急性心肌炎再認(rèn)識(shí)

姚桐青 劉學(xué)波

心肌炎是一種非缺血、炎癥性心肌疾病，其病因、臨床表現(xiàn)和治療反應(yīng)不盡相同。心肌活組織檢查(簡(jiǎn)稱活檢)是診斷心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)，但可及性較差，臨床上很難確定其確切的發(fā)生率。越來(lái)越多的證據(jù)顯示新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)可導(dǎo)致心肌炎癥。嚴(yán)格防控與接種疫苗是人類終止新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情進(jìn)展的有效措施。既往有天花疫苗導(dǎo)致心肌炎的報(bào)道，研究疫苗接種是否會(huì)誘發(fā)心肌炎及其可能的機(jī)制，可增強(qiáng)應(yīng)用疫苗的信心并有助于遏制疫情。本文對(duì)心肌炎的新認(rèn)識(shí)作一淺述。

1 心肌炎的常見(jiàn)病因及損傷機(jī)制

根據(jù)病因可將心肌炎分為感染性、免疫相關(guān)性和中毒性心肌炎。致病原(病毒、細(xì)菌、真菌、螺旋體等)、自身免疫性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病等)、過(guò)敏原(破傷風(fēng)類毒素、青霉素類等抗生素)、藥物和毒物(免疫檢查點(diǎn)抑制劑、環(huán)磷酰胺和可卡因等)等都可能導(dǎo)致心肌炎。分子生物學(xué)技術(shù)RT-PCR發(fā)現(xiàn)，病毒感染是心肌炎最主要病因，包括腸道病毒、腺病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、人類免疫缺陷病毒、流行性感冒病毒、人類皰疹病毒6型，以及乙型和丙型肝炎病毒。通過(guò)對(duì)活檢的心肌組織進(jìn)行組織學(xué)和現(xiàn)代免疫組織化學(xué)技術(shù)檢查，可將其分為非特異性、淋巴細(xì)胞性、巨細(xì)胞性心肌炎或壞死性嗜酸細(xì)胞性心肌炎。與自身免疫性疾病相關(guān)的巨細(xì)胞性心肌炎可僅出現(xiàn)心臟表現(xiàn)或合并自身免疫性疾病的其他臨床表現(xiàn)，更需免疫抑制劑聯(lián)合治療；嗜酸細(xì)胞性心肌炎易出現(xiàn)心肌纖維化及血栓形成；30%～40%的淋巴細(xì)胞性心肌炎由病毒所致，預(yù)后較前兩者更好。

病毒對(duì)心肌的直接損傷和免疫介導(dǎo)的組織損傷是心肌損傷的主要機(jī)制。病毒侵蝕心肌細(xì)胞并復(fù)制，被感染細(xì)胞裂解釋放的病毒導(dǎo)致心肌變性、壞死及功能障礙；單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)心肌細(xì)胞基質(zhì)，引起細(xì)胞的毒性反應(yīng)、抗原-抗體反應(yīng)，以及釋放的炎癥因子(如IL-1、IL-6、內(nèi)皮黏附分子和TNF)進(jìn)一步加劇心肌組織的炎癥和水腫程度，并引起全身機(jī)體不同程度的病變。病毒產(chǎn)生的細(xì)胞免疫反應(yīng)和體液免疫反應(yīng)，以及浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞和組織細(xì)胞中瀑布式釋放大量細(xì)胞因子與炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致全身器官組織損傷；此外，細(xì)胞因子激活白細(xì)胞和血小板形成復(fù)合物，最終形成血栓和血管內(nèi)凝血，并促進(jìn)白細(xì)胞向組織遷移[1-3]。

