原發(fā)性醛固酮增多癥分型診斷的研究進(jìn)展

吳霞，徐瑞，2

1山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院心血管內(nèi)科，濟(jì)南250012；2山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(山東省千佛山醫(yī)院)心血管內(nèi)科

原發(fā)性醛固酮增多癥(PA)是繼發(fā)性高血壓的常見病因之一，在我國(guó)難治性高血壓患者中的患病率為7.1%[1]，在新診斷高血壓患者中的發(fā)生率超過(guò)4%[2]。PA是由于腎上腺自主分泌醛固酮，使體內(nèi)腎素—血管緊張素系統(tǒng)活性受抑制，從而產(chǎn)生一系列的臨床癥狀[3]。PA大多為散發(fā)型，僅5%～6%的病例為家族性醛固酮增多癥(FH)。散發(fā)型中約有60%為特發(fā)性醛固酮增多癥(特醛癥)，35%為醛固酮瘤(APA)，除此之外還包括罕見的原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生(PAH/UAH)、異位醛固酮分泌瘤和分泌醛固酮的腎上腺皮質(zhì)癌等[3]。區(qū)分單側(cè)和雙側(cè)的PA對(duì)治療具有重要意義。前者可以通過(guò)手術(shù)治療，且治療后患者血壓及低鉀血癥可得到一定的改善甚至完全恢復(fù)正常，而雙側(cè)病變以藥物治療為主，預(yù)后相對(duì)較差。因此，對(duì)PA患者進(jìn)行正確的分型對(duì)臨床診療具有重要意義。PA的分型診斷一直是臨床上的難點(diǎn)，現(xiàn)對(duì)目前PA分型的診斷方法進(jìn)行綜述，以期為臨床診療提供幫助。

1 腎上腺CT/MRI

影像學(xué)檢查對(duì)PA的診斷必不可少。MRI在PA的診斷上并不優(yōu)于CT，且其價(jià)格稍貴、空間分辨率低以及存在運(yùn)動(dòng)偽影，因此更建議行腎上腺CT檢查[4]。指南推薦所有PA患者行腎上腺CT掃描以排除腎上腺巨大腫瘤[3]，同時(shí)可通過(guò)CT對(duì)PA進(jìn)行初步分型診斷。

醛固酮瘤CT表現(xiàn)大多為單側(cè)圓形或橢圓形、邊界清楚的腎上腺腺瘤，常伴有周圍環(huán)狀強(qiáng)化。特醛癥的CT表現(xiàn)較為多樣，可為雙側(cè)或單側(cè)的增生、多個(gè)小結(jié)節(jié)，也可僅有密度的稍致密改變或無(wú)明顯改變。有研究顯示，CT與腎上腺靜脈采血(AVS)結(jié)果的一致率約為68%[5]。雖然DEKKERS等[6]的研究結(jié)論為，與AVS相比，僅通過(guò)CT進(jìn)行分型診斷，最終臨床療效并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但該項(xiàng)研究因隨訪年限過(guò)短、隨訪結(jié)局等因素存在廣泛質(zhì)疑，并且有多項(xiàng)研究[7-9]結(jié)論支持CT和MRI區(qū)分單側(cè)疾病的準(zhǔn)確性較AVS差。因此并不推薦僅通過(guò)影像學(xué)檢查來(lái)對(duì)PA患者進(jìn)行分型診斷。

UMAKOSHI等[10]發(fā)現(xiàn)，CT提示雙側(cè)腎上腺正常且血鉀正常的患者，可直接進(jìn)行藥物治療，其單側(cè)病變可能性很小。但目前尚缺乏大樣本臨床數(shù)據(jù)，對(duì)該結(jié)論還需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。對(duì)CT提示單側(cè)腺瘤的患者，建議行AVS進(jìn)一步診斷。但若患者年齡<35歲，且合并自發(fā)性低鉀血癥及醛固酮大量分泌，國(guó)外指南提出可直接行單側(cè)腎上腺切除，無(wú)需行AVS檢查[11]。單純腎上腺CT/MRI對(duì)PA的分型診斷存在較多的局限性，尤其在微腺瘤、結(jié)節(jié)樣增生以及無(wú)功能腺瘤方面的區(qū)分價(jià)值有限，需結(jié)合患者的生化指標(biāo)來(lái)輔助診斷。

