子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)中西醫(yī)治療進(jìn)展

郝雪芳，聞 姬

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，山東 濟(jì)南250001)

子宮內(nèi)膜息肉(Endometrial polyps,EP)是由于子宮內(nèi)膜組織在多種因素的刺激下，上皮細(xì)胞、局部血管、纖維間質(zhì)及腺體增生隆起，在宮腔內(nèi)形成占位性贅生物。大約50%的異常子宮出血和35%的不孕癥與EP有關(guān)[1]，術(shù)后息肉復(fù)發(fā)可能導(dǎo)致癥狀再次出現(xiàn)，且有一定惡變率。根據(jù)息肉數(shù)目和隨訪時(shí)間差異，息肉術(shù)后復(fù)發(fā)率在2.5%～43%[2]，隨著年齡和體重指數(shù)的增加惡變率可達(dá)12.9%[3]。探討如何應(yīng)對(duì)息肉術(shù)后復(fù)發(fā)的難題具有重要意義。下面就臨床預(yù)防EP切除術(shù)后復(fù)發(fā)的中西醫(yī)有效治療途徑進(jìn)行綜述。

1 期待治療

無(wú)癥狀的絕經(jīng)前婦女中，部分較小的功能性息肉(直徑<1 cm)可以自發(fā)消退[4]。然而，一項(xiàng)回顧性研究表明，預(yù)期治療的息肉生長(zhǎng)速度差別很大，單個(gè)息肉的生長(zhǎng)模式不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)[5]，因此常規(guī)的無(wú)癥狀息肉超聲監(jiān)測(cè)收益甚微，鼓勵(lì)婦女報(bào)告臨床癥狀再?zèng)Q定是否需要治療。

2 西醫(yī)治療

EP復(fù)發(fā)的機(jī)制尚不明確，多認(rèn)為與壁膜炎癥刺激、雌孕激素失調(diào)、細(xì)胞增殖凋亡失衡、細(xì)胞因子表達(dá)異常、遺傳因素[6]等有關(guān)，常用的治療方式有息肉切除聯(lián)合激素類藥物治療、左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS)、再次手術(shù)治療等。

2.1 激素類藥物 EP發(fā)生于子宮內(nèi)膜基底層，因此切除病灶后極易復(fù)發(fā)，術(shù)后常聯(lián)用孕激素、雄激素、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-α)、短效避孕藥等激素類制劑改善其預(yù)后。孕三烯酮是中等強(qiáng)度孕激素藥物，具有拮抗孕激素、雌激素和類雄激素作用，研究表明術(shù)后使用孕三烯酮治療，可使增生期子宮內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化，促使病灶萎縮，改善月經(jīng)量，減少息肉復(fù)發(fā)率[7]，但多項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)比認(rèn)為其預(yù)防息肉復(fù)發(fā)的作用較LNG-IUS弱[7-8]。李燕等[9]對(duì)比電切術(shù)后聯(lián)用GnRH-α與地屈孕酮片防治效果，隨訪示GnRH-α組在減少息肉復(fù)發(fā)、降低性激素指標(biāo)、改善子宮內(nèi)膜厚度及生活質(zhì)量等方面更為明顯(均P<0.05)。也有學(xué)者認(rèn)為GnRH-α過(guò)于降低雌激素水平、費(fèi)用高昂且有陰道萎縮等副作用，通常僅適用于短期用藥[10]。新型短效避孕藥多為雌孕激素復(fù)合制劑，EP術(shù)后聯(lián)用去氧孕烯炔雌醇片，少量炔雌醇修復(fù)手術(shù)受損內(nèi)膜，高效價(jià)孕激素對(duì)抗內(nèi)膜高雌增生狀態(tài)，有效減少息肉的復(fù)發(fā)[11]。第四代短效避孕藥采用的孕激素屈螺酮已非常接近人體孕酮，在減少息肉復(fù)發(fā)率的同時(shí)避免了傳統(tǒng)避孕藥物引起的水鈉潴留和體重上升現(xiàn)象[12]。