2 心肌炎的臨床評(píng)估

心肌炎的臨床表現(xiàn)輕重不一，輕癥可出現(xiàn)輕微的胸痛、心悸和短暫心電圖改變，重癥則可表現(xiàn)為惡性心律失常、心源性休克等。暴發(fā)性心肌炎作為最嚴(yán)重的臨床類型，其主要臨床特征為：冬季和春季多發(fā)，長(zhǎng)期疲勞后更易發(fā)病，性別差異不顯著；所有年齡均可發(fā)病，但年輕人是主要發(fā)病人群；起病急驟，病情進(jìn)展迅速；有嚴(yán)重的心力、循環(huán)衰竭(低血壓或心源性休克)和惡性心律失常；可伴有多器官功能衰竭，如呼吸衰竭、肝腎功能衰竭等；通常需要機(jī)械循環(huán)支持和呼吸機(jī)輔助治療。病毒性心肌炎通常由呼吸道或腸道病毒感染引起，以柯薩奇B組病毒RNA病毒最常見(jiàn)，IgM抗體檢測(cè)有助于早期診斷病毒性心肌炎。心臟MRI作為無(wú)創(chuàng)性檢查方法，可以評(píng)價(jià)心臟的結(jié)構(gòu)和功能，以及觀察心肌水腫、充血、壞死和纖維化等病理變化，為病理影像學(xué)提供證據(jù)，其在心肌炎診斷中的受重視程度逐年提高。經(jīng)皮心肌活檢仍是診斷心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)，且有助于發(fā)現(xiàn)病原體和研究發(fā)病機(jī)制，通過(guò)元基因組和靶基因測(cè)序技術(shù)檢測(cè)活檢的心肌組織可以改進(jìn)病原體的鑒定[1-3]。

3 疫苗相關(guān)心肌炎——罕見(jiàn)的發(fā)生率及輕癥表現(xiàn)

根據(jù)生產(chǎn)工藝不同，目前疫苗主要分為：①病毒疫苗，包括減毒或滅活病毒疫苗；②病毒載體疫苗；③mRNA疫苗；④重組蛋白疫苗。國(guó)外報(bào)道的可能與COVID-19疫苗相關(guān)的心肌炎和(或)心包炎，多數(shù)在接種Pfizer-BioNTech和Moderna這兩種mRNA疫苗第2劑后1～4 d出現(xiàn)，多見(jiàn)于30歲以下男性[4]。其臨床特征包括肌鈣蛋白和CRP水平升高，心電圖顯示多導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，心功能輕度異常或正常，聯(lián)合心臟MRI檢查考慮心肌炎。通過(guò)鼻咽拭子的RT-PCR檢查排除病毒感染，并排除自身免疫性疾病[5]。Witberg等[6]研究以色列大眾健康服務(wù)機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，接種人數(shù)的心肌炎和(或)心包炎發(fā)生率為2.1/10萬(wàn)，大多為輕癥心肌炎。研究[7]顯示，以色列標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率與歷史數(shù)據(jù)的預(yù)期發(fā)病率比值為5.34；第1劑和第2劑之間的總體風(fēng)險(xiǎn)差異僅為1.76/10萬(wàn)；第2次接種疫苗后30 d的發(fā)病率與未接種疫苗者比值為2.35。目前，美國(guó)CDC建議已發(fā)現(xiàn)患有心肌炎或心包炎的人群可繼續(xù)接種此類疫苗[8]。

