S-氯胺酮在臨床麻醉中的應(yīng)用進展

范玲玲，曾獲麟，李茜

四川大學(xué)華西醫(yī)院麻醉科，成都610000

S-氯胺酮是氯胺酮發(fā)揮主要藥理作用的右旋異構(gòu)體，兼有意識消失、鎮(zhèn)痛和遺忘三重作用，起效迅速，呼吸抑制輕，能多途徑給藥，在歐洲普遍應(yīng)用于麻醉、急救及重癥等領(lǐng)域[1]。相較于氯胺酮，S-氯胺酮效價更強、不良反應(yīng)較少[2]。近年來，S-氯胺酮在預(yù)防阿片類藥物引起的痛覺過敏、潛在神經(jīng)保護及抗抑郁等方面的作用受到臨床關(guān)注[3-5]?，F(xiàn)就S-氯胺酮作用機制及藥理學(xué)特點、臨床應(yīng)用以及不良反應(yīng)進行綜述，為臨床藥物合理使用提供參考依據(jù)。

1 S-氯胺酮的作用機制及藥理學(xué)特點

S-氯胺酮是手性環(huán)己酮衍生物，與R-氯胺酮等比構(gòu)成氯胺酮。其藥代動力學(xué)與氯胺酮相當(dāng)，能多途徑給藥，包括經(jīng)靜脈注射、肌肉注射、經(jīng)鼻腔給藥、口服、直腸內(nèi)給藥等。其中，肌肉及靜脈注射都具有良好的生物利用度，起效及作用時間與氯胺酮相同，單次靜脈給藥后1 min血藥濃度可達峰值，持續(xù)時間10～15 min，消除半衰期約5 h[6]。和氯胺酮相比，S-氯胺酮總清除率及清除速度更快，在臨床應(yīng)用中患者能早期蘇醒，可控性更好[1]。S-氯胺酮的藥理學(xué)特征也與氯胺酮類似，可直接拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體，通過下調(diào)NMDA受體通道開放的時間及頻率產(chǎn)生麻醉、鎮(zhèn)痛和遺忘作用[7]。其他鎮(zhèn)痛機制還包括促進內(nèi)源性阿片肽釋放，抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(5-羥色胺及去甲腎上腺素)再攝取，激動μ、δ等阿片受體等[8]。除外以上傳統(tǒng)作用機制，近年來,有研究表明S-氯胺酮作為重要的谷氨酸門控鈣離子通道NMDA受體的阻斷劑，可通過抑制NMDA受體過度激活，降低神經(jīng)細(xì)胞的興奮毒性，減少神經(jīng)元凋亡，繼而發(fā)揮神經(jīng)保護作用[9]。氯胺酮在抗抑郁方面的療效和分子靶點是精神病領(lǐng)域的重要發(fā)現(xiàn)，《Nature》《Cell》等雜志連續(xù)發(fā)表研究，闡述氯胺酮主要通過結(jié)合NMDA受體亞型GluN1-N616的氫鍵和GluN2A-L642的疏水鍵，選擇性阻斷NMDA受體通道，從而阻斷γ-氨基丁酸(GABA)抑制性中間神經(jīng)元的啟動，參與突觸傳遞及可塑性信號的調(diào)控，迅速補充參與情緒調(diào)節(jié)中因壓力和抑郁而消耗的突觸數(shù)量，以達到快速抗抑郁作用[5, 10]。S-氯胺酮對NMDA受體親和力約為氯胺酮的2倍，R-氯胺酮的3～4倍，對阿片類受體及兒茶酚胺受體親和力分別為R-氯胺酮的3倍和4倍，對5-羥色胺抑制程度略低于R-氯胺酮[11]。其作用效力明顯強于氯胺酮，產(chǎn)生同等藥效所需劑量近似氯胺酮的一半，且精神運動類反應(yīng)、流涎流淚等不良反應(yīng)更少[1]。