2.2 左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng) 左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS)可在宮內(nèi)持續(xù)、低量釋放左炔諾孕酮，使病灶直接暴露于高效價(jià)孕激素環(huán)境中，抑制內(nèi)膜雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和增殖細(xì)胞核相關(guān)抗原Ki-67(Ki-67)表達(dá)，增高B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(Bcl-2)表達(dá)水平[13]，從而誘導(dǎo)內(nèi)膜凋亡萎縮，減少息肉的復(fù)發(fā)與增生。有前瞻性研究用含有13.5 mg左炔諾孕酮的LNG-IUS治療低到中等風(fēng)險(xiǎn)的子宮內(nèi)膜增生性息肉效果顯著[14]。李經(jīng)緯等[15]給予TCRP術(shù)后患者聯(lián)合應(yīng)用LNG-IUS 6個(gè)月后，息肉復(fù)發(fā)率和盆腔炎發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05)，同時(shí)血清抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-4(IL-4)水平升高，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平均顯著降低(P<0.05)，表明LNG-IUS通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。與傳統(tǒng)雌、孕激素藥物治療內(nèi)膜增生病相比，ILG-IUS不會(huì)影響子宮體積，后期取出后可快速恢復(fù)生育能力，靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)更低[16]，但其價(jià)格較為高昂，應(yīng)考慮患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)使用。

2.3 再次手術(shù)治療 息肉頻繁復(fù)發(fā)、異常子宮出血或長(zhǎng)期接受三苯氧胺治療患者選擇子宮內(nèi)膜去除術(shù)，能夠有效減少異常陰道出血和病理超聲表現(xiàn)，避免長(zhǎng)期服藥的困擾[17]。有研究對(duì)確診絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜息肉的患者行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜切除術(shù)后，隨訪第6個(gè)月到60個(gè)月的成功率在95%～99.5%之間，患者報(bào)告對(duì)手術(shù)的滿意率為90%[18]。但該方案不適用于有子宮內(nèi)膜增生癥或子宮內(nèi)膜癌的患者，也不適用于有生育要求患者。息肉有惡變傾向或惡變患者可行全子宮切除術(shù)[19]。

3 中醫(yī)認(rèn)識(shí)與治療

根據(jù)患者主要臨床癥狀和體征，EP可歸屬于中醫(yī)學(xué)中“月經(jīng)量多”“癥瘕”“崩漏”“不孕”等范疇。有關(guān)息肉的論述最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞》：“癖而內(nèi)著……息肉乃生”，《景岳全書》記載“瘀血留滯……漸成癥矣”，《婦科玉尺》認(rèn)為“離經(jīng)蓄血”和“熱血凝結(jié)”是其主要病機(jī)。子宮內(nèi)膜息肉的中醫(yī)辨證論治雖不盡相同，但都不離“瘀”，治療EP以化瘀為要。

3.1 化瘀散結(jié) 《女科經(jīng)綸》云：“積聚癥瘕皆屬血病”。邪氣與血相搏，氣滯血停成瘀；或情志不舒，氣逆血留成瘀；或素體虛弱，氣虛血滯成瘀，以上均可導(dǎo)致氣血運(yùn)行失調(diào)，瘀留胞宮。“瘀”既是病理產(chǎn)物，也是病理因素，瘀結(jié)于血室，損傷胞絡(luò)，血不歸經(jīng)而致月經(jīng)過(guò)多，癥瘕積聚而致女性不孕。故防止EP的復(fù)發(fā)治療當(dāng)消癥散結(jié)，祛瘀生新，重在活血化瘀。有相關(guān)EP的中醫(yī)證素統(tǒng)計(jì)分析，病性證素出現(xiàn)頻率最高的為血瘀+氣滯，其次為血瘀[20]，李雅靜等[21]數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)治療EP使用頻率最高的藥物種類為活血化瘀藥、補(bǔ)虛藥、清熱藥、止血藥、溫里藥。研究指出活血化瘀類中藥具有改善血液流變學(xué)、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能、改善微循環(huán)等藥理作用，還可以減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞增值與凋亡，抑制組織異常的增生[22]。龔巍等[23]應(yīng)用化瘀生新，調(diào)經(jīng)止痛的生化湯對(duì)TCRP術(shù)后EP患者進(jìn)行了研究，觀察組和對(duì)照組治療后月經(jīng)經(jīng)期、經(jīng)量、子宮內(nèi)膜厚度均有所下降，且使用生化湯治療的觀察組效果優(yōu)于使用屈螺酮炔雌醇片的對(duì)照組，隨訪息肉復(fù)發(fā)率更低，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。林晶等[24]對(duì)TCRP術(shù)后患者通過(guò)祛瘀活血、散結(jié)消癥的中藥治療3個(gè)月后，中藥組的中醫(yī)癥候積分和子宮內(nèi)膜Ki-67表達(dá)明顯降低，其指標(biāo)下調(diào)水平均低于媽富隆組及空白對(duì)照組(P<0.05)。蔣嬰等[25]臨床研究表明通過(guò)化瘀散結(jié)法中藥口服聯(lián)合外敷方治療TCRP術(shù)后的子宮內(nèi)膜息肉患者49例，該觀察組Ki-67、Bcl-2表達(dá)均較治療前下降，且觀察組表達(dá)下降更明顯(P<0.05)，并猜測(cè)通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖與凋亡是預(yù)防EP術(shù)后復(fù)發(fā)的可能機(jī)制之一。

