺腹癌；T2 為十二指腸固有肌/十二指腸壁的侵犯；T3 為侵犯胰腺的腫瘤；T4 為侵犯胰腺周圍軟組織或胰腺以外鄰近器官或結構的腫瘤。膽胰管受累在EUS 下表現(xiàn)為從壺腹區(qū)延伸到膽管或胰管的低回聲腫塊或管壁增厚。淋巴結轉移方面，若區(qū)域淋巴結直徑＞1 CM 或呈均勻低回聲且界限清楚，則為N1；否則視為N0［10］。EUS 診斷腺瘤和T1、T2、T3、T4 期病變的準確度分別為98%～100%、53%～72%、75%～80%、50%～78%［1，5］。

RIDTID 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，EUS 評估是否存在腫瘤浸潤膽胰管的準確度不遜于ERCP、病理組織活檢，且在評估腫瘤直徑、局部淋巴結轉移和血管浸潤方面優(yōu)于CT、US 和MRCP 檢查［12］。CHEN 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，與US、CT檢查比較，EUS檢測乳頭腫瘤及對腫瘤進行T分期、評估腫瘤有無淋巴結轉移、顯示血管受累等敏感度最高，差異有統(tǒng)計學意義，但在腫瘤遠處轉移方面三種檢查無統(tǒng)計學差異。因此，術前EUS檢查能較好評估十指腸乳頭腺瘤的侵襲深度及膽胰管受累情況，有助于指導后續(xù)治療方式的選擇。目前，術前是否常規(guī)對十二指腸乳頭腺瘤進行EUS 檢查尚未達成共識，EUS對直徑＜1CM腺瘤的診斷較局限；而對于直徑＜2CM 腺瘤，若病變組織學呈良性且無黃疸癥狀不需要行EUS 檢查；若病變直徑＞2 CM且發(fā)現(xiàn)腫瘤生長不規(guī)則及病變出現(xiàn)潰瘍時應行EUS檢查，此還需要進一步的前瞻性研究和驗證［14］。

2 EP在十二指腸乳頭腺瘤治療中的應用

2.1 EP 治療十二指腸乳頭腺瘤的適應證 目前EP 治療十二指腸乳頭腺瘤的適應證主要有：①腺瘤直徑＜5 cm（或瘤體不超過十二指腸腔的1/2）；②內鏡下呈良性表現(xiàn)（蒼白葉狀，柔軟、邊緣分明）；無相關惡性特征（基底牢固，硬結、潰瘍，質脆和自發(fā)性出血）；③組織病理活檢證實為良性腺瘤；④未侵犯膽管或胰管［4，6，15］。

隨EP 技術不斷改進和內鏡醫(yī)師操作經驗的增加，目前臨床可用EP 分片切除術切除直徑＞5 cm 的腺瘤。已有學者［16］運用EP 成功切除直徑最大為7 cm 的十二指腸乳頭腺瘤。向導管內延伸的腺瘤（PL-ID，僅限于乳頭狀復合物或在十二指腸壁外延伸≤1 cm）也可以通過行括約肌切開術或球囊清掃術將其暴露于腔側，然后通過EP進行完全切除［17］。與標準十二指腸乳頭腺瘤相比，側向發(fā)育型乳頭腺瘤（LSA）在進行EP 治療后，LSA 分次切除率及延遲出血率更高（均可通過內科方法保守治療），但兩組復發(fā)率無統(tǒng)計學差異，這表明LSA患者行EP治療可在復發(fā)率無差異的情況下達到腫瘤完全切除［18］。

在EUS 輔助分期下，十二指腸乳頭部原位癌（未浸潤肌層、未浸潤膽管或胰管）可納入EP治療指征［14］。YAMAMOTO 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，直徑＜2 cm 的T1a 期（腫瘤局限于粘膜層）十二指腸乳頭腺瘤在沒有血、淋巴管浸潤及淋巴結轉移的情況下可行EP治療。研究［20］認為，T1a 期乳頭腫瘤行EP 治療的預后較好，但未浸潤導管的T1a 期乳頭腫瘤是否可作為EP的擴大適應證，此仍需進一步探究。

