原發(fā)性醛固酮增多癥患者發(fā)生心律失常的危險(xiǎn)因素分析

龍章佑，梁偉，王明明，陳馨榮，司丹妮，余靜

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院高血壓中心，蘭州730070

原發(fā)性醛固酮增多癥（PA）是一種由于腎上腺皮質(zhì)自主高分泌醛固酮，腎素—血管緊張素受抑制為特點(diǎn)，導(dǎo)致鈉水潴留、尿鉀增多，臨床常見表現(xiàn)為高血壓伴或不伴低血鉀［1］。國內(nèi)研究［2-3］發(fā)現(xiàn)，我國新診斷的高血壓患者中，PA 的患病率至少為4%，在難治性高血壓患者中患病率至少為7.1%。PA 是內(nèi)分泌繼發(fā)性高血壓最常見的原因、亦是難治性高血壓常見的原因之一。與原發(fā)性高血壓患者比較，PA患者的心血管事件發(fā)生率顯著增加，更易發(fā)生中風(fēng)、心肌梗死和心律失常，心、腦、腎靶器官等損害更重及水電解質(zhì)紊亂等代謝異常發(fā)生率更高［4-5］。PA 患者發(fā)生心律失常明顯高于原發(fā)性高血壓患者，而心律失常的發(fā)生會(huì)進(jìn)一步加重患者心血管負(fù)擔(dān)，不良事件發(fā)生率高，如易發(fā)生腦梗、暈厥等并發(fā)癥，增加住院率和病死率，危害患者生命健康。因此積極探索PA患者發(fā)生心律失常的影響因素，并對(duì)患者進(jìn)行早期干預(yù)顯得十分有必要。本研究分析了PA 患者發(fā)生心律失常的危險(xiǎn)因素，為預(yù)防PA患者發(fā)生心律失常、減少心血管事件提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018 年1 月—2021 年5 月就診于蘭州大學(xué)第二醫(yī)院高血壓中心確診為PA 患者287 例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①PA 診斷根據(jù)2016 年《原發(fā)性醛固酮增多癥診斷治療的專家共識(shí)者》的標(biāo)準(zhǔn)［6］進(jìn)行。對(duì)于聯(lián)合用三種及以上藥物血壓仍控制不佳、年輕高血壓患者伴或不伴低血鉀、影像學(xué)提示腎上腺病變高血壓患者等高度可疑PA患者，未服用降壓藥或經(jīng)過地爾硫卓和（或）特拉唑嗪標(biāo)化治療4周左右后，進(jìn)行坐位血漿醛固酮濃度（PAC）和血漿腎素活性（PRA）檢測并計(jì)算醛固酮與腎素比值（ARR）。ARR≥20（ng/dL）/［ng/（mL·h）］患者，進(jìn)行靜脈鹽水輸注實(shí)驗(yàn)確診，實(shí)驗(yàn)在清晨進(jìn)行，在試驗(yàn)前需臥床休息1 h，然后4 h 內(nèi)靜滴0.9%氯化鈉溶液2 000 mL，鹽水負(fù)荷試驗(yàn)后PAC≥10 ng/mL 為PA，而ARR＜20（ng/dL）/［ng/（mL·h）］或鹽水后PAC＜5 ng/dL 者為非PA。②在未服用降壓藥情況下，收縮壓≥140 mmHg 和或舒張壓≥90 mmHg 者；以及服用降壓藥后血壓＜140／90 mmHg 者均可診斷為高血壓［7］。③根據(jù)心電圖結(jié)果判定患者是否發(fā)生心律失常［8］。心律失常是指心臟起源部位、發(fā)生的頻率、節(jié)律、傳導(dǎo)過程等的異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除其他類型腎實(shí)質(zhì)性高血壓、腎血管性高血壓、嗜鉻細(xì)胞瘤、庫欣綜合征等繼發(fā)性高血壓患者。②資料不齊全或丟失的患者。287 例PA 患者根據(jù)是否發(fā)生心律失常分為心律失常組（137 例）和非心律失常組（150 例）。本研究獲得蘭州大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)的同意，所有患者入院時(shí)均簽署知情同意書，同意其臨床資料用于臨床資料研究。

