女性尿道狹窄的病因及診療研究進(jìn)展

頡紅杰，雙衛(wèi)兵

1山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030001；2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，太原 030001

女性尿道狹窄(female urethral stricture，F(xiàn)US)是一種臨床罕見疾病，多項研究發(fā)現(xiàn)，在有下尿路癥狀的女性患者中，膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction，BOO)的發(fā)病率為2.7%～8.0%，而約有10%的梗阻性排尿患者存在解剖性尿道狹窄[1-3]。雖然FUS發(fā)病率較低，但由于患者無法有效排空膀胱，通常出現(xiàn)下尿路癥狀，如尿頻、尿急、排尿躊躇、排尿無力、排尿后滴瀝及夜尿增多，部分患者甚至出現(xiàn)尿失禁和反復(fù)的泌尿系感染[3-5]，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。目前，臨床對于該疾病的研究多為小樣本研究，缺乏相對統(tǒng)一的診斷及治療原則。本文結(jié)合女性尿道結(jié)構(gòu)的特點，對FUS的病因及現(xiàn)有治療方式進(jìn)行闡述，以拓展其臨床治療手段。

1 女性尿道的生理特征

成年女性的尿道具有短、寬、直的特點，長3～5 cm，直徑約0.6 cm；尿道肌層由內(nèi)側(cè)縱行肌層和外側(cè)環(huán)形肌層構(gòu)成，縱行肌層與逼尿肌相延續(xù)，在膀胱頸處發(fā)育較差；平滑肌向遠(yuǎn)端尿道顯著變薄，以纖維環(huán)結(jié)束。尿道平滑肌的表面是尿道外括約肌，該肌延伸尿道全長且在尿道中1/3處最厚，以靠近恥骨側(cè)較為顯著，這種肌組織構(gòu)型被描述為馬蹄形/ω形。陰蒂組織支持尿道背側(cè)，神經(jīng)血管束通常沿著坐骨恥骨支走行，遠(yuǎn)離尿道[6]。因此，女性尿道的生理結(jié)構(gòu)決定了其不易發(fā)生狹窄，但由于位置較深，鄰近組織解剖結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，增加了手術(shù)治療的難度。

2 女性尿道狹窄的主要病因

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性因素、醫(yī)源性因素(如膀胱鏡、擴張尿道等經(jīng)尿道操作及放療)、創(chuàng)傷性因素(如產(chǎn)傷、骨盆骨折等)、反復(fù)的尿道感染、陰道萎縮及扁平苔蘚等多種因素與FUS的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[3,7]。此外，絕經(jīng)、慢性移植物抗宿主病等也參與了FUS的形成[8-9]。新近研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性因素仍為FUS最主要的病因，占比達(dá)51.3%，其次為醫(yī)源性因素(32.8%)。值得注意的是，尿道擴張既可作為尿道狹窄的治療方法之一，同時也會導(dǎo)致FUS[10-11]。

3 女性尿道狹窄的診斷方法

由于FUS較為少見，臨床表現(xiàn)無特異性，目前仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)的定義及具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，通常需要較為系統(tǒng)的檢查以明確FUS的狹窄部位、長度及狹窄程度，并區(qū)分解剖狹窄與括約肌協(xié)同失調(diào)、排尿功能障礙或外部壓迫相關(guān)的功能性或生理性梗阻。近期有學(xué)者提出，將FUS定義為在有下尿路癥狀的患者中，不能留置大于F14號尿管，并經(jīng)影像學(xué)或內(nèi)鏡證實為尿道狹窄[12]。

3.1 體格檢查 對于擬診斷為FUS的患者，婦科檢查必不可少，可直接檢出尿道狹窄和硬化性苔蘚、盆腔器官脫垂或尿道周圍異常的存在，著重評估可能用于尿道重建的局部組織質(zhì)量[13]，明確患者是否可行尿道成形術(shù)。

3.2 診斷性留置導(dǎo)尿 部分FUS患者常以排尿躊躇、排尿無力為主要表現(xiàn)，產(chǎn)生尿潴留、膀胱結(jié)石及腎積水等嚴(yán)重并發(fā)癥，常需施行留置導(dǎo)尿或間歇性清潔導(dǎo)尿(intermittent clean catheterization，ICC)以緩解相關(guān)癥狀。ICC還可診斷絕對性狹窄，將FUS與膀胱、尿道功能性病變相鑒別。絕對性尿道狹窄患者一般不能留置大于F14號尿管，而膀胱尿道功能性改變則可留置大于F14號的尿管。因此，ICC可在為患者在緩解癥狀的同時提供診斷依據(jù)，但存在伴隨感染及進(jìn)一步加重狹窄的風(fēng)險。目前推薦將女性尿道不能留置大于F14號尿管作為FUS的特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[12,14]。