2.2 EP 在十二指腸乳頭腺瘤中療效 EP 治療十二指腸乳頭腺瘤中，切除區(qū)域局限于十二指腸壁的粘膜和粘膜下層［21］。EP 操作通常使用圈套器和混合電切電流（50～60 J），即在內鏡直視下用圈套器套住腺瘤基底部并施加恒定的張力，然后使用混合電流切除病變［15］。直徑≤2.0 cm 的腺瘤可進行一次性整塊切除，無需進行粘膜下注射；對于直徑＞2.0 cm的病灶可將生理鹽水或其他溶液注入病變的粘膜下層使其抬高與固有肌層分離，然后以分片切除方式將其切除，隨后行熱消融術來破壞殘留的腺瘤組織，以最大程度減少穿孔的風險［5，15］。

目前多數(shù)內鏡專家更推薦EP 術中十二指腸乳頭整塊切除，可完整的切除病變，從而對標本及切緣進行精確的組織病理學評估［22］。與傳統(tǒng)EP相比，改良EP 仍是使用圈套器聯(lián)合電凝技術，但傳統(tǒng)EP 是將圈套器的一端固定在腺瘤的一側，以恒定的張力緩慢套住腺瘤基底部，然后電凝切除病變；而改良EP 則是先用電刀在距腫瘤邊緣約0.5 cm 處做個小切口，然后將圈套器的尖端置入切口中并固定，隨后緩慢釋放以圓形完全套住腺瘤后收緊圈套器，再電凝切除整塊病灶。改良EP 可在不影響十二指腸乳頭腺瘤完整切除及術后復發(fā)的情況下，提高腫瘤整體切除率并降低出血率。

家族性腺瘤性息肉?。‵AP）合并乳頭腺瘤的EP 治療效果尚不明確。FAP 合并直徑＜10 mm 的腺瘤或低危乳頭腺瘤的患者無需干預，內鏡檢查定期監(jiān)測病變情況即可；對于10 mm＜直徑＜20 mm 腺瘤病變可使用圈套器進行整塊切除；當病變直徑＞20 mm 時，可先進行粘膜下注射，然后行分片切除［23］。但是研究［15］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AP 合并乳頭腺瘤患者接受EP后的復發(fā)率較高。

2.3 EP治療十二指腸乳頭腺瘤的并發(fā)癥及預后

2.3.1 EP 治療十二指腸乳頭腺瘤術后并發(fā)癥發(fā)生情況 EP 治療十二指腸乳頭腺瘤的早期（術后三個月）并發(fā)癥包括出血、穿孔、急性胰腺炎、膽管炎等；晚期并發(fā)癥主要表現(xiàn)為十二指腸乳頭狹窄。EP 相關并發(fā)癥的總體發(fā)病率約為21.8%（8%～58%），治療后患者病死率約為0.2%（0～1.8%）。

術后出血發(fā)生率為0～25%，多數(shù)出血情況可通過止血夾、熱凝固或注射腎上腺素及纖維蛋白膠等保守治療和內鏡下止血來控制。內鏡下止血失敗的患者可進一步考慮血管造影栓塞術。EP 術后穿孔的發(fā)生率較低（0～8%），可根據(jù)病情嚴重程度選擇保守治療或手術修補［6，15］。胰腺炎是EP術后的急性并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為5%～25%，多數(shù)輕度胰腺炎患者經保守治療后即可恢復。

對于是否常規(guī)在術后置入胰管支架以降低早期胰腺炎和晚期乳頭狹窄的發(fā)生率目前仍存在爭議。有些學者［24-25］認為，EP術后需常規(guī)置入胰管支架，以通暢引流從而預防急性胰腺炎的發(fā)生。沈永華等［26］則認為，EP 術后預防性置入支架有發(fā)生堵塞的可能，從而引起一系列炎癥反應，若術后可清楚看到胰管開口并且順利插入導管就無需置入支架，只有在胰管孔難以分辨或術后出現(xiàn)胰液引流不暢時，才有必要行胰管支架置入術。膽管炎也是EP 術后的早期并發(fā)癥之一，其發(fā)生率較低（0～3%），但患者預后較差。術后預防性置入支架是否可降低相關膽管炎發(fā)生率尚不明確。