雖然已有接種COVID-19 mRNA疫苗后發(fā)生心肌炎和(或)心包炎的病例報(bào)告或回顧性分析，但研究?jī)?nèi)容僅限于接種疫苗與疾病發(fā)生之間的時(shí)間關(guān)系和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且疫苗接種后心肌炎與傳統(tǒng)意義的心肌炎并無(wú)不同之處，故臨床很難闡明兩者的因果關(guān)系。大多數(shù)病例的病情較輕，因癥狀快速改善而未行心肌內(nèi)膜活檢。天花疫苗和破傷風(fēng)類毒素疫苗免疫后可引起心肌損傷，心肌內(nèi)膜活檢證實(shí)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)心肌，嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒，可導(dǎo)致直接心肌損傷[9-11]，類似的機(jī)制可能作用于COVID-19 mRNA疫苗相關(guān)的心肌炎。Muthukumar等[12]報(bào)道，在1例52歲男性疫苗相關(guān)性心肌炎患者中并未檢測(cè)到與心肌炎相關(guān)的變異基因。與同組其他對(duì)照樣本相比，該病例具有較高水平的IgM自身抗體(CRK、UNC45B)和IgG自身抗體[IL-10、KCNK5、PARP1、人紐蛋白(VCL)、AKAP5、IFN-γ] ，提示可能與心肌炎的特異性相關(guān)；同時(shí)，該病例自然殺傷(NK)細(xì)胞數(shù)量增加，但特異性細(xì)胞因子(IL-17等)水平未見(jiàn)升高[12]。NK細(xì)胞在病毒性或自身免疫性心肌炎中發(fā)揮保護(hù)心臟的作用，通過(guò)抑制病毒復(fù)制和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)改善心肌損傷[13]。IL-17與免疫性心肌炎的發(fā)展及其心肌纖維化有關(guān)[14]。這可能提示一種獨(dú)特的疫苗相關(guān)免疫表型，具有快速恢復(fù)的可能性。然而，尚不清楚觀察到的差異是否反映因果病理免疫反應(yīng)或是心肌炎愈合的伴隨反應(yīng)。Schauer等[15]曾報(bào)道2例一級(jí)親屬有心肌炎史的患者疫苗后心肌炎；Minocha等[16]報(bào)道了1例4個(gè)月前有心肌炎病史的青少年患者接種COVID-19 mRNA疫苗后發(fā)生心肌炎，并有類似分布的釓增強(qiáng)。疫苗接種后發(fā)生急性心肌炎的患者是否應(yīng)再接受變種增強(qiáng)疫苗接種是仍未解決的臨床問(wèn)題，免疫接種時(shí)需考慮風(fēng)險(xiǎn)和受益。疫苗相關(guān)的不良反應(yīng)實(shí)屬罕見(jiàn)，與COVID-19死亡風(fēng)險(xiǎn)相比微乎其微。

4 心肌炎的治療進(jìn)展

心肌炎患者需要注意休息、限制運(yùn)動(dòng)并補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)。輕癥或慢性心肌炎抗病毒治療臨床獲益的證據(jù)不足，然而，有臨床研究提示干擾素β-1b可以有效治療腸道病毒感染。雖然缺乏大規(guī)模、多中心的臨床研究證據(jù)，但大劑量糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白的免疫調(diào)節(jié)是治療暴發(fā)性心肌炎的重要手段。盡管歐美指南的推薦建議不完全一致，因病毒侵犯、復(fù)制及心肌直接損傷均發(fā)生于疾病早期，2017年中國(guó)專家共識(shí)[3]推薦重癥病毒性心肌炎患者應(yīng)盡早聯(lián)合抗病毒治療。奧司他韋與帕拉米韋可抑制流行性感冒病毒的神經(jīng)氨酸酶；鳥(niǎo)苷酸類似物可干擾病毒DNA的合成；阿昔洛韋對(duì)DNA病毒如EB病毒有效；更昔洛韋對(duì)巨細(xì)胞病毒有效。因大部分心肌炎患者未檢測(cè)病毒種類，可考慮聯(lián)合使用抗病毒藥物。重癥患者應(yīng)早期、足量使用糖皮質(zhì)激素，起始劑量為每天靜脈滴注200 mg甲潑尼龍，連續(xù)3～5 d后根據(jù)臨床實(shí)際情況減量。免疫球蛋白具有抗病毒和抗炎的雙重作用，起始劑量為20～40 g，連續(xù)3 d后，以10～20 g持續(xù)應(yīng)用5～7 d。合并自身免疫性疾病、巨細(xì)胞性心肌炎和心臟結(jié)節(jié)病的患者可在糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用硫唑嘌呤或環(huán)孢霉素A等免疫抑制劑。過(guò)敏性或中毒性心肌炎應(yīng)用糖皮質(zhì)激素更有證據(jù)。早期識(shí)別、早期治療、多學(xué)科診療及循環(huán)和呼吸支持是重癥心肌炎患者的救治要點(diǎn)。