2 S-氯胺酮在臨床麻醉中的應(yīng)用

2.1 門診診療 S-氯胺酮能有效催眠鎮(zhèn)痛，呼吸抑制較輕，比氯胺酮藥效更強、清除快、不良反應(yīng)少，是門診無痛診療較為理想的藥物。WANG等[12]對中國健康人群進行了S-氯胺酮與氯胺酮的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)比較，將32例胃鏡檢查的健康成人隨機分組，分別靜脈注射0.5 mg/kg S-氯胺酮或1 mg/kg氯胺酮，發(fā)現(xiàn)S-氯胺酮組血漿清除快，蘇醒時間及定向力恢復(fù)時間更短(9 min vs 11.5 min，13 min vs 17 min)，不良反應(yīng)發(fā)生率更低(75.0% vs 87.5%)。但在沒有合并用藥的情況下，S-氯胺酮不良反應(yīng)發(fā)生率仍偏高，主要表現(xiàn)為眩暈、煩躁、嘔吐等，提示S-氯胺酮單獨使用可能不適合成人門診檢查。EBERL等[13]將低劑量S-氯胺酮(0.15 mg/kg)聯(lián)合丙泊酚用于內(nèi)窺鏡逆行胰膽管造影術(shù)，發(fā)現(xiàn)相較于阿芬太尼聯(lián)合丙泊酚，低劑量S-氯胺酮可減少15%的丙泊酚的用量，降低低血壓的發(fā)生率，且不增加相關(guān)不良反應(yīng)。ZANVETTOR等[14]也發(fā)現(xiàn)，低劑量S-氯胺酮(0.2 mg/kg)聯(lián)合咪達唑侖用于經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)，減少了嘔吐的發(fā)生率及額外長效鎮(zhèn)痛藥的需求。以上兩項研究表明，在門診尤其是鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛要求更高的檢查治療中，低劑量S-氯胺酮(0.15～0.2 mg/kg)聯(lián)合丙泊酚或咪達唑侖使用，可以提供有效鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，并通過增強交感神經(jīng)張力，保留自主呼吸和氣道反射，減少低血壓和呼吸抑制的發(fā)生。

S-氯胺酮的高生物利用度及較快清除速度尤其適用于兒童門診診療。2020年德國兒科中心的一項全國性調(diào)查顯示，在兒童門診包括核磁共振成像(MRI)、內(nèi)鏡(胃腸鏡、纖支鏡等)檢查、穿刺活檢及導(dǎo)管介入等檢查治療中，氯胺酮與S-氯胺酮的使用率達86.2%，是使用最廣泛的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的藥物之一，僅次于咪達唑侖(97.8%)[15]。在無創(chuàng)檢查方面，EICH等[16]研究表明靜脈推注S-氯胺酮(0.5 mg/kg)復(fù)合丙泊酚用于MRI檢查，可減少丙泊酚用量，加快患兒蘇醒，且不增加喉痙攣、誤吸等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。在侵入性檢查方面，SAUER等[17]將S-氯胺酮復(fù)合阿托品、咪達唑侖和丙泊酚用于先天性心臟病患兒的經(jīng)食道超聲心動圖(TEE)檢查，減少了丙泊酚的注射痛，患兒配合度更高。在治療方面，BUNT等[18]針對患兒腸套疊靜水壓復(fù)位的鎮(zhèn)靜方式進行了一項回顧性研究，發(fā)現(xiàn)相較于嗎啡，單獨給予0.5～1.0 mg/kg的S-氯胺酮能縮短手術(shù)時間，提高復(fù)位成功率。以上研究表明，S-氯胺酮在兒童門診診療中復(fù)合或單獨使用均具有良好的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果和安全性，且在保障呼吸循環(huán)功能及快速蘇醒上有較大優(yōu)勢。

2.2 圍手術(shù)期應(yīng)用

2.2.1 麻醉誘導(dǎo)及維持 S-氯胺酮的血藥濃度較等劑量的氯胺酮高2～3倍，故用于誘導(dǎo)插管的劑量低于氯胺酮誘導(dǎo)劑量的一半[1]。S-氯胺酮靜脈誘導(dǎo)單次給藥劑量為0.5～1.0 mg/kg，維持劑量為每10～15 min追加首劑量的一半或以0.5～3.0 mg/(kg·h)的速度連續(xù)輸注。S-氯胺酮可通過興奮交感神經(jīng)中樞間接興奮心血管系統(tǒng)，對兒茶酚胺具有高親和性，在血流動力學(xué)不穩(wěn)定時有較大優(yōu)勢，因此有臨床醫(yī)生推薦S-氯胺酮可用于血流動力學(xué)不穩(wěn)定的COVID-19患者[19]。但S-氯胺酮可反射性引起副交感效應(yīng)，使唾液和支氣管分泌物增多，導(dǎo)致視頻喉鏡模糊，增加插管難度和吸痰次數(shù)；同時使患者保留嘔吐和咳嗽反射，增加氣溶膠傳播，增加醫(yī)務(wù)人員暴露的風(fēng)險。因此，也有研究者建議在血流動力學(xué)不穩(wěn)定的COVID-19患者插管時當(dāng)謹(jǐn)慎使用S-氯胺酮[20]。

