心肌梗死后心臟重構(gòu)的機(jī)制和防治策略

張瑞巖

隨著再灌注治療的廣泛應(yīng)用，AMI患者急性期死亡率明顯降低，然而心肌梗死后心力衰竭(heart failure，HF)的發(fā)生率仍持續(xù)升高。此類患者HF的發(fā)生源于一種復(fù)雜的分子和細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程，稱為“心室重構(gòu)”。心室重構(gòu)的概念由Tennant和Wiggers首先提出，內(nèi)容包括心室擴(kuò)張、瘢痕形成和左心室整體形狀的幾何變化(即橢圓形至類球形)，部分由神經(jīng)激素通路驅(qū)動(dòng)[1]。逆轉(zhuǎn)或抑制心室重構(gòu)，尤其是左心室重構(gòu)對改善心肌梗死患者的預(yù)后，提高其生存質(zhì)量具有重要意義。本文擬從心肌梗死后心臟重構(gòu)發(fā)生的病理生理學(xué)機(jī)制、減輕或逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的措施等方面進(jìn)行探討。

1 心臟重構(gòu)的機(jī)制

1.1 早期細(xì)胞變化 最早的心臟重構(gòu)開始于AMI導(dǎo)致的心肌損傷和壞死，梗死和非梗死區(qū)心肌都會(huì)發(fā)生進(jìn)行性改變。早期變化可見于急性心肌損傷后的數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)。心肌壞死導(dǎo)致包括巨噬細(xì)胞和其他抗原呈遞細(xì)胞[2]在內(nèi)的炎癥細(xì)胞在AMI發(fā)生后的約3～4 d逐步浸潤于壞死區(qū)域。這些炎癥細(xì)胞浸潤導(dǎo)致膠原骨架被破壞，致使梗死區(qū)域心肌局部變薄和擴(kuò)張[3]。在此期間，成纖維細(xì)胞遷移至心肌損傷部位，并開始沉積新的膠原基質(zhì)，導(dǎo)致梗死后即刻形成瘢痕。

1.2 晚期細(xì)胞變化 在AMI發(fā)生后的數(shù)周至數(shù)月內(nèi)，存活的心肌可發(fā)生一系列變化。原則上非梗死心肌的負(fù)荷增加，心肌細(xì)胞可發(fā)生偏心性肥大，進(jìn)一步導(dǎo)致左心室腔擴(kuò)張[4-5]。這些過程最初是代償性的，旨在應(yīng)對因心肌梗死及由此產(chǎn)生的非順應(yīng)性瘢痕導(dǎo)致的心輸出量減少。隨著時(shí)間的推移，這些變化增加了左心室尺寸，導(dǎo)致心室室壁應(yīng)力增加和心室腔進(jìn)一步擴(kuò)張，致使左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume，LVESV)和左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)增加，前負(fù)荷依賴性心肌需氧量增加，并可能最終促進(jìn)缺血風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域擴(kuò)大[6]。心室腔進(jìn)行性擴(kuò)張會(huì)進(jìn)一步影響血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性，包括可能形成缺血性和功能性二尖瓣返流[7]。由于心室壁變薄，左心室前負(fù)荷增加而無法產(chǎn)生足夠的心肌收縮力，LVESV增加，并導(dǎo)致左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低。上述病理生理變化是缺血驅(qū)動(dòng)的擴(kuò)張型心肌病發(fā)生的主要原因。