2 AVS

AVS雖然存在侵入性檢查、價(jià)格昂貴，并且需要有經(jīng)驗(yàn)豐富的介入科醫(yī)生操作等缺點(diǎn)，但仍是區(qū)分醛固酮單側(cè)或雙側(cè)分泌最準(zhǔn)確的方法。AVS是目前公認(rèn)的PA分型診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其靈敏度和特異度均可達(dá)90%以上。其可以不受年齡、性別、影像學(xué)等臨床資料的干擾，直接區(qū)分出激素的優(yōu)勢(shì)分泌側(cè)。尤其是通過(guò)其他檢查難以鑒別的多結(jié)節(jié)單側(cè)增生與醛固酮瘤，可以通過(guò)AVS區(qū)分從而指導(dǎo)臨床治療方案。

AVS是通過(guò)介入技術(shù)，采集腎上腺靜脈和低于腎上腺靜脈平面的下腔靜脈血，測(cè)定醛固酮和皮質(zhì)醇水平，從而判斷是否存在優(yōu)勢(shì)分泌側(cè)，也可在促皮質(zhì)激素刺激下序貫采血。根據(jù)選擇指數(shù)(SI)判斷是否采血成功，根據(jù)側(cè)別指數(shù)(LI)判斷是否存在醛固酮高分泌的優(yōu)勢(shì)側(cè)。SI≥2.0為采血成功的臨界值，LI≥2.0為判斷優(yōu)勢(shì)側(cè)的標(biāo)準(zhǔn)；若使用促皮質(zhì)激素刺激，則SI≥3.0為采血成功的臨界值，LI≥4.0為判斷優(yōu)勢(shì)側(cè)的標(biāo)準(zhǔn)[12]。多種因素會(huì)影響采血結(jié)果，包括情緒、應(yīng)激、低血鉀、部分降壓藥物等，因此AVS結(jié)果需要結(jié)合上述因素慎重解讀，尤其是AVS測(cè)定提示無(wú)優(yōu)勢(shì)側(cè)的患者。若無(wú)法排除既往用藥等因素對(duì)結(jié)果的影響，則應(yīng)在調(diào)整藥物的情況下停藥4～6周后再次進(jìn)行采血。

AVS為侵入性操作，與其他分型診斷方式相比，存在更高的風(fēng)險(xiǎn)。其并發(fā)癥包括：腎上腺靜脈破裂出血、腎上腺靜脈血栓和梗死、腎上腺靜脈血腫、高血壓危象以及腎上腺功能不足等。隨著目前技術(shù)的發(fā)展以及術(shù)前影像學(xué)的應(yīng)用，上述并發(fā)癥的發(fā)生率并不高，且可以通過(guò)治療得到恢復(fù)。

遺憾的是，很多臨床醫(yī)師對(duì)PA的診療及AVS的認(rèn)識(shí)存在誤區(qū)。且因目前尚缺乏AVS標(biāo)準(zhǔn)化流程的臨床指南，該技術(shù)并不普及，國(guó)內(nèi)僅有少數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以開展。因此需要進(jìn)一步加強(qiáng)臨床醫(yī)生，尤其是心血管內(nèi)科、內(nèi)分泌科以及泌尿外科醫(yī)生對(duì)PA及AVS的認(rèn)識(shí)，從而推動(dòng)我國(guó)高血壓人群中PA患者的診療，讓更多尚未被發(fā)現(xiàn)的PA患者得到正確的治療，提高患者的生活質(zhì)量。