1.2 研究方法 收集兩組患者可能于心律失常發(fā)生相關(guān)影響因素資料，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMI），及對(duì)兩組基礎(chǔ)血壓、心電圖、血漿腎素活性、醛固酮、血電解質(zhì)等情況進(jìn)行檢測和記錄。血清電解質(zhì)正常參考范圍：血鉀3.5～5.3 mmol/L，血 鈉135～145 mmol/L，血 鈣2.11～2.52 mmol/L，血鎂0.75～1.02 mmol/L，血磷0.85～1.51 mmol/L。 BMI= 體 質(zhì) 量（kg）/身 高（m）2，BMI 18.5～23.9 kg/m2為 正 常 體 質(zhì) 量，24.0～27.9 kg/m2為超重，≥28 kg/m2為肥胖。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以-x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析方法分析PA患者發(fā)生心律失常的危險(xiǎn)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PA 患者發(fā)生心律失常的影響因素 心律失常組男84 例、女53 例，年齡（49.7 ± 12.1）歲，BMI（25.9 ± 3.5）kg/m2，入 院 收 縮 壓（150.0 ±23.2）mmHg、入院舒張壓（90.5±15.6）mmHg，PAR 0.4（0.2～0.7）mg/（mL·h），PAC 16.8（12.6～22.5）ng/dL，血 鈉（141.29 ± 3.06）mmol/L，血 鉀（3.53 ± 0.74）mmol/L，血鈣（2.35 ± 0.12）mmpl/L，血鎂（0.91±0.08）mmol/L，血鈉＞145 mmol/L 15 例（10.3%），血鉀＜3.5mmol/L 44 例（32.6%），血鈣＜2.2mmpl/L 22 例（17.6%），血鎂＜0.75 mmol/L 3 例（2.2%），血磷＜0.85 mmol/L 35 例（25.5%）；非心律失常組男96 例、女54 例，年齡（49.7±14.1）歲，BMI（24.5±2.9）kg/m2，入院收縮壓（149.1±21.4）mmHg、入院舒張壓（90.7 ± 13.5）mmHg，PAR 0.3（0.09～0.6）mg/（mL·h），PAC 15.3（12.4～18.6）ng/dL，血鈉（141.16±3.63）mmol/L，血鉀（3.70±0.47）mmol/L，血鈣（2.34±0.15）mmpl/L，血鎂（0.90±0.08）mmol/L，血鈉＞145 mmol/L 16 例（10.6%），血鉀＜3.5 mmol/L 33 例（22.0%），血鈣＜2.2 mmpl/L 26 例（17.3%），血鎂＜0.75 mmol/L 3例（2.0%），血磷＜0.85 mmol/L 51例（25.0%）；兩組BMI、血漿醛固酮、血鉀、低血鉀發(fā)生率比較，P均＜0.05。

2.2 PA 發(fā)生心律失常的危險(xiǎn)因素 以是否發(fā)生心律失常作為因變量，將P＜0.05 的單因素指標(biāo)（BMI、血漿醛固酮水平、血鉀、低血鉀）納入自變量，經(jīng)多因素Logistic 回歸分析，顯示低血鉀（OR=2.502，95%CI：1.037～6.035，P=0.041）、高BMI（OR=1.138，95%CI：1.049～1.234，P＜0.01）是影響PA 患者發(fā)生心律失常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討論

醛固酮是主要的鹽皮質(zhì)激素，正常生理?xiàng)l件下主要作用于腎小管和腎集合管上的鈉、鉀、鈣、鎂等多種離子通道［9］，從而維持體內(nèi)水電解質(zhì)平衡。而PA 患者以高醛固酮為特點(diǎn)，這種效應(yīng)的負(fù)反饋平衡被打破，使得水鈉潴留，血壓升高，此外增多的醛固酮激素直接通過多種機(jī)制作用于多種細(xì)胞引起多種心血管、腎臟、代謝和骨骼并發(fā)癥，與年齡或血壓相似的患者比較，PA 患者的心血管發(fā)病率和病死率增加［10-11］。PA 的心血管效應(yīng)多種多樣且嚴(yán)重，包括左心室肥大、收縮和舒張功能下降、心肌缺血、血管重塑、心律失常和心臟性猝死［12］。血管損傷的機(jī)制不僅限于高血壓，高血壓本身就是心血管系統(tǒng)的問題，醛固酮還會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激、內(nèi)皮炎癥和導(dǎo)致纖維化的血管損傷，這些并發(fā)癥相對(duì)獨(dú)立于血壓升高［13］。而心律失常是PA 的典型并發(fā)癥之一，PA 發(fā)生具體發(fā)生的心律失常的類型無特征性，可發(fā)生房顫、室性心動(dòng)過速、室顫、高度房室傳導(dǎo)阻滯等危及生命的心律失常［10，14-15］，從而增加血栓、缺血等不良事件發(fā)生率。

