內乳淋巴結評估及處理在乳腺癌治療和預后評估中的應用研究進展

邵長秀，周鵬，李小磊，岳濤，徐婧，莊大勇

1 錦州醫(yī)科大學研究生院，遼寧錦州121001；2 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六〇醫(yī)院甲狀腺乳腺外科

乳腺癌發(fā)病率位于女性惡性腫瘤首位。內乳淋巴結是乳腺癌淋巴轉移的重要途徑之一。利用小顆粒核素示蹤劑進行動態(tài)淋巴顯像，可觀察到由注射點向各級內乳淋巴結逐級引流的現(xiàn)象，證實其是乳腺癌內乳區(qū)淋巴引流的“第一站”［1］。內乳淋巴結和腋窩淋巴結病理狀態(tài)是乳腺癌分期的重要依據(jù)。由于內乳淋巴結解剖位置較深，體積較小，手術難度較大，目前國內大多數(shù)醫(yī)院不常規(guī)進行內乳淋巴結清掃，臨床實踐中往往忽略對內乳淋巴結狀態(tài)的評估，低估內乳淋巴結狀態(tài)對疾病預后的價值。內乳淋巴結活檢可進一步完善乳腺癌淋巴結病理分期和TNM 病理分期，從而指導和規(guī)范乳腺癌患者的個體化治療。現(xiàn)就內乳淋巴結狀態(tài)評估及處理在乳腺癌治療和預后評估中的應用研究進展進行綜述。

1 內乳淋巴結的影像學評估

目前，超聲和CT是最常用來評估內乳淋巴結狀態(tài)的影像學手段。超聲憑借無創(chuàng)、操作簡便、價格低廉等優(yōu)勢被廣泛應用于臨床工作。JI 等［2］根據(jù)內乳淋巴結狀態(tài)分組，回顧性分析278 例乳腺癌患者的超聲影像特點，發(fā)現(xiàn)轉移性的內乳淋巴結超聲表現(xiàn)為皮質增厚（≥1.9 mm），無結門，多發(fā)（≥2個）。以長徑10.5 mm、短徑4.5 mm 和皮質層厚度1.9 mm 作為鑒別內乳淋巴結轉移和良性淋巴結的最佳臨界值，其敏感性分別為62.9%、71.4%和91.4%，特異性分別為90.7%、77.8%和86.7%。長徑、短徑結合內乳淋巴結結構類型的敏感性和特異性分別為74.1%和83.3%。然而，超聲顯像內乳淋巴結也有不足之處，因受胸骨及肋骨的影響，超聲檢查僅顯示肋間隙的內乳淋巴結狀態(tài)，而胸骨及肋骨后的內乳淋巴結無法評估。超聲引導下的內乳淋巴結穿刺已應用于臨床［3］。CT 可以較清晰地顯示內乳淋巴結的大小、形態(tài)、位置及與周圍組織的關系，但是內乳淋巴的顯像也易受胸骨、肋骨及胸肌等因素的干擾。MRI 可以進一步評價內乳淋巴結的內部情況。LU 等［4］對乳腺癌患者行增強MRI 檢查，根據(jù)淋巴結強化顯影缺損和淋巴結擴張（直徑＞1.5 mm 或超過對側淋巴管直徑的50%）等形態(tài)改變判定淋巴結轉移，其敏感度和特異度分別為86.2%和95.3%。由于MRI 檢查價格昂貴，且在評估內乳淋巴結狀態(tài)方面不具有特異性，因而MRI 評估內乳淋巴結的價值仍待研究。另外，顯像最具有價值的是PET-CT，其獨有的融合圖像功能，將PET 圖像與CT 圖像融合，可以同時反映病灶的病理生理變化及形態(tài)結構，提高診斷的準確性。PET-CT可以發(fā)現(xiàn)縱隔、中軸和內乳淋巴結的轉移，且在檢測溶骨性骨轉移方面可能比核素掃描有更高的準確性。PAYDARY 等［5］肯定了PET-CT在預測新輔助化療療效方面的作用，其對預后危險分層的診斷價值更高。PET-CT 對檢測局部復發(fā)有很高的敏感度和特異度，因此推薦用于腫瘤標志物升高的無癥狀患者。隨著對乳腺癌認識的深入，PET-CT 的效用可以進一步擴大，但因價格昂貴，不宜單純用來評估內乳淋巴結狀態(tài)。