3 核醫(yī)學(xué)檢查

美托咪酯(MTO)是11β羥化酶(CYP11B1)及醛固酮合成酶(CYP11B2)的抑制劑，因此11C-MTO被作為PET/CT的示蹤劑用于PA分型診斷中。BURTON等[13]研究提示，雙側(cè)腎上腺SUVmax比值切點(diǎn)為1.25時(shí)，使用11C-MTO-PET/CT診斷醛固酮瘤的靈敏度為76%，特異度為87%；若腺瘤側(cè)SUVmax>17，則特異度可達(dá)100%。但11C-MTO對(duì)CYP11B1和CYP11B2的選擇性較低，需要用地塞米松進(jìn)行預(yù)處理，并且其半衰期過(guò)短?；谝陨舷拗埔蛩?，僅有小規(guī)模研究報(bào)道[14-15]。BONGARZONE等[16]合成了MTO類似物FAMTO，期望通過(guò)延長(zhǎng)其半衰期擴(kuò)大其應(yīng)用范圍。18F-CDP2230是一種新的PET/CT顯像劑，并且對(duì)CYP11B1和CYP11B2有較高的選擇性[17]。但FAMTO與CDP2230均缺乏相應(yīng)的臨床研究，是否可應(yīng)用于PA的分型診斷尚存疑義。

131I-6-β-甲基碘化膽固醇(NP-59)SPECT-CT可用于研究高分泌腎上腺綜合征和評(píng)估腎上腺腺瘤功能亢進(jìn)。新近文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，攜帶體細(xì)胞KCNJ5突變的PA患者對(duì)NP59的攝取顯著高于無(wú)突變的PA患者[18]。與CT及MRI相比，NP-59顯像可以幫助確定腺瘤的功能狀態(tài)，可以幫助鑒別無(wú)功能腺瘤和APA[19]。NP-59的攝取缺乏特異性，需要用地塞米松進(jìn)行預(yù)處理。其攝取主要取決于腫瘤的大小，因此直徑<1 cm的腺瘤容易出現(xiàn)假陰性結(jié)果。只有小部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)具備該項(xiàng)技術(shù)，不作為首選檢查。

68Ga-pentixafor是趨化因子受體4(CXCR4)的特異性配體，HEINZE等[20]發(fā)現(xiàn)CXCR4在APA中表達(dá)升高，且與醛固酮合成酶的表達(dá)呈正相關(guān)。利用68Ga-pentixafor PET/CT對(duì)39例腎上腺病變患者進(jìn)行檢測(cè)，以11.18作為SUVmax的切點(diǎn)時(shí)，診斷APA的靈敏度為88%，特異度為100%[21]。但目前應(yīng)用68Ga-pentixafor PET/CT對(duì)PA進(jìn)行分型診斷臨床數(shù)據(jù)過(guò)少，具體機(jī)制也并未闡明，還需進(jìn)一步研究探討。

核醫(yī)學(xué)檢查價(jià)格高昂，靈敏度相對(duì)較低，且并非所有醫(yī)療機(jī)構(gòu)都能開展該項(xiàng)技術(shù)，并不推薦作為PA分型診斷的首選檢查。與AVS相比，其優(yōu)勢(shì)為非侵入性、花費(fèi)稍少，在某些情況下核醫(yī)學(xué)診斷的特異度較高，因此對(duì)PA的分型診斷有一定作用。對(duì)于單側(cè)腎上腺腺瘤且有手術(shù)意愿的PA患者，在無(wú)法行AVS檢查的情況時(shí)，可在充分告知患者PET/CT優(yōu)缺點(diǎn)的前提下，根據(jù)患者的意愿及醫(yī)療機(jī)構(gòu)的客觀條件選擇核醫(yī)學(xué)檢查。

4 基因檢測(cè)

PA大多數(shù)為散發(fā)性，然而也有小部分為FH。對(duì)于年齡<20歲或有PA家族史或早發(fā)腦卒中家族史的患者，建議行基因檢測(cè)排除FH[3]。

根據(jù)致病基因的不同，F(xiàn)H分為4種亞型，分別為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型。FH-Ⅰ型主要是因?yàn)?1β羥化酶和醛固酮合成酶之間不等的遺傳重組，形成嵌合基因，是一種常染色體顯性遺傳?。籉H-Ⅱ型的基因背景尚不清楚，但研究證實(shí)其與CLCN2突變相關(guān)；FH-Ⅲ型的致病與KCNJ5突變(T158A)有關(guān)；FH-Ⅳ型主要由CACNA1H基因突變導(dǎo)致。