體內(nèi)電解質(zhì)平衡是維持細(xì)胞正常電生理活動(dòng)的基礎(chǔ)，而高醛固酮可加重電解質(zhì)紊亂，導(dǎo)致低鉀、低鈣、高鈉、低磷等發(fā)生［5］。本研究發(fā)現(xiàn)，心律失常組PA 的血漿醛固酮、血鉀濃度、低鉀血癥發(fā)生率與非心律失常組有顯著差異。MULATERO 等［16］發(fā)表的一項(xiàng)回顧性國際多中心研究顯示，PA 低鉀血癥的發(fā)生率為9%～37%，PA 患者血漿醛固酮濃度高于非PA患者，且更易發(fā)生低血鉀，這與本研究發(fā)現(xiàn)一致。多因素Logistic回歸分析顯示，低血鉀是原醛癥患者發(fā)生心律失常的獨(dú)立影響因素，表明低血鉀在原醛癥患者發(fā)生心律失常中起著重要的作用。鉀離子（K+）作為細(xì)胞內(nèi)最豐富的陽離子，鉀離子在維持心肌膜電位和和動(dòng)作電位方面起著重要作用，低鉀血癥患者發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)多危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，血清鉀降低1 mmol/L 可導(dǎo)致室性心律失常增加28%［17］。低血鉀的心律失常效應(yīng)與外向K+電流減少有關(guān)，外向K+電流的減少降低復(fù)極儲(chǔ)備，延長了動(dòng)作電位，并增加了后去極化的風(fēng)險(xiǎn)，細(xì)胞外低鉀導(dǎo)致靜息膜電位超極化，從而反常地增加心肌細(xì)胞的興奮性，會(huì)導(dǎo)致QT 間期延長，通過影響房室傳導(dǎo)形成折返從而誘發(fā)和促進(jìn)心律失常［18-20］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，與原發(fā)性高血壓患者比較，PA 患者心房顫動(dòng)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加了12倍［4］，而低鉀血癥可增加房顫的發(fā)生［21］，血清鉀降低導(dǎo)致心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)增加的可能的機(jī)制有：①對(duì)細(xì)胞膜電位的影響。低血清鉀水平導(dǎo)致細(xì)胞超極化，增加靜息電位和加速去極化［22］；②延長房室傳導(dǎo)時(shí)間，即心電圖PQ 間期，從而促進(jìn)房室折返機(jī)制，增加房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［23］；③低血鉀與p 波持續(xù)時(shí)間的增加有關(guān)，p 波持續(xù)時(shí)間是心房傳導(dǎo)時(shí)間的標(biāo)志，p 波持續(xù)時(shí)間的增加與心房顫動(dòng)的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［24］；因此，低鉀通過多種機(jī)制干擾正常心肌電活動(dòng)，是PA發(fā)生心律失常的危險(xiǎn)因素。

本研究還發(fā)現(xiàn)，PA 發(fā)生心律失常組的BMI較非心律失常組。在肥胖者特別是腹型肥胖者中，觀察到醛固酮水平升高，較原發(fā)性高血壓患者，PA 患者肥胖發(fā)生率較高［25-26］。研究［27］表明，體質(zhì)量減少5%，血漿醛固酮減少31%；近期一項(xiàng)研究［28］也顯示體脂比例與患PA 的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。研究證據(jù)表明脂肪組織與醛固酮的產(chǎn)生和分泌之間可能存在某種相互作用，這種作用機(jī)制考慮為脂肪組織可能是一種可刺激腎上腺組織釋放醛固酮的釋放因子［29］，其對(duì)鹽的負(fù)反饋調(diào)節(jié)受損，特別是在肥胖者，導(dǎo)致醛固酮分泌不當(dāng)。過量的醛固酮可通過直接作用于心臟，使心臟結(jié)構(gòu)改變，影響心臟傳導(dǎo)及起搏，從而影響心律失常。在PA的背景下，高醛固酮可促進(jìn)心肌細(xì)胞生長、炎癥、氧化應(yīng)激、壞死和修復(fù)性心臟膠原沉積，從而導(dǎo)致左心室肥大和纖維化［13，30］，這種心臟重塑有利于折返機(jī)制的形成，促進(jìn)心律失常發(fā)展［31］。因此，肥胖可能通過與醛固酮激素之間的分泌聯(lián)系從而通過醛固酮影響心律失常的發(fā)生，Logistic 回歸分析顯示BMI 對(duì)PA 發(fā)生心律失常有影響，因此有可能合并肥胖的患者醛固酮濃度更高，對(duì)心血管損害更重，使得心臟發(fā)生結(jié)構(gòu)重塑、從而更易發(fā)生心律失常。

總之，低鉀和高BMI均會(huì)促進(jìn)PA心律失常的發(fā)生，臨床工作中可通過對(duì)上述危險(xiǎn)因素予以積極干預(yù)，從而達(dá)到降低心律失常發(fā)生、防止惡性心律失常的出現(xiàn)的目的。肥胖與醛固酮之間存在某種相關(guān)聯(lián)系，且可能在一定程度上增加PA患者心律失常的發(fā)生率，值得臨床重點(diǎn)關(guān)注，研究脂肪組織和醛固酮之間生理機(jī)制。