遠期并發(fā)癥方面，膽管支架置入組未發(fā)現(xiàn)乳頭或膽總管狹窄病例，對照組有2 例患者發(fā)生膽總管下段狹窄，但差異無統(tǒng)計學意義。若內鏡乳頭切除術后病灶部位出現(xiàn)細胞組織增生形成瘢痕化，極有可能引起膽汁引流不暢和膽管狹窄，此時，可考慮行膽管括約肌切開或在膽管中置入支架。另外支架置入后的2～3 個月要及時拔除膽管支架，否則支架堵塞后易引起膽管炎或膽道結石的堆積［25］。晚期乳頭狹窄發(fā)生率為0～8%，可通過括約肌切開術，支架和球囊擴張術等進行治療，目前尚未有統(tǒng)一治療方式［5］。

2.3.2 EP 治療十二指腸乳頭腺瘤術后復發(fā)情況 十二指腸乳頭腺瘤EP 治療后的腫瘤復發(fā)率在0～33%［4，15］，復發(fā)相關危險因素主要包括FAP、瘤體侵襲導管以及不完整切除等［4］。FAP 常合并十二指腸多發(fā)病變，病灶組織通常不能完全切除，加之部分學者提倡僅切除高危病灶及FAP 潛在的遺傳傾向，使得其復發(fā)率較高［27］。因此EP 術后應對患者進行密切隨訪，包括胃鏡、結腸鏡、EUS及病理檢查等，以早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)病灶。

目前，對于十二指腸乳頭部腺瘤切除后的間隔時間和監(jiān)測方法尚未達成共識。乳頭部腺瘤的完整切除通常定義為在術后3～6 個月的隨訪中內鏡下所見及病理活檢均未見異常［4］。對于腺瘤完整切除的患者，建議術后三、六個月均進行內鏡隨訪，若無復發(fā)，一年以后每年隨訪一次，時間至少2 年［15］；若術前患者有黃疸癥狀、術中發(fā)現(xiàn)導管浸潤以及病理發(fā)現(xiàn)隱匿性腺癌等則應高度重視，這些都是不完全切除的危險因素，對這類患者可每2～3 個月重復內鏡治療，直到完全切除為止［28］；之后，每6 個月進行一次內鏡隨訪和活檢，為期2 年。此后，F(xiàn)AP 患者應每3 年進行一次內鏡復查。而散發(fā)性腺瘤患者，可在有臨床指征時，再進行內鏡檢查［15］。對于進行分片切除的患者，建議在較短的間隔內（如在術后的1個月和3個月內）進行內鏡檢查和活檢［24］。另外，大部分復發(fā)灶可經內鏡切除治療，但是對于侵襲導管、持續(xù)高瘤、癌的復發(fā)灶則只能進行手術治療。

綜上所述，十二指腸乳頭腺瘤具有潛在惡性傾向，因此提高對乳頭部腺瘤的臨床認識及明確最佳治療手段非常重要。十二指腸乳頭腺瘤的早期內鏡診斷方法有十二指腸鏡、US、EUS、ERCP 等，內鏡下乳頭切除術是目前臨床首選的十二指腸乳頭腺瘤治療方法。EP 治療十二指腸乳頭腺瘤的適應證為腺瘤直徑＜5 cm、組織病理活檢證實為良性腺瘤及未侵犯膽管或胰管等。改良EP 用于十二指腸乳頭腺瘤的治療效果較好。出血、穿孔及急性胰腺炎等是EP治療十二指腸乳頭腺瘤的早期并發(fā)癥；晚期并發(fā)癥主要表現(xiàn)為十二指腸乳頭狹窄。十二指腸乳頭腺瘤EP 治療后復發(fā)的危險因素有家族性腺瘤性息肉病、瘤體侵襲導管以及不完整切除等。