3.2 化痰散結(jié) 肝脾失運(yùn)化，則氣機(jī)郁結(jié)而致津液運(yùn)行障礙聚而為痰濕，痰濕內(nèi)生，又可阻遏氣機(jī)而致瘀血產(chǎn)生，瘀血、痰濕等有形之邪匯聚胞宮，胞絡(luò)不通，受孕困難?！渡鼾S遺書》云：“癥瘕積聚……其夾食夾痰”。朱丹溪認(rèn)為癥瘕積聚為有形之物，因體內(nèi)痰濕夾雜瘀血相互作用而成。《沈氏女科輯要》提出母體不虛而久不受孕者，可能是“脂膜塞胞”。夏敏主任認(rèn)為該病痰濕、瘀血是結(jié)果，脾虛為本質(zhì)，治療以健脾化痰，消癥散結(jié)為主[26]。曾苑玲等[27]將中醫(yī)辨證為痰濕瘀滯型EP患者隨機(jī)分為兩組，術(shù)后分別給予炔雌醇環(huán)丙孕酮片和蒼附導(dǎo)痰湯加味治療，6個(gè)月后檢測(cè)示中藥組子宮內(nèi)膜厚度、血紅蛋白水平與西藥組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且服用中藥組患者術(shù)后陰道出血、經(jīng)期延長(zhǎng)、感染等并發(fā)癥和術(shù)后復(fù)發(fā)率分別低于對(duì)照組17.5%和15%，結(jié)果表明燥濕化痰，健脾行氣的蒼附導(dǎo)痰湯能夠顯著改善痰濕瘀滯型EP患者的預(yù)后。另一項(xiàng)TCRP聯(lián)合蒼附導(dǎo)痰湯治療痰濕夾瘀型EP合并不孕患者的研究結(jié)果表明，加用蒼附導(dǎo)痰湯觀察組舌象、經(jīng)質(zhì)、腹痛、脈象等中醫(yī)證候評(píng)分均低于只行TCRP術(shù)對(duì)照組(P<0.05)，隨訪妊娠率觀察組75%高于對(duì)照組65%，提示加用蒼附導(dǎo)痰湯具有疏通胞脈，調(diào)經(jīng)助孕的作用，可以改善女性患者生殖預(yù)后[28]。