2 內乳淋巴結的處理

2.1 示蹤劑的選擇 目前，核素聯(lián)合染料雙示蹤的方法是國內外指南推薦的首選示蹤法［6-7］。亞甲藍、專利藍是目前國內外最常用的藍染料示蹤劑，其價格低廉、操作簡便且無明顯不良反應。利用核素作為示蹤劑檢測內乳淋巴結有較高的檢出率［8］。QIU等［9］將0.4 ～1.5 mL 的99mTc-硫膠體（0.5 ～1.2 mCi）注射在乳腺6：00 和12：00位置，距乳頭2 ～4 cm處的腺體實質內，通過增加注射部位和注射劑量，增加局部張力，使內乳淋巴結的檢出率提高至70.9%［10-11］。隨著醫(yī)療技術的不斷提高，不斷有新的示蹤方法問世，如吲哚菁綠、超聲造影、超順磁性氧化鐵等，各種示蹤劑各有利弊，并沒有廣泛應用于臨床。關于示蹤劑的選擇，應根據(jù)患者實際情況、醫(yī)生經驗及當?shù)蒯t(yī)療水平綜合考慮。

2.2 清掃方法 20 世紀90 年代，有學者追蹤隨訪了行Halsted 乳房切除術和擴大乳房切除術加內乳淋巴結清掃術的乳腺癌患者的生存率，發(fā)現(xiàn)兩組患者的生存曲線無明顯差異，由此認為內乳淋巴結清掃手術創(chuàng)傷大，有損傷內乳血管、淋巴管及胸膜的風險，并發(fā)癥多且無明顯生存獲益［12］。國內賀青卿等［13］分析了113 例接受經肋間隙內乳淋巴結活檢的乳腺癌患者的病例資料，認為此法具有操作簡便、創(chuàng)傷小、安全性高的特點，為準確評估乳腺內乳淋巴結狀態(tài)提供了可行的方法。OGAWA 等［14］首次報道腔鏡內乳淋巴結切除術，此法利用胸腔入路，解決了傳統(tǒng)手術切除內乳淋巴結術野不清晰、手術范圍受限制等弊端。QI 等［15］收集了2005 年—2009 年共337例乳腺癌患者的資料，驗證了經肋間隙內乳淋巴結活檢和內鏡淋巴鏈切除是評估內乳淋巴結狀態(tài)的有效方法，有助于更準確地評估腫瘤分期、手術風險和選擇放化療方案，以提高患者的生存率。隨著達芬奇機器人手術系統(tǒng)在多學科的應用，賀青卿等［16］率先使用達芬奇機器人手術系統(tǒng)進行內乳淋巴鏈切除術。達芬奇機器人使術者獲得更加清晰、立體、放大的視野，彌補了傳統(tǒng)手術的弊端。由于使用達芬奇機器人清掃內乳淋巴鏈并非常規(guī)手術，仍處于摸索階段，收集手術例數(shù)較少，因此，并沒有對機器人清掃內乳淋巴鏈術后并發(fā)癥發(fā)生率較腔鏡手術明顯降低的結論進行統(tǒng)計驗證。而且，由于達芬奇機器人設備費用較高，且術者需經過專業(yè)的技術培訓并具備熟練的操作機器能力，該術式尚未能廣泛運用于臨床實踐。

3 內乳淋巴結處理在乳腺癌治療中的應用

3.1 內乳淋巴區(qū)放療 關于內乳淋巴區(qū)放療的指征，2021版NCCN指南指出，乳腺癌根治術后腋窩轉移淋巴結≥4 個的患者為1 類推薦，即強烈建議行內乳淋巴結放療；1 ～3個腋窩淋巴結陽性的患者為2A類推薦，即建議行內乳淋巴結放療。BUDACH 等［17］對三項大型臨床試驗進行薈萃分析顯示，針對高危乳腺癌患者［腋窩淋巴結陽性和（或）中央、內側腫瘤］進行內乳和內側鎖骨上區(qū)放療可以顯著延長患者總生存時間（HR=0.85，95%CI0.75 ～0.96）、無病生存時間（HR=0.85，95%CI0.77 ～0.94）和無遠處轉移生存時間（HR=0.82，95%CI0.73 ～0.92）。根據(jù)腋窩淋巴結轉移情況實行個體化的治療，將會降低患者的復發(fā)風險，延長壽命。對于內乳區(qū)的靶區(qū)選擇，各指南存在爭議，但是內乳淋巴結轉移多位于第1、2、3 肋間［18］，需綜合考慮放療對心肺的毒性作用。過度的放療會抵消綜合治療帶來的最大獲益，放療可導致患者發(fā)生心臟意外的可能性增加，尤其是增加了左側乳腺癌術后放療患者的心因死亡率［19］。國外學者研究指出，把預測性更高的胸導聯(lián)第五導聯(lián)作為預測心臟事件發(fā)生的評價指標，心臟平均照射劑量每增加1 倍，缺血性心臟病風險將增加7%［20］。需要接受乳腺癌術后放療且HER-2 陽性的患者若應用曲妥珠單抗，因藥物本身可增加心臟毒性，放療前對心功能的評估及放療劑量的選擇應更加嚴格，以確保綜合治療的最大獲益［21］。區(qū)域淋巴結（包括內乳淋巴結）照射組較未行區(qū)域淋巴結照射組發(fā)生Ⅱ級以上急性肺炎的概率增加（分別為1.2%、0.2%，P=0.01）［22］。另一項研究發(fā)現(xiàn)，接受胸壁放射治療的乳腺癌患者1年后再次行放射治療后定量/再灌注掃描，幾乎所有患者均出現(xiàn)了左肺灌注降低［23］。