2.2.2 圍術(shù)期疼痛管理 靜脈使用S-氯胺酮可預(yù)防阿片類藥物尤其是瑞芬太尼誘導(dǎo)的痛覺過敏(OIH)。OIH指使用阿片類藥物后痛覺敏感性增加，表現(xiàn)為傷害性刺激的中樞致敏導(dǎo)致疼痛閾值或耐痛閾降低，與脊髓背角和延髓腹側(cè)中的NMDA受體、參與下行疼痛調(diào)節(jié)的μ受體以及小膠質(zhì)細(xì)胞激活等有關(guān)[3]。而S-氯胺酮可拮抗脊髓NMDA受體，阻斷丘腦—新皮質(zhì)投射系統(tǒng)及非特異性抑制中腦和丘腦核的痛覺傳遞，當(dāng)血漿藥物濃度達0.1 μg/mL時可使痛閾升高，故既可預(yù)防中樞致敏，又可延長麻醉后鎮(zhèn)痛時間[21]。

減阿片是目前國內(nèi)外圍術(shù)期鎮(zhèn)痛管理的主旋律，2018年美國有關(guān)《氯胺酮用于急性疼痛鎮(zhèn)痛治療》指南適度證據(jù)推薦氯胺酮可作為阿片類藥物輔助藥用于圍術(shù)期鎮(zhèn)痛，術(shù)中靜脈推注劑量不超過0.35 mg/kg，靜脈輸注劑量不超過1.0 mg/(kg·h)；并支持在基于阿片類藥物的靜脈自控鎮(zhèn)痛中添加氯胺酮對急性和圍手術(shù)期疼痛的治療具有益處(B級，中等)[22]。一項系統(tǒng)評價納入130項隨機試驗超過8 000例患者，發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期靜注S-氯胺酮或氯胺酮能緩解術(shù)后急性疼痛，減少術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛藥的用量，且不增加惡心嘔吐、幻覺及噩夢[23]。

目前，術(shù)后持續(xù)輸注小劑量S-氯胺酮用于鎮(zhèn)痛的效果及安全性已得到證實。LAHTINEN等[24]研究納入90例擇期行冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者，結(jié)果提示術(shù)中靜脈給予S-氯胺酮0.075 mg/kg，后以0.075 mg/(kg·h)持續(xù)泵注48 h，能減少術(shù)后48 h內(nèi)阿片類藥物的消耗，且不增加心動過速、肺動脈高壓或其他血流動力學(xué)的不良反應(yīng)。SNIJDELAAR等[25]則發(fā)現(xiàn)小劑量S-氯胺酮(1 mg/mL)輔助嗎啡(2 mg/mL)用于術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛能使術(shù)后48 h內(nèi)靜息疼痛評分顯著降低，而不增加任何不良反應(yīng)。

但如果僅在術(shù)中給予S-氯胺酮，其鎮(zhèn)痛效果尚存爭議。NIELSEN等[26-27]的研究納入147例接受腰椎融合術(shù)的阿片類藥物依賴患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)中靜脈給予S-氯胺酮[0.5 mg/kg靜脈推注，0.25 mg/(kg·h)持續(xù)輸注]能減少術(shù)后24 h內(nèi)約35%的嗎啡用量，并改善術(shù)后6個月腰背痛；還能減少術(shù)后1年需要每天鎮(zhèn)痛患者的數(shù)量，降低疼痛評分，減少嗎啡需求，并提升勞動依從。MIZIARA等[28]認(rèn)為術(shù)中持續(xù)輸注S-氯胺酮可以減少腹腔鏡膽囊切除術(shù)后12 h內(nèi)的疼痛評分及嗎啡的消耗。反之，BRINCK等[29]在192例接受腰椎融合術(shù)的非阿片類藥物依賴患者中發(fā)現(xiàn)，術(shù)中靜注S-氯胺酮[0.5 mg/kg靜脈推注，0.12 mg/(kg·h)持續(xù)輸注]并未減少術(shù)后48 h內(nèi)羥考酮的用量。ITHNIN等[30]也表明，術(shù)中單次靜注0.25 mg/kg的S-氯胺酮不足以降低開腹子宮切除術(shù)后嗎啡用量。鑒于以上幾項研究中研究人群的差異(是否為阿片類依賴患者)、用藥劑量不同，尚不能明確僅術(shù)中靜脈給予S-氯胺酮對術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的積極作用。