3.3 清熱化瘀 《重訂廣溫?zé)嵴摗吩疲骸胺鹩粽簟灏径绅觥?。外感溫?zé)嶂盎蚯橹具^(guò)盛化火，熱灼津血，相互搏結(jié)久成癥瘕；素體陰血不足或久病傷陰者，虛熱內(nèi)擾，沖任失調(diào)，以致經(jīng)期延長(zhǎng)。魏紹斌教授認(rèn)為女子體質(zhì)特征血少氣多，起病易從熱化，“熱”是本病發(fā)病基礎(chǔ)[29]?，F(xiàn)代藥理研究證明益母草具有興奮在體子宮和離體子宮作用，可促進(jìn)陳舊積血排出，薛勤梅等[30]在清熱涼血的古方清經(jīng)散基礎(chǔ)上加味益母草等調(diào)經(jīng)清熱中藥干預(yù)TCRP術(shù)后患者，結(jié)果縮短術(shù)后近期出血時(shí)間和2年內(nèi)EP復(fù)發(fā)率與西藥治療效果相似，且異常子宮出血改善率更高，表明加味清經(jīng)散養(yǎng)陰清熱，活血止血，能夠有效預(yù)防EP復(fù)發(fā)和改善月經(jīng)異常。向麗娟等[31]采用清熱利濕通絡(luò)的消癥湯保留灌腸治療濕熱瘀阻證EP患者，連續(xù)治療3個(gè)月后，40例使用孕激素治療的對(duì)照組中醫(yī)證候評(píng)分、月經(jīng)量和內(nèi)膜厚度均明顯降低，血清E2水平降低，P水平增高，加用消癥湯觀察組40例各項(xiàng)臨床癥狀體征明顯優(yōu)于對(duì)照組，且無(wú)子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)，其作用可能與調(diào)節(jié)血清性激素水平有關(guān)。

3.4 調(diào)補(bǔ)肝腎 樊聰俐[32]整理總結(jié)婦科名家治療癥瘕用藥298種，發(fā)現(xiàn)藥物的歸經(jīng)以肝、腎最多。關(guān)于EP的病位證素統(tǒng)計(jì)分析多在胞宮、肝、腎。肝藏血，主疏泄，腎藏精，肝腎精血充盛，則血海蓄溢有度，肝腎不足或功能虛弱均可導(dǎo)致血行滯澀形成息肉，而息肉等有形之邪又反礙氣機(jī)使病程纏綿。基于肝腎虧損為本病基礎(chǔ)的理論，郭菊清等[33]從滋養(yǎng)肝腎論治，自擬補(bǔ)益肝腎，消癥散積的梅杞散成功治愈息肉患者。藥理研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血中藥能夠通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-卵巢生殖軸干預(yù)性激素分泌，提高子宮內(nèi)膜容受性，改善子宮微循環(huán)，并具有抗血栓形成作用[34]。

4 小結(jié)與展望

TCRP臨床療效顯著，是EP治療首選方式，但仍存在術(shù)后易復(fù)發(fā)等問(wèn)題。繼續(xù)探討患者預(yù)后和減少?gòu)?fù)發(fā)的治療成為臨床研究的熱點(diǎn)。西醫(yī)主要通過(guò)切除病灶、使用激素類藥物或裝置拮抗高雌激素環(huán)境來(lái)預(yù)防EP復(fù)發(fā)，雖取得良好效果，但長(zhǎng)期使用存在副作用、患者抵觸激素類用藥等問(wèn)題。中醫(yī)和中西醫(yī)聯(lián)合治療拓寬了EP治療的思路，并展現(xiàn)出整體治療、改善體質(zhì)等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。EP的臨床治療不斷優(yōu)化，目前需要亟待完善的問(wèn)題：第一，微小病灶是否需要處理存在較大爭(zhēng)議；第二，考慮患者經(jīng)濟(jì)、耐藥性、服藥安全性等因素，中西醫(yī)聯(lián)合用藥是否比單獨(dú)西藥或中醫(yī)藥治療更有價(jià)值，還需要大樣本，更客觀的臨床數(shù)據(jù)；第三，中醫(yī)藥和針灸改善癥狀、調(diào)節(jié)性激素、炎癥因子等效用的靶向機(jī)制尚未明確，臨床試驗(yàn)可繼續(xù)深入到信號(hào)通路和靶向基因，以及辨證分型是否與特定細(xì)胞因子相互關(guān)聯(lián)等研究。同時(shí)，中醫(yī)治療個(gè)體性強(qiáng)，證型和療效量化缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，制定更規(guī)范、更細(xì)化的評(píng)判準(zhǔn)則有益于中醫(yī)療法的推廣。