1.3 細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)變化 ECM圍繞心肌細(xì)胞，形成維持左心室?guī)缀涡螤畹募?xì)胞支架。在ECM內(nèi)，除膠原蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)和細(xì)胞表面黏附分子外，細(xì)胞組分(如成纖維細(xì)胞)之間亦產(chǎn)生復(fù)雜的相互作用。在心臟重構(gòu)過程中，MMP及其抑制劑——金屬蛋白酶的組織抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinase，TIMP)均發(fā)揮重要作用。被結(jié)扎冠狀動(dòng)脈的AMI模型動(dòng)物的膠原酶和MMP水平在模型建立后的第2天急劇上升，至第7天達(dá)到峰值；同時(shí)，TIMP的表達(dá)水平也急劇上升，在第2天便達(dá)到峰值[8]。在一項(xiàng)小型AMI后匹配患者年齡的臨床對照試驗(yàn)中，研究者觀察到了與上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相似的變化結(jié)果[9]。MMP和TIMP的表達(dá)由大量的轉(zhuǎn)錄因子和酶進(jìn)行調(diào)節(jié)，其涉及NF-κB、非受體酪氨酸激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)通路；這些通路的調(diào)節(jié)可能受到神經(jīng)激素激活的影響，主要為RAAS的激活；血管緊張素Ⅱ激活轉(zhuǎn)錄因子可促進(jìn)Ⅰ型膠原的產(chǎn)生，并激活可能引起細(xì)胞肥大的抗凋亡因子[10]。因此，心室重構(gòu)是在神經(jīng)激素的影響和調(diào)控下，由心室細(xì)胞變化和ECM轉(zhuǎn)化之間復(fù)雜的相互作用所引發(fā)的。

1.4 神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié) 神經(jīng)激素是調(diào)控心臟重構(gòu)的關(guān)鍵途徑，被作為研究預(yù)防心臟重構(gòu)和促進(jìn)逆重構(gòu)的藥理學(xué)靶點(diǎn)。與左心室重構(gòu)有關(guān)的心臟調(diào)節(jié)激素系統(tǒng)包括交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)和RAAS等[11]。近年來，利尿鈉肽(natriuretic peptide，NP)系統(tǒng)的激活在AMI后心室重構(gòu)中的重要作用頗受關(guān)注，如NP能控制血壓和血容量。研究[12]發(fā)現(xiàn)，B型利尿鈉肽(B-type natriuretic peptide,BNP)能發(fā)揮強(qiáng)大的抗心肌肥大與抗心肌纖維化效應(yīng)。BNP升高可拮抗被激活的SNS及RAAS的活性；而AMI后心功能越差，BNP水平則越高[13]。

SNS的激活可誘發(fā)β-腎上腺素能效應(yīng)，旨在增加機(jī)體心率和每搏輸出量。雖然這些措施在急性失代償狀態(tài)下具有代償性，但持續(xù)性的SNS激活可對左心室造成有害影響。在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，β1受體的過度表達(dá)最初增加心輸出量，但持續(xù)表達(dá)則導(dǎo)致左心室肥大和HF的發(fā)生[14]。持續(xù)的SNS激活可損害興奮-收縮耦聯(lián)機(jī)制[15]，并強(qiáng)化凋亡途徑[16]。緩慢釋放的兒茶酚胺可抑制心功能，促進(jìn)心臟纖維化，并誘導(dǎo)氧化損傷[17]。最終，SNS的持續(xù)激活促進(jìn)RAAS激活。

RAAS對于促進(jìn)心臟重構(gòu)也至關(guān)重要。研究[18]顯示，行冠狀動(dòng)脈結(jié)扎的大鼠發(fā)生心肌梗死后的5 d，其左心室非梗死部分的血管緊張素原水平顯著升高。RAAS對心臟重構(gòu)的影響可能主要源于血管緊張素Ⅱ表達(dá)水平的增高。在大鼠模型中，血管緊張素Ⅱ持續(xù)輸注可導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血管周圍和間質(zhì)區(qū)域的膠原含量增加[19]。同時(shí)，血管緊張素Ⅱ?qū)π募〖?xì)胞也具有直接的細(xì)胞毒作用，加速細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞肥大。有趣的是，目前已有研究發(fā)現(xiàn)，心臟重構(gòu)的產(chǎn)生和加速主要源于血管緊張素Ⅱ與血管緊張素Ⅱ 1型受體(AT-1R)的結(jié)合及其相互作用。例如，循環(huán)中血小板的AT-1R的密度增加可導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生長期、不良的心室重構(gòu)[20]。而與血管緊張素Ⅱ 2型受體(AT-2R)結(jié)合的血管緊張素Ⅱ則被認(rèn)為具有反向調(diào)節(jié)作用，其可保護(hù)心臟，故可以作為潛在的治療心室重構(gòu)的靶標(biāo)[21]。