3.3 輔助檢查

3.3.1 尿流率及膀胱殘余尿測定 對于可疑尿路梗阻的患者，行尿流率測定可對FUS做出初步診斷，與逼尿肌括約肌協(xié)同等疾病相鑒別。在進(jìn)行尿流率測定時，要求排尿量在150～500 ml，以降低人為因素或逼尿肌過度牽拉所產(chǎn)生的影響。健康男性最大尿流率(Qmax)＞15 ml/s，而女性Qmax＜12 ml/s時可考慮下尿路梗阻或逼尿肌收縮力減低。下尿路梗阻時，尿流率曲線表現(xiàn)為伴隨排尿時間延長的低平曲線[15-16]。膀胱殘余尿測定有助于了解膀胱功能、判斷尿道梗阻程度。目前尿流率及膀胱殘余尿測定除應(yīng)用于尿道狹窄的初步診斷外，還可用于評估FUS患者的術(shù)后恢復(fù)情況。

3.3.2 膀胱尿道鏡檢查 對于可通過膀胱鏡的患者可在直視下確診尿道狹窄，觀察狹窄部位、狹窄程度及長度[17]。但當(dāng)狹窄段無法通過膀胱鏡時，則無法提供狹窄近端的相關(guān)情況，此時需結(jié)合其他影像學(xué)檢查。

3.3.3 逆行尿路造影及盆腔MRI檢查 逆行尿路造影是男性尿道狹窄的標(biāo)準(zhǔn)評價方式。部分研究結(jié)果顯示，對于FUS，逆行尿路造影因不能持續(xù)填充尿道并顯示狹窄而存在一定局限性[4]。排泄膀胱尿道造影(voiding cysto-urethrography，VCUG)通過恥骨上造瘺管或者小口徑導(dǎo)管將造影劑注入膀胱，可評估下尿路功能，提供狹窄位置、長度、部位等信息，表現(xiàn)為狹窄近端出現(xiàn)擴張，并在狹窄部位突然變窄的“酒杯樣”圖像，并能明確可能存在的膀胱憩室及膀胱輸尿管反流[18]。盆腔MRI在FUS中并非常規(guī)檢查，如果懷疑尿道或局部組織異常、存在惡性腫瘤及尿道憩室可能時，可行盆腔MRI檢查排除相關(guān)診斷并對制定手術(shù)方案提供指導(dǎo)。

4 女性尿道狹窄的治療方式

FUS在明確診斷后需盡早治療，以解除梗阻及相關(guān)癥狀，同時避免產(chǎn)生尿失禁、性功能障礙等多種并發(fā)癥[19]。目前尿道擴張術(shù)、尿道內(nèi)切開術(shù)、瓣膜和移植物尿道成形術(shù)，以及組織工程尿道內(nèi)支架置入術(shù)等多種方式已應(yīng)用于FUS的臨床治療，不同手術(shù)方式的結(jié)果差異顯著，據(jù)報道成功率為14%～100%[12,20]。

4.1 尿道擴張術(shù) 尿道擴張術(shù)可用于尿道外口、遠(yuǎn)端及中段尿道輕度狹窄的治療[14]，也可用于女性反復(fù)泌尿系感染、膀胱出口梗阻及吊帶術(shù)后排尿困難等相關(guān)疾病的治療[21]。擴張前需明確狹窄部位、狹窄長度及是否為再次擴張等尿道狹窄的基本狀況，擴張后需觀察患者癥狀緩解程度及是否復(fù)發(fā)。女性尿道擴張時使用Hegar尿道探子或?qū)m頸擴張器等器械擴張尿道，迫使狹窄部位黏膜撕裂，尿液浸潤狹窄部位，形成新的尿道口徑，從而保持尿路通暢。尿道擴張術(shù)能夠緩解大部分患者一定時間范圍內(nèi)的排尿困難癥狀，但需要注意以下問題：(1)尿道擴張成功率低、復(fù)發(fā)率高且復(fù)發(fā)率隨著擴張次數(shù)的增多而逐漸增高，女性尿道擴張成功率低于50%，男性低于60%；對男性患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)進(jìn)行3次及以上的擴張時，尿道狹窄的復(fù)發(fā)率可達(dá)100%且復(fù)發(fā)間隔更短；(2)術(shù)后狹窄復(fù)發(fā)患者不宜再行尿道擴張術(shù)，因反復(fù)擴張導(dǎo)致的黏膜糜爛及周圍出血可加重局部纖維化，降低后期尿道成形術(shù)的成功率[10-11,22-23]；(3)尿道擴張術(shù)可產(chǎn)生出血、疼痛、假道形成及感染等并發(fā)癥[21]。目前隨著尿道重建手術(shù)的發(fā)展，尿道擴張術(shù)在FUS治療中的地位逐漸下降，但部分學(xué)者提倡對尿道擴張2次后狹窄復(fù)發(fā)的患者再進(jìn)行尿道重建，對于因局部黏膜不適合手術(shù)或拒絕手術(shù)的患者，姑息性的自我擴張是保持尿道直徑的合理選擇[6]。