S-氯胺酮不含芐索氯銨防腐劑，也有研究者將其用于椎管內(nèi)麻醉。UNLUGENC等[31]在剖宮產(chǎn)中將0.05 mg/kg的S-氯胺酮復(fù)合0.5%布比卡因用于鞘內(nèi)注射，發(fā)現(xiàn)S-氯胺酮能使感覺和運動阻滯快速起效并增加局麻藥的節(jié)段性擴散，但不延長鎮(zhèn)痛時間。另幾項研究表明，將0.25～0.50 mg/kg S-氯胺酮用于硬膜外麻醉能提供更好的鎮(zhèn)痛，并減少術(shù)后補救性鎮(zhèn)痛藥的使用，且無不良反應(yīng)發(fā)生[32-33]。此外，有報道將1 mg/kg S-氯胺酮用于小兒骶管麻醉，發(fā)現(xiàn)其能產(chǎn)生與0.25%布比卡因相同的鎮(zhèn)痛效果[34]。而若將0.5 mg/kg S-氯胺酮作為布比卡因佐劑用于兒童骶管阻滯，能延長術(shù)后鎮(zhèn)痛持續(xù)時間，約為單獨使用0.25%布比卡因時的2倍，且不增加不良反應(yīng)[35]。但S-氯胺酮在椎管內(nèi)麻醉的安全性仍存在很大爭議，臨床使用需要特別謹(jǐn)慎。

2.2.2 神經(jīng)保護 顱內(nèi)壓升高是過去氯胺酮使用受限的主要原因之一，但研究表明在控制通氣時使用氯胺酮沒有加重腦損害，反而有利于腦保護[4]。目前缺乏因使用氯胺酮或S-氯胺酮增加顱內(nèi)壓而使腦損傷進一步加重的直接臨床證據(jù)。而理論上，S-氯胺酮可以平衡丙泊酚等其他藥物所致的血壓降低，減少低血壓相關(guān)的繼發(fā)性腦損傷，同時顯著減少升壓藥的用量，降低遲發(fā)性腦缺血相關(guān)腦梗死的發(fā)生率；還可以減少受損神經(jīng)元的興奮毒性，實現(xiàn)神經(jīng)保護[36]。最近，SANTO等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在蛛網(wǎng)膜下腔出血的成年患者中使用S-氯胺酮能顯著降低受損神經(jīng)元彌漫性去極化傳播(SD)的發(fā)生率。SD指神經(jīng)元細(xì)胞失去正?？缒るx子穩(wěn)態(tài)，減少SD能改善細(xì)胞毒性腦水腫，研究推薦早期使用S-氯胺酮的劑量上限甚至高達2.0 mg/(kg·h)。但也有研究表明S-氯胺酮對健康成人的腦氧代謝率和葡萄糖代謝率沒有影響，卻能使其全腦血流量增加[37]。目前，S-氯胺酮用于顱腦損傷研究有限且存在爭議，但是否能在圍術(shù)期控制通氣的條件下早期使用S-氯胺酮以改善遠(yuǎn)期預(yù)后仍然值得期待。