2 心臟重構(gòu)的防治策略

預(yù)防、減緩或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)以降低HF 與死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是心肌梗死后的主要治療目標(biāo)。干預(yù)措施主要包括，危險(xiǎn)因素預(yù)防、早期血運(yùn)重建及擇期行相關(guān)梗死血管開通和藥物治療，以及基于器械的輔助治療等。

2.1 溶栓和血運(yùn)重建 早期血運(yùn)重建已被證明可改善AMI后患者結(jié)局。早期血運(yùn)重建也可能是限制梗死面積和進(jìn)行性左心室功能障礙的基礎(chǔ)手段。關(guān)于早期溶栓的研究[22]結(jié)果表明，早期(癥狀發(fā)作后<4 h)溶栓治療干預(yù)減輕了左心室室壁運(yùn)動(dòng)異常的程度。一項(xiàng)根據(jù)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果評估患者AMI后6個(gè)月心室容積變化的隨機(jī)臨床研究[23]結(jié)果顯示，與未接受鏈激酶治療的患者相比，接受鏈激酶治療的患者盡管射血分?jǐn)?shù)無顯著變化，但出現(xiàn)了較小的LVESV和LVEDV。PCI后血流分級

2.2 藥物治療

2.2.1 ACEI和ARB 如前所述，RAAS尤其是血管緊張素Ⅱ，與促進(jìn)心臟重構(gòu)通路的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。AMI后人群應(yīng)用ACEI或ARB治療，可顯示出明顯的生存獲益。關(guān)于溶栓治療患者的早期研究[24-25]顯示，ACEI的早期應(yīng)用與AMI后患者短期死亡率的降低顯著相關(guān)，這種獲益可持續(xù)至疾病后12個(gè)月。SAVE研究[26]發(fā)現(xiàn)，與未用藥組相比，應(yīng)用卡托普利治療的AMI患者死亡率和發(fā)病率大幅降低。在AMI發(fā)生后的2～8 d給予ACEI(雷米普利)治療也可得到類似的治療效果，且在AMI后30 d患者全因死亡率即顯著降低[27]。

這些藥物降低死亡率的作用可能得益于其阻止左心室重構(gòu)。臨床研究[28]結(jié)果顯示，與未接受治療的患者相比，AMI發(fā)生后給予卡托普利治療可縮小患者LVEDV，降低左心室充盈壓，并提高其運(yùn)動(dòng)能力。超聲心動(dòng)圖亞組研究[29]顯示，卡托普利組的LVEDV和LVESV均顯著小于安慰劑組。

ARB給藥對改善AMI患者臨床結(jié)局與ACEI治療相似。由5 770例患者參與的OPTIMMAL臨床試驗(yàn)[30]比較了AMI患者應(yīng)用卡托普利(50 mg，每日3次)與應(yīng)用氯沙坦(50 mg，每日1次)的療效；結(jié)果提示，卡托普利組的臨床結(jié)局具有更優(yōu)趨勢，但兩組間全因死亡率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由超過14 000例AMI患者參與的VALIANT試驗(yàn)[31]則發(fā)現(xiàn)，針對AMI發(fā)生后10 d內(nèi)的患者，應(yīng)用纈沙坦或卡托普利治療，中位治療時(shí)間為24.7個(gè)月，兩者療效的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