4.2 尿道內(nèi)切開術(shù) 尿道外口與遠(yuǎn)端尿道狹窄可采用尿道口與尿道內(nèi)切開術(shù)，能明顯緩解患者的癥狀。尿道內(nèi)切開術(shù)具有手術(shù)難度低、手術(shù)時間短等優(yōu)點[24]，但與尿道擴張術(shù)相比，其發(fā)生尿失禁、性功能障礙及尿道陰道瘺等并發(fā)癥的風(fēng)險顯著增高。在男性尿道狹窄中，小于1.5 cm的孤立性尿道狹窄較為適用尿道內(nèi)切開術(shù)，當(dāng)狹窄段＞1.5 cm時其成功率不足20%。研究發(fā)現(xiàn)，行尿道外口切開術(shù)的FUS患者感染及排尿梗阻等相關(guān)癥狀顯著緩解[25-26]。

4.3 尿道重建術(shù) FUS患者多選擇尿道擴張術(shù)作為初始治療方式，但常伴隨較高的復(fù)發(fā)率，對于癥狀未緩解或復(fù)發(fā)的患者可選擇尿道重建術(shù)。近年來描述的女性尿道重建術(shù)包括切除狹窄段的尿道端端吻合術(shù)與使用皮瓣、黏膜移植物的尿道成形術(shù)。多項研究發(fā)現(xiàn)，尿道重建術(shù)有效率可達(dá)80%以上，但因女性尿道相對較短，尿道括約肌分布于整個尿道，術(shù)后尿失禁、尿道陰道瘺及神經(jīng)感覺功能障礙的風(fēng)險相對較高。根據(jù)狹窄段的分布、局部組織基本狀況、外科技術(shù)的掌握程度可選擇相應(yīng)的術(shù)式。

4.3.1 尿道端端吻合術(shù) 由于女性尿道較短，對狹窄患者行尿道端端吻合術(shù)具有一定的挑戰(zhàn)性。尿道端端吻合術(shù)可用于尿道損傷較小及特定的尿道狹窄患者，如盆底吊帶引起的尿道糜爛，女性中段尿道損傷后行一期尿道縫合，術(shù)后排尿體驗有所改善，但存在發(fā)生壓力性尿失禁及遠(yuǎn)端尿道斷流的風(fēng)險[27]。目前在女性尿道中段狹窄患者中行一期尿道端端吻合術(shù)的證據(jù)很少。對于骨盆骨折引起的尿道斷裂也可行尿道端端吻合術(shù)，可在降低尿道瘢痕狹窄風(fēng)險的同時建立正常的生理尿道[28]。此外，Rosenblum等[29]對于極遠(yuǎn)端尿道(距尿道口0.5～1 cm)狹窄采取一期切除和尿道口成形術(shù)，將狹窄近端黏膜間斷縫合于健康的尿道組織以防止黏膜回縮，同時切除遠(yuǎn)端尿道，然后將健康的尿道黏膜向遠(yuǎn)端縫合至陰道黏膜，獲得了良好的療效。