2.2.3 抗抑郁 近年來，S-氯胺酮以快速抗抑郁效應(yīng)受到精神領(lǐng)域青睞，針對難治性抑郁癥或伴有緊迫自殺風(fēng)險的重度抑郁癥患者，其療效已被證實，且亞麻醉劑量(0.2～0.4 mg/kg靜脈注射或28～84 mg鼻內(nèi)給藥)的S-氯胺酮單次或重復(fù)給藥均被認(rèn)為安全有效[38]。S-氯胺酮的抗抑郁機制尚不十分明確，目前認(rèn)為與AMPA受體及突觸后多種信號通路所介導(dǎo)的突觸可塑性增強、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路的激活等有關(guān)[39]。乳腺、甲狀腺、剖宮產(chǎn)、心臟等手術(shù)術(shù)后抑郁發(fā)生率高達30%，嚴(yán)重影響患者預(yù)后及生活質(zhì)量[40]。WANG等[41]通過對417例宮頸癌患者的隨機對照試驗研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中使用S-氯胺酮或氯胺酮均能顯著降低術(shù)后1～3 d的漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)評分。LIU等[42]也發(fā)現(xiàn)麻醉誘導(dǎo)后預(yù)防性給予0.125 mg/kg S-氯胺酮或同等劑量的氯胺酮，能顯著降低合并輕中度抑郁癥的乳腺癌患者術(shù)后1個月內(nèi)的HAMD-17評分，且血清BDNF和5-HT水平明顯升高。此兩項研究結(jié)果表明預(yù)防性給予0.125～0.5 mg/kg S-氯胺酮對減少術(shù)后抑郁有積極作用，效果優(yōu)于同等劑量的氯胺酮。但近期一項納入13項隨機對照試驗的薈萃分析顯示，氯胺酮對施行全麻或腰麻的患者術(shù)后抑郁并沒有預(yù)防作用，甚至增加40歲以下患者腰麻下剖宮產(chǎn)術(shù)后的不良反應(yīng)[39]。目前，將S-氯胺酮與氯胺酮作為抗抑郁措施進行比較的臨床數(shù)據(jù)不足，而前者用于預(yù)防術(shù)后抑郁的臨床研究也十分有限，相關(guān)抑郁預(yù)防機制及臨床療效更有待進一步探討。

3 不良反應(yīng)

S-氯胺酮的不良反應(yīng)主要有眩暈、煩躁、嘔吐、幻覺、血壓升高等[12]。一項小樣本研究表明，術(shù)后譫妄發(fā)生率與S-氯胺酮呈劑量依賴性增加[43]。目前已有數(shù)據(jù)表明，低劑量S-氯胺酮[(靜脈推注不超過0.5 mg/kg，靜脈輸注不超過0.25 mg/(kg·h)]用于圍術(shù)期時，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅個別研究報道了幻覺、嘔吐[24]。需要注意的是，NMDA受體是谷氨酸受體的一種亞型，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育分化、學(xué)習(xí)記憶和突觸形成等過程，阻斷NMDA受體可能導(dǎo)致未成熟神經(jīng)元廣泛凋亡；有研究表明鈣離子振蕩可激活鈣調(diào)節(jié)激酶Ⅱ(CaMKⅡ)介導(dǎo)神經(jīng)元分化和突觸形成，S-氯胺酮可能通過拮抗NMDA受體，抑制鈣離子震蕩的頻率及幅度，下調(diào)CaMKⅡ，降低突觸完整性從而發(fā)揮毒性作用[44]。因此，針對神經(jīng)系統(tǒng)，S-氯胺酮在成人和嬰幼兒可能呈現(xiàn)不同的作用和機制，目前不建議用于孕產(chǎn)婦、新生兒及嬰兒。此外，對于心血管疾病控制不佳、精神病、嚴(yán)重肝病及顱內(nèi)壓、眼壓升高的患者也不宜使用[22]。

綜上所述，S-氯胺酮通過以拮抗NMDA受體為主的多種機制，發(fā)揮藥理作用。單獨使用S-氯胺酮在成人門診中鎮(zhèn)靜效果良好，但不良反應(yīng)較多。低劑量S-氯胺酮作為輔助藥適用于鎮(zhèn)靜要求更高或是不配合患兒的門診診療。當(dāng)S-氯胺酮用于血流動力學(xué)不穩(wěn)定患者的誘導(dǎo)插管時有較大優(yōu)勢，但在新冠肺炎患者中仍應(yīng)警惕氣道分泌物增加及保留咳嗽反射導(dǎo)致的氣溶膠增加。同時，低劑量S-氯胺酮用于圍術(shù)期的疼痛管理有望預(yù)防痛覺過敏，提高鎮(zhèn)痛質(zhì)量。此外，S-氯胺酮在神經(jīng)保護及預(yù)防術(shù)后抑郁方面也有較好前景。目前，相關(guān)研究仍存在許多不足，包括產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果且最小化不良反應(yīng)的有效劑量尚未統(tǒng)一，S-氯胺酮與氯胺酮在鎮(zhèn)痛、神經(jīng)保護及預(yù)防術(shù)后抑郁方面差異的研究較少，以及缺乏S-氯胺酮除靜脈以外的其他給藥途徑在圍手術(shù)期的安全性研究等。因此，有待更多研究優(yōu)化給藥劑量和途徑，明確安全性和有效性，以期進一步提高圍術(shù)期麻醉管理質(zhì)量及遠(yuǎn)期療效。