通過對較大型的死亡率研究的再次分析，以了解ARB對左心室重構(gòu)的影響。VALIANT臨床試驗(yàn)的超聲心動(dòng)圖亞組研究[32]結(jié)果顯示，單用纈沙坦或卡托普利，或兩者聯(lián)用，均可提高AMI患者疾病發(fā)生后20個(gè)月的射血分?jǐn)?shù)值，縮短心肌梗死節(jié)段長度。在Val-HeFT試驗(yàn)中，無論病因(缺血性或非缺血性)如何，與接受安慰劑治療的患者相比，接受纈沙坦治療的患者在所有時(shí)間點(diǎn)上舒張期左心室內(nèi)徑縮小、LVEF降低的情況顯著改善。而且，基線舒張期具有最大左心室內(nèi)徑和最低射血分?jǐn)?shù)的患者可得到最大獲益[33]。

總體而言，ACEI和ARB在AMI后人群中的療效確切，可顯著降低相關(guān)患者死亡率；并且，與安慰劑相比，具有減緩心臟重構(gòu)的積極作用。

2.2.2 β-受體阻滯劑 假設(shè)交感神經(jīng)張力過高是通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和(或)翻譯并激活其他激素通路(包括RAAS)導(dǎo)致心臟重構(gòu)的主要驅(qū)動(dòng)因素，β-受體阻滯劑則被證實(shí)可提高HF患者生存率[34-35]。CAPRICORN臨床研究[36]結(jié)果顯示，在已知左心室功能不全的AMI后人群中，與安慰劑相比，應(yīng)用卡維地洛治療可使患者全因死亡率相對發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低23%，且在校正了ACEI治療因素后，該有益作用仍存在。該臨床試驗(yàn)的后續(xù)研究[37]結(jié)果顯示，與對照組相比，接受卡維地洛治療的患者心臟重構(gòu)得到顯著減緩；AMI后6個(gè)月，入組接受治療的患者LVESV增幅較小，LVEF顯著增加。對于非臥床的HF患者，卡維地洛治療對LVEF的改善呈劑量依賴性[38]。多項(xiàng)研究結(jié)果均顯示，AMI后的患者應(yīng)用β阻滯劑治療可有效改善其臨床結(jié)局，并顯著改變HF患者心臟的幾何形狀。雖然，諸多藥物的療效難以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)評價(jià)，但患者生存結(jié)局的改善可能部分得益于左心室重構(gòu)的減緩。

2.2.3 醛固酮受體拮抗劑(MRA) MRA被認(rèn)為是調(diào)節(jié)ECM的中心分子，特別是在膠原沉積到心肌的過程中。在EPHESUS臨床試驗(yàn)中，學(xué)者研究了應(yīng)用MRA治療對AMI后人群生存率的影響；結(jié)果顯示，在射血分?jǐn)?shù)降低且伴有HF癥狀和(或)體征或糖尿病的AMI后患者中，使用MRA(依普利酮)治療可使全因死亡率降低15%。同樣，在接受ACEI或ARB和β受體阻滯劑等背景治療的基礎(chǔ)上，也觀察到了MRA治療的獲益[39]。

關(guān)于應(yīng)用MRA治療左心室重構(gòu)的研究證據(jù)比較有限。在一項(xiàng)納入60%病因?yàn)槿毖孕呐K病的慢性HF患者的臨床試驗(yàn)中，與安慰劑組相比，使用依普利酮治療并未顯著提高患者疾病發(fā)生36周時(shí)的LVESV或LVEDV指數(shù)，但顯著減少了患者膠原轉(zhuǎn)換的發(fā)生。值得注意的是，EPHESUS臨床試驗(yàn)中的一項(xiàng)隨訪研究[40]結(jié)果顯示，較高的Ⅰ型膠原端肽水平與患者全因死亡率、心血管死亡率或HF住院復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率的增高顯著相關(guān)；而依普利酮治療組患者Ⅰ型和Ⅲ型前膠原前肽水平始終較低，表明MRA有效抑制了AMI后的膠原轉(zhuǎn)換。