4.3.2 尿道成形術(shù) 尿道成形術(shù)多適用于尿道擴張術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，其成功率高，能顯著增高尿流率、減少殘余尿量。依據(jù)移植物的不同，尿道成形術(shù)可分為局部帶蒂皮瓣成形術(shù)和黏膜移植物成形術(shù)；根據(jù)手術(shù)入路的不同，尿道成形術(shù)可分為腹側(cè)入路和背側(cè)入路(腹側(cè)為向后指向陰道的部分，背側(cè)為靠近恥骨一側(cè))。Sarin等[12]的系統(tǒng)性研究發(fā)現(xiàn)，帶蒂皮瓣、陰道/陰唇黏膜移植和口腔黏膜移植等不同形式的尿道成形術(shù)均顯示出較好的成功率(86%～93%)。目前尚無證實移植物及手術(shù)入路優(yōu)越性的大樣本研究，F(xiàn)US的尿道成形術(shù)式選擇依據(jù)包括狹窄的位置和長度、局部或移植物組織的可用性以及臨床醫(yī)師對術(shù)式的熟練程度。

4.3.2.1 口腔黏膜移植 頰黏膜是尿道成形術(shù)的理想移植物，特別適用于局部瘢痕嚴(yán)重和絕經(jīng)后局部皮瓣黏膜發(fā)生萎縮的狹窄患者。與皮瓣相比，頰黏膜來源相對充足、易獲取、彈性較好，且具有與尿道黏膜相似的生物學(xué)特性，即無毛、良好的抗菌性能，以及適用于潮濕環(huán)境等，但因其自身缺少血管組織，生存能力較大程度上取決于局部組織環(huán)境[30-31]。Mukhtar等[15]對平均狹窄長度為2 cm的22例FUS患者行頰黏膜尿道成形術(shù)，術(shù)后隨訪6個月發(fā)現(xiàn)，95.5%的患者獲得了較好的治療效果，尿流率得到顯著改善，殘余尿量從100 ml降至15 ml，僅1例發(fā)生了輕度壓力性尿失禁，通過非手術(shù)治療后治愈。既往臨床上多采用頰黏膜移植物，近年來舌黏膜移植物的應(yīng)用逐漸增多，以避免頰黏膜移植潛在的腮腺導(dǎo)管和局部神經(jīng)損傷風(fēng)險。

4.3.2.2 陰道或陰唇黏膜移植 生殖器黏膜較早應(yīng)用于FUS患者，Osman等[6]隨訪25例生殖器黏膜移植患者發(fā)現(xiàn)，術(shù)后成功率為80%，最大尿流率及排尿后殘余量得到顯著改善。但生殖器黏膜移植具有較大的局限性：伴隨絕經(jīng)后雌激素的改變，陰道黏膜發(fā)生萎縮，不適用于FUS的治療；對于尿道重建后的患者，可能會導(dǎo)致FUS復(fù)發(fā)。對于陰道自身存在病變或硬化性苔蘚導(dǎo)致的FUS患者，不適合采用生殖器黏膜進(jìn)行尿道重建[4,14]。

4.3.2.3 帶蒂皮瓣移植 陰道或陰唇帶蒂皮瓣是一種介于陰道黏膜與尿道周圍筋膜之間的先進(jìn)皮瓣，自身血運良好，對局部組織的要求較低(相較黏膜移植物)。對中段或狹窄段＜2 cm的FUS患者，可選用此類尿道成形方法。Hajebrahimi等[17]對14例尿道中、遠(yuǎn)端狹窄患者行皮瓣手術(shù)，術(shù)后最大尿流率為(15.82±3.27) ml/s，殘余尿量下降至(27.35±18.76) ml。West等[20]對陰道皮瓣相關(guān)的5項研究進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，共55例患者行腹側(cè)或背側(cè)入路帶蒂皮瓣手術(shù)，總體成功率達(dá)91%。與陰道或陰唇黏膜移植物類似，放療、雌激素水平的改變均會限制帶蒂皮瓣的應(yīng)用。

4.3.2.4 脫細(xì)胞真皮基質(zhì) 脫細(xì)胞真皮基質(zhì)(acellular dermal matrix，ADM)是通過生物工程技術(shù)將異體或異種真皮組織去除具有免疫源性的細(xì)胞成分而得到的膠原聚集體。初始ADM經(jīng)過生物、化學(xué)及物理方法改性處理，具有合適的孔隙、力學(xué)強度、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性及生物相容性，將ADM移植于創(chuàng)面修復(fù)時，可扮演真皮模板的角色，能夠為細(xì)胞生長提供支架，促進(jìn)細(xì)胞生長及血管化[32-33]。ADM移植能夠避免病理性增生及瘢痕形成，減少狹窄復(fù)發(fā)，目前已應(yīng)用于尿道成形術(shù)、輸尿管手術(shù)及盆底懸吊等多種泌尿外科重建手術(shù)中，在生物醫(yī)藥材料領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。