傳統(tǒng)的放療體位為仰臥位，有學者根據(jù)俯臥位心臟因重力原因向胸壁貼近，從而更好地避開心臟選擇放射野，降低心血管疾病發(fā)生率，從而提出了“俯臥位放療”。此法使乳腺腺體較大患者更受益，但是對于左側乳腺癌放療患者不利，因俯臥位使靶區(qū)心臟照射范圍增大，增加了心臟及心血管損傷的風險［24］。因此綜合考慮，對于乳腺癌患者的放療，應該根據(jù)患者自身情況進行個體化治療。有研究表明，質子放射治療和深呼吸屏氣技術可降低放療對心肺的影響［25-26］。深呼吸可增大靶區(qū)與心肺的距離，深呼吸屏氣技術在左乳腺癌放療中的應用有效地降低了放療對心臟和肺的輻射劑量。質子放射技術是根據(jù)質子的物理特性，使正常組織能夠受到最小的輻射，這項新技術能夠在根本上解決放療對心肺損傷的問題，減少放療遠期并發(fā)癥，有著很好的發(fā)展前景。由于放療對心肺造成損傷，為了最大獲益，關于內乳區(qū)放療的范圍也存在爭議。LI 等［27］發(fā)現(xiàn)，轉移性的內乳淋巴結主要集中在第1、2 肋間，并且在第1 肋骨上緣上方也可以觀察到轉移的淋巴結，因此建議乳房內淋巴鏈的上界與鎖骨下靜脈相距5 mm，這樣才能與復發(fā)風險高的乳腺癌患者鎖骨上臨床靶區(qū)的尾緣相連。目前，多數(shù)乳腺癌根治術患者需要接受術后放療，可在患者放療期間預防性應用藥物以對抗放療對心肺造成的影響。

3.2 新輔助化療患者內乳淋巴結狀態(tài)評估 對中晚期乳腺癌患者實行新輔助化療已廣泛應用于臨床。新輔助化療可使部分患者達到乳腺癌原發(fā)灶和轉移淋巴結的病理完全緩解。內乳淋巴結是乳腺癌引流的重要途徑，新輔助化療可能會影響內乳淋巴結的狀態(tài)，也影響新輔助化療后對內乳區(qū)的診療計劃。賀青卿等［28］根據(jù)是否行新輔助化療，回顧性分析了305 例行乳腺癌各式改良根治術與經肋間隙內乳淋巴結切除活檢術患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)新輔助化療組的內乳淋巴結轉移率和TNM 病理分期改變率明顯高于無新輔助化療組，表明新輔助化療不能使所有患者內乳淋巴結達到完全病理緩解，患者仍可能有轉移或復發(fā)的風險。新輔助化療后對內乳區(qū)的處理也尤為重要。新輔助化療前對內乳淋巴結狀態(tài)進行準確評估，可確定新輔助化療前乳腺癌病理分期，決定是否行內乳淋巴結活檢術或切除術，指導包括放療在內的術后個體化治療，避免治療不足或過度治療。如何準確評估新輔助化療前內乳淋巴結的狀態(tài)，是一個亟待解決的問題。