除FH相關(guān)的基因突變外，近年來(lái)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，在散發(fā)型醛固酮瘤中存在基因突變，最常見為編碼G-蛋白偶聯(lián)內(nèi)向整流鉀通道KCNJ5突變。該突變導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化，開放電壓門控鈣通道，增加鈣離子內(nèi)流，最終激活鈣信號(hào)，使醛固酮合成增多[22]。在不同研究中的KCNJ5突變率相差較大，這與人種差異有關(guān)。歐洲國(guó)家KCNJ5突變率較低，而在亞洲人群中突變率較高。國(guó)內(nèi)報(bào)道，在206例APA患者中，有166例(80.6%)檢測(cè)出基因突變，其中158例為KCNJ5突變[23]，在伴低血鉀的醛固酮瘤患者的腺瘤組織中KCNJ5突變率可高達(dá)91%(131/144例)[24]。編碼細(xì)胞膜Ca2+-ATP酶的ATP2B3基因與編碼電壓門控鈣離子通道CACNA1D基因也被發(fā)現(xiàn)在APA中突變。二者作用類似，都是通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度和促進(jìn)醛固酮合成酶的表達(dá)來(lái)增加醛固酮合成。隨著研究進(jìn)展，編碼Na+-K+ATP酶α1亞基單位的ATP1A1基因、編碼β-環(huán)連蛋白的CTNNB1基因等多個(gè)基因也被發(fā)現(xiàn)在APA中存在突變，但具體機(jī)制尚未闡明[25]。

目前對(duì)PA的基因突變?nèi)栽诜e極探索中，建議對(duì)所有PA患者進(jìn)行基因檢測(cè)及家系驗(yàn)證，除了排除FH外，也可對(duì)PA的診療提供輔助。如上述基因突變被發(fā)現(xiàn)在APA患者中，而特醛癥的相應(yīng)突變報(bào)道較少。且隨著進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)突變與PA患者體內(nèi)不同類型類固醇的合成有關(guān)，可以結(jié)合患者的綜合指標(biāo)對(duì)其進(jìn)行分型診斷。

5 臨床預(yù)測(cè)模型

PA分型診斷的預(yù)測(cè)模型有多種，大部分由一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查結(jié)果構(gòu)成。經(jīng)典的分型診斷預(yù)測(cè)模型為Küpers評(píng)分[26]，包括典型腺瘤影像學(xué)表現(xiàn)、血鉀<3.5 mmol/L、腎小球?yàn)V過(guò)率≥100 mL/(min·1.73 m2)。當(dāng)評(píng)分≥5分時(shí)，診斷APA的靈敏度和特異度為53%和100%。但國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)中國(guó)人群的靈敏度和特異度都較低(62%和53%)，且不適用于老年人群。2019年上海瑞金醫(yī)院建立了列線圖模型，包含體質(zhì)量指數(shù)、血鉀水平和腎上腺CT結(jié)果，其靈敏度和特異度分別為86.59%和87.38%，但目前尚缺乏大樣本臨床研究，因此是否具有可推廣性還需進(jìn)一步驗(yàn)證。除此之外，還有包括年齡、BMI、血漿醛固酮水平、尿醛固酮水平等多種預(yù)測(cè)模型，均為局限性小樣本研究，其是否可用于分型診斷要根據(jù)不同地區(qū)及不同人群判斷。臨床預(yù)測(cè)模型簡(jiǎn)單便捷，且不涉及侵入性操作，部分預(yù)測(cè)模型特異度高，但相應(yīng)其靈敏度較低。同一預(yù)測(cè)模型在不同地區(qū)、不同人群的結(jié)果可能存在較大差異，因此目前并無(wú)應(yīng)用較廣的臨床預(yù)測(cè)模型。

6 臨床試驗(yàn)

有研究數(shù)據(jù)顯示，臥位鹽水負(fù)荷試驗(yàn)(SIT)除了可以確診PA外，還可以幫助進(jìn)行分型診斷。臥位SIT后明顯未被抑制更可能是APA，而臥位SIT后血漿醛固酮水平<300 pmol/L且ARR下降的更可能為特醛癥，其靈敏度和特異度分別為48.6%和96.8%[27]。但上述結(jié)論有待驗(yàn)證。