4.3.3 尿道成形術(shù)的手術(shù)入路 對既往尿道成形手術(shù)的系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)，背側(cè)入路尿道狹窄修復(fù)成功率為88%，而腹側(cè)入路可達(dá)95%[12]。但這并不代表腹側(cè)入路手術(shù)在臨床上更受歡迎，對于何種入路更為可靠應(yīng)基于局部解剖特點進(jìn)行判斷。女性尿道背側(cè)具有更為豐富的尿道括約肌、局部神經(jīng)及血管組織，采取背側(cè)入路能夠為移植物提供血管良好的移植床及機械支撐，避免憩室和瘺管形成，但對尿道括約肌和陰蒂的神經(jīng)血管供應(yīng)存在較高的風(fēng)險。相較背側(cè)入路，陰道前壁的腹側(cè)入路結(jié)構(gòu)簡單，行腹側(cè)入路手術(shù)能夠避免壓力性尿失禁和性功能損傷，但會增加尿道陰道瘺的發(fā)生風(fēng)險，以及破壞可能的盆底吊帶手術(shù)路徑[3,34-35]。

4.4 尿道組織工程技術(shù) 組織工程尿道支架置入技術(shù)是將具有活性的組織細(xì)胞與生物材料相結(jié)合，體外構(gòu)建組織與器官，從而達(dá)到修復(fù)組織或器官的目的。組織工程尿道支架包括脂肪干細(xì)胞附著于聚乳酸-羥基乙酸共聚物支架、聚氨酯覆膜支架等。支架置入可為移植物來源不足或局部組織病變未能行尿道成形術(shù)的FUS患者提供治療選擇，具有恢復(fù)快、手術(shù)時間短及應(yīng)用人群廣的特點[14,36]。但目前的支架置入研究多集中于男性患者，且成功率不高。

傳統(tǒng)的尿道支架置入術(shù)難以控制支架孔隙及微觀結(jié)構(gòu)，且影響細(xì)胞生長及物質(zhì)交換，無法構(gòu)建充足的滋養(yǎng)血管。目前提出以尿源干細(xì)胞或脂肪干細(xì)胞制備仿生尿道，該技術(shù)利用干細(xì)胞的多向分化能力，構(gòu)建復(fù)合細(xì)胞膜片進(jìn)行尿道重建。研究發(fā)現(xiàn)，該技術(shù)細(xì)胞濃度顯著增加，細(xì)胞分布更為均勻，構(gòu)建了細(xì)胞間的正常聯(lián)系，同時可避免支架材料的免疫學(xué)干擾，有利于保持細(xì)胞活性，促進(jìn)細(xì)胞生長[37-38]。石磊等[39]使用脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞雙向誘導(dǎo)上皮/平滑肌細(xì)胞膜片修復(fù)兔2 cm尿道缺損，與無細(xì)胞小腸黏膜下脫細(xì)胞基質(zhì)相比，實驗組能夠獲得更好的尿道重建結(jié)果，可形成多層組織結(jié)構(gòu)及血管樣組織分布。因此，細(xì)胞膜片仿生尿道技術(shù)可為臨床尿道修復(fù)提供新的思路。

5 總結(jié)與展望

女性尿道狹窄相對少見，相關(guān)研究多為小樣本研究，缺乏可比性和可靠性，其診斷及治療缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。近年來逐漸提出在有下尿路癥狀的患者中，以不能留置大于F14號尿管為診斷基礎(chǔ)，并經(jīng)影像學(xué)或內(nèi)鏡證實尿道狹窄作為FUS的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)。既往認(rèn)為，尿道擴張術(shù)能夠減輕FUS患者的狹窄程度，并改善患者的主觀感受，但近年來研究表明，多次尿道擴張會加重FUS復(fù)發(fā)患者的狹窄程度，并影響后期的尿道重建手術(shù)。因此，以口腔黏膜移植為主的尿道成形術(shù)可作為首選方案治療復(fù)發(fā)性狹窄及狹窄段較長的FUS患者，能夠顯著提高治愈率并減少并發(fā)癥。目前，脫細(xì)胞真皮基質(zhì)、生物支架置入及細(xì)胞膜片等組織工程技術(shù)的發(fā)展，為FUS患者特別是移植物較為局限等不適宜自體組織移植的患者提供了新的治療方案，具有較好的應(yīng)用前景。