2.2.4 血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotension receptor-enkephalinase inhibitor，ARNI) 沙庫巴曲纈沙坦(LCZ696)是全球首個(gè)ARNI 類藥物。有研究[41-43]證實(shí)，在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(EFrHF )患者中，沙庫巴曲纈沙坦治療不僅能夠降低N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平、提高LVEF，而且在改善心臟結(jié)構(gòu)和功能，以及逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)方面均顯著優(yōu)于ACEI和ARB類藥物。PROVE-HF的研究[43]證實(shí)，沙庫巴曲纈沙坦治療可顯著提高LVEF，降低LVEDV指數(shù)、LVESV指數(shù)、左心房容積指數(shù)(LAVi)、舒張?jiān)缙诙獍暄魉俣确逯蹬c舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度峰值之比(E/e’)，以及左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMi)，且這些作用可持續(xù)至治療后的12個(gè)月。EVALUATE-HF的研究[42]結(jié)果顯示，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦可顯著提高LVEDV指數(shù)、LVESV指數(shù)和LAVi、二尖瓣E/e’，增加生物標(biāo)志物NT-proBNP、生長刺激表達(dá)基因2蛋白(sST2)、超敏肌鈣蛋白T(hsTnT)、尿環(huán)磷酸鳥苷/肌酐(cGMP/Cr)的表達(dá)。亦有研究[44]證實(shí)，沙庫巴曲纈沙坦能通過減少EFrHF患者非持續(xù)性室性心動(dòng)過速與室性期前收縮發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而緩解心臟電重構(gòu)。

2.3 器械輔助治療 相關(guān)研究[45-46]已證實(shí)，對于存在重度HF、射血分?jǐn)?shù)降低和心室不同步心電圖檢查結(jié)果的患者，實(shí)施心臟再同步化治療(CRT)可提高患者生存率，減少HF事件的發(fā)生，并減輕癥狀及改善患者生活質(zhì)量。涉及CRT臨床試驗(yàn)[47]的亞組分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用CRT治療與患者LVESV指數(shù)的提高顯著相關(guān)。應(yīng)用CRT后LVESV和左心房容積改善呈中位值以上的患者的死亡率和住院率均顯著降低[48]。同樣，應(yīng)用CRT 1年時(shí)LVESV降低幅度≥25%的患者，其室性心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可降至最低?；诋?dāng)前適應(yīng)證，高達(dá)30%～35%的患者可能對CRT無應(yīng)答[49]，故聯(lián)合應(yīng)用多種超聲心動(dòng)圖的不同參數(shù)，對于選擇可能對CRT產(chǎn)生最大有益反應(yīng)的患者有所幫助。但是，CRT并非對所有缺血性心肌病患者均有益。總體而言，CRT已被證明為逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的有力工具，在CRT敏感者中也表現(xiàn)出較低的臨床事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此，如何選擇最佳患者仍然是臨床醫(yī)師面臨的一項(xiàng)難題。

2.4 其他治療 基于細(xì)胞層面的治療技術(shù)可能是治療心肌梗死后HF的一種新興治療方法。雖然目前針對該技術(shù)的應(yīng)用仍存在諸多爭議[50-51]，但這類與材料學(xué)及組織工程學(xué)相結(jié)合的療法，可能在未來的AMI后心肌病的治療中發(fā)揮重要作用。

3 總結(jié)與展望

總之，AMI后左心室重構(gòu)已得到充分研究，機(jī)制涉及細(xì)胞組分、信號分子、ECM及神經(jīng)激素調(diào)節(jié)，左心室重構(gòu)通常與較差的臨床結(jié)局相關(guān)。多種治療靶點(diǎn)可抑制心臟重構(gòu)并促進(jìn)重構(gòu)逆轉(zhuǎn)，包括早期血運(yùn)重建、神經(jīng)激素拮抗劑應(yīng)用等，應(yīng)針對患者病情選擇最佳藥物治療方案或選擇合適的患者進(jìn)行CRT等。目前，有諸多研究就AMI后人群的診治行進(jìn)一步探究，這可在現(xiàn)有治療基礎(chǔ)上為相關(guān)人群提供額外獲益。