4 內乳淋巴結狀態(tài)與乳腺癌預后的關系

4.1 內乳淋巴結活檢的適應證 目前，各指南并未明確指出內乳淋巴結活檢的適應證。乳腺癌擴大根治術相關研究顯示，28% ～52%的腋窩淋巴結陽性患者存在內乳淋巴結轉移，5%～17%的腋窩淋巴結陰性患者存在內乳淋巴結轉移［29-30］。根據(jù)腋窩淋巴結轉移情況推斷內乳淋巴結轉移情況并不符合臨床實踐。數(shù)據(jù)顯示，腋窩淋巴結陽性患者，內乳淋巴結轉移風險更大。GONG 等［31］納入18 項研究（2 427例），分析結果顯示，內乳淋巴區(qū)轉移率的合并估計值為15%，腋窩淋巴結陽性是內乳淋巴結轉移的強預測指標（OR=6.01，95%CI3.49～10.34），并認為內乳淋巴結活檢應常規(guī)在腋窩淋巴結陽性患者中實施。BUDACH 等［17］對三項大型臨床試驗結果進行分析，綜合考慮認為，腫塊位于患側乳腺中央及內側象限的情況也應歸入內乳淋巴結活檢適應證。有學者［32］收集了2014 年—2017 年收治的腋窩淋巴結陽性的126例乳腺癌患者的臨床資料，分析發(fā)現(xiàn)，94例（74.6%）成功顯像內乳淋巴結并接受內乳淋巴結活檢，內乳淋巴結轉移率為38.3%（36/94），內乳淋巴結轉移率與腋窩淋巴結陽性數(shù)目和腫瘤大小均有關；94 例行內乳前哨淋巴結活檢的患者均可獲得更準確的淋巴結分期，其中36例內乳前哨淋巴結活檢陽性患者行內乳區(qū)放療，58 例內乳前哨淋巴結活檢陰性患者避免了內乳區(qū)放療?？傊?，內乳前哨淋巴結活檢應該常規(guī)在臨床腋窩淋巴結陽性的乳腺癌患者中實施，并有選擇地在臨床腋窩淋巴結陰性（內乳淋巴結高轉移風險，中央、內側腫瘤）的乳腺癌患者中實施。

4.2 內乳淋巴結轉移、復發(fā)及患者預后 據(jù)報道，內乳淋巴結的總轉移率為18%～33%，多伴有腋窩淋巴結轉移，然而還有2%～11%的僅存在內乳淋巴結轉移而不存在腋窩淋巴結轉移的患者［33］。有學者對2 269例行乳腺癌擴大根治術患者的病例資料分析研究發(fā)現(xiàn)，內乳淋巴結轉移可能與患者的年齡、原發(fā)腫瘤的大小及位置和腋窩淋巴結的轉移狀態(tài)有關。當腋窩淋巴結數(shù)目為0、1 ～3、4 ～6、≥7枚時，內乳淋巴結的轉移率分別為4.4%、18.8%、28.1%和41.5%，認為腋窩淋巴結陽性數(shù)目越多，內乳淋巴結的轉移率越高［34］。目前，關于評估內乳淋巴結復發(fā)頻率的文獻尚不全面。CHEN等［35］等對2003年—2008年行胸部CT檢查的8 867例乳腺癌患者資料進行分析，發(fā)現(xiàn)乳腺癌內乳淋巴結復發(fā)者133例，復發(fā)率為1.5%，復發(fā)風險低。術后乳腺癌復發(fā)患者的典型胸部CT表現(xiàn)為同側內乳淋巴結腫脹，局部腫塊和胸骨侵蝕多位于第2、3肋間；分析數(shù)據(jù)得出，腫瘤大小（HR=0.5，95%CI0.4 ～0.8，P=0.002）和ER/PR陽性（HR=0.6，95%CI0.4 ～0.9，P=0.006）是延緩內乳淋巴結復發(fā)的獨立因素。ER/PR 既是內乳淋巴結復發(fā)的影響因素，也是內乳淋巴結復發(fā)后總生存期的影響因素。僅有內乳淋巴結復發(fā)和（或）局部病變的患者預后良好。早在20 世紀70 年代，VERONESI 等［36］認為內乳淋巴結和腋窩淋巴結均無轉移時比單一轉移時預后好，內乳淋巴結或腋窩淋巴結單一轉移者預后相似，內乳淋巴結和腋窩淋巴結同時有轉移時預后最差，且無論腋窩淋巴結狀態(tài)如何，內乳淋巴結的狀態(tài)對患者預后都有重要意義。內乳淋巴結的狀態(tài)決定內乳淋巴結是否需要處理，有助于指導乳腺癌的手術范圍。應對高度懷疑內乳淋巴結轉移的患者行內乳淋巴結清掃，可避免治療不足或過度治療。

綜上所述，內乳淋巴結是乳腺癌轉移的一個重要途徑，內乳淋巴結的狀態(tài)對患者預后有重要意義。在進行充分影像學評估后，內乳前哨淋巴結活檢應常規(guī)在腋窩淋巴結陽性和腋窩淋巴結陰性并伴有內乳淋巴結高轉移風險的乳腺癌患者中實施，以評估內乳淋巴結的狀態(tài)，明確乳腺癌的病理分期，避免治療不足或過度治療的問題，指導更精確的治療。