2019年一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)興奮試驗(yàn)可以對(duì)單側(cè)和雙側(cè)PA進(jìn)行鑒別。當(dāng)使用ACTH后120 min的醛固酮/皮質(zhì)醇指標(biāo)切點(diǎn)設(shè)為1.2時(shí)，其靈敏度和特異度都較高(95.5%和88.9%)[28]。ACTH興奮試驗(yàn)操作簡(jiǎn)單、便捷，安全性高，在后續(xù)進(jìn)一步臨床驗(yàn)證后，有可能成為PA分型診斷的方法之一。

7 生化指標(biāo)

18氧皮質(zhì)醇(18oxoF)和18羥皮質(zhì)醇(18OHF)被稱為“混合”類固醇，其以皮質(zhì)醇為底物，在腎上腺球狀帶和束狀帶中生成。在正常人群中產(chǎn)生的量較少，而在APA中表達(dá)升高，因此被認(rèn)為是APA的生物標(biāo)志物。在日本APA患者的研究中表現(xiàn)出了較高的靈敏度和特異度(83%和99%)[29]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，APA中不同的體細(xì)胞突變會(huì)產(chǎn)生特定的類固醇。攜帶KCNJ5突變的APA患者中，存在CYP11B2和17α-羥化酶(CYP17A1)共同表達(dá)，導(dǎo)致18oxoF和18OHF的合成增多，通過(guò)多種類固醇的組合分析可以對(duì)PA亞型進(jìn)行診斷[30]。激素測(cè)定和基因檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)小，花費(fèi)也較少，因此18oxoF和18OHF結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果，有望成為亞洲人群的PA分型診斷新方法。但目前很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)并不能測(cè)定18oxoF和18OHF，且因檢測(cè)方法不同，最終得出的結(jié)論也會(huì)存在一定的差異，還需要更多的臨床研究數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證。

甲狀旁腺激素(PTH)和醛固酮之間存在雙向刺激。與腎上腺無(wú)功能腺瘤相比，PA患者的PTH升高，血鈣水平下降，并且醛固酮瘤患者的PTH高于特醛癥患者，因此可以通過(guò)PTH對(duì)PA患者進(jìn)行分型診斷。維生素D缺乏且切點(diǎn)為56.44 ng/L時(shí)，其靈敏度為66.5%，特異度為83.0%；維生素D不缺乏狀態(tài)下，其篩查的臨界值為48.81 ng/L，靈敏度為70.5%，特異度為72.6%[31]。但單純的生化指標(biāo)進(jìn)行分型診斷依據(jù)較弱，還需結(jié)合患者的一般資料及影像學(xué)檢查綜合判斷。

8 病理診斷

病理診斷在術(shù)前無(wú)法預(yù)測(cè)患者的分型，因此相關(guān)研究較少。目前CYP11B2的免疫組化染色被推薦用于PA的病理診斷，但其無(wú)法進(jìn)行分型診斷。SAULO等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，前B淋巴細(xì)胞蛋白3(VpreB3)在APA中廣泛表達(dá)，同時(shí)在特醛癥中只在腎上腺球狀帶表達(dá)，具體機(jī)制尚未闡明，但通過(guò)進(jìn)一步的研究，VpreB3有望成為PA分型診斷的病理指標(biāo)。

綜上所述，雖然目前提出了多種PA的分型診斷方法，包括影像學(xué)檢查、核醫(yī)學(xué)、基因檢測(cè)、臨床預(yù)測(cè)模型、臨床試驗(yàn)、生化指標(biāo)、病理診斷等，在一定程度上可以輔助PA的分型診斷，但都存在各自的局限性，其靈敏度和特異度都無(wú)法與AVS相匹及。且因目前對(duì)PA的認(rèn)識(shí)不充分，對(duì)PA的診療不重視等情況存在，導(dǎo)致缺乏相應(yīng)的臨床研究數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證，因此目前PA分型診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍是AVS。對(duì)符合AVS條件的患者，其分型診斷優(yōu)先推薦AVS。若因其他因素導(dǎo)致無(wú)法進(jìn)行，則可通過(guò)上述其他分型診斷方法，結(jié)合患者的臨床數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行綜合分析。目前PA分型診斷的臨床研究大多局限在小范圍內(nèi)，后期需要進(jìn)一步開展大范圍多中心的臨床研究來(lái)進(jìn)一步探討PA的分型診斷方法，為PA患者的診療提供幫助。