泛血管疾病的篩查和早期發(fā)現(xiàn)

楊 靖 張英梅 葛均波

泛血管疾病(panvascular disease)是以血管病變(其中95%為動(dòng)脈粥樣硬化)為共同病理特征，主要危害心、腦、腎、四肢及大動(dòng)脈等重要器官的一組系統(tǒng)性血管疾病。廣義的泛血管疾病還包括小血管、微血管、靜脈的疾病，以及腫瘤、糖尿病和免疫性的血管疾病[1]。目前，食鹽攝入量多、體力活動(dòng)不足、吸煙等不良生活方式，促使糖尿病、高血壓、血脂異常、肥胖等泛血管疾病的危險(xiǎn)因素在世界范圍內(nèi)普遍流行和年輕化。我國(guó)泛血管疾病發(fā)病率迅速攀升，加之國(guó)人預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，危險(xiǎn)因素的暴露進(jìn)一步累加，可以預(yù)見(jiàn)在未來(lái)10年里，泛血管疾病負(fù)擔(dān)將進(jìn)一步上升。為應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，減輕疾病負(fù)擔(dān)的可行途徑就是建立泛血管疾病防控體系，開(kāi)展以改善疾病結(jié)局為目標(biāo)的綜合防治。

1 泛血管病變篩查的必要性

綜合防治是指對(duì)患者進(jìn)行全面的心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和危險(xiǎn)分層，對(duì)系統(tǒng)性因素進(jìn)行整體防控，強(qiáng)調(diào)多學(xué)科合作和跨學(xué)科整合，為患者提供全面的綜合預(yù)防和治療[2]?？傮w風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是綜合防治的前提和基石。2021年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)年會(huì)上公布的心血管疾病預(yù)防指南再一次強(qiáng)調(diào)了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要性：無(wú)危險(xiǎn)因素的一般人群(男性>40歲，女性>50歲)可考慮進(jìn)行系統(tǒng)性心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(推薦類(lèi)別為Ⅱb，證據(jù)水平為C)；而對(duì)于存在主要?jiǎng)用}硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)危險(xiǎn)因素者，推薦進(jìn)行系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(推薦類(lèi)別為Ⅰ，證據(jù)水平為C)[3]。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估起源于對(duì)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)。常用的評(píng)估系統(tǒng)包括美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)的ASCVD-匯總隊(duì)列方程(pooled cohort equations，PCE)、ESC的系統(tǒng)性冠狀動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(systemic coronary risk estimation，SCORE)2和中國(guó)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)(prediction for ASCVD risk in China，China-PAR)模型。這些評(píng)估系統(tǒng)通常將老齡、吸煙、高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖、心血管疾病家族史等作為變量。隨著時(shí)間的推移，這些評(píng)估系統(tǒng)逐漸顯露其局限性。多個(gè)大型注冊(cè)研究[4]結(jié)果證實(shí)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)預(yù)測(cè)主要心血管事件的準(zhǔn)確性為0.7～0.8。但實(shí)際上，往往會(huì)出現(xiàn)獲得相同風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的不同個(gè)體之臨床結(jié)局大相徑庭的現(xiàn)象。同時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)受年齡因素的影響巨大，導(dǎo)致非老齡患者(女性<50歲，男性<40歲)即便合并主要危險(xiǎn)因素，其10年ASCVD罹患風(fēng)險(xiǎn)也被歸為中低危。導(dǎo)致上述局限性的原因是危險(xiǎn)因素評(píng)分系統(tǒng)來(lái)源于人群因素的匯總，但忽略了危險(xiǎn)因素作用于個(gè)體時(shí)產(chǎn)生的差異性。另外，建模隊(duì)列的研究對(duì)象是未經(jīng)干預(yù)的患者，評(píng)估系統(tǒng)無(wú)法判斷已接受預(yù)防治療措施患者的風(fēng)險(xiǎn)。因此，筆者認(rèn)為僅通過(guò)危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估是不夠的，還需考慮個(gè)體化因素。

從受危險(xiǎn)因素影響發(fā)展到出現(xiàn)靶器官損傷，血管病變存在于整個(gè)病理生理過(guò)程，例如高膽固醇血癥-冠狀動(dòng)脈粥樣硬化-心肌缺血。疾病的危害直接來(lái)源于動(dòng)脈粥樣斑塊的進(jìn)展或在此基礎(chǔ)上的血栓形成，而非危險(xiǎn)因素。動(dòng)脈粥樣硬化的特征與主要心血管不良事件關(guān)系更為密切。個(gè)體間差異最直接表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷的差異性。大量研究證實(shí)，血管病變的范圍和嚴(yán)重程度能改變危險(xiǎn)因素評(píng)分系統(tǒng)的分類(lèi)。風(fēng)險(xiǎn)程度隨著累及的血管部位、總體斑塊負(fù)荷的增加而升高?；颊呷绱嬖谘懿∽?即便是亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化)，即使危險(xiǎn)評(píng)分為低危，也應(yīng)盡早啟動(dòng)抗動(dòng)脈粥樣硬化治療；如不存在血管病變，則屬于低風(fēng)險(xiǎn)[5]。因此，檢測(cè)泛血管病變對(duì)完善系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是必不可少的。

2 篩查的適合人群

對(duì)年齡>40歲的成年人進(jìn)行危險(xiǎn)因素篩查有助于管控高血壓等危險(xiǎn)因素，從而阻止或延緩血管病變的進(jìn)展。目前尚不支持對(duì)整體人群開(kāi)展血管病變的篩查，但特定人群能從血管病變的篩查中獲益。適合進(jìn)行泛血管篩查的人群如下。①有主要血管危險(xiǎn)因素，包括早發(fā)心血管疾病家族史、家族性高膽固醇血癥、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖；②確診的ASCVD，包括ACS、心肌梗死史，穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛，冠狀動(dòng)脈或其他血管重建，卒中，短暫性腦缺血發(fā)作，外周動(dòng)脈疾病(包括主動(dòng)脈瘤)，以及冠狀動(dòng)脈造影、頸動(dòng)脈超聲和CTA發(fā)現(xiàn)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。

3 篩查的目的

篩查的目的包括：①在危險(xiǎn)因素評(píng)分基礎(chǔ)上結(jié)合血管病變的范圍和程度，完善系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，進(jìn)行個(gè)體化危險(xiǎn)分層，開(kāi)展精確治療；②發(fā)現(xiàn)亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化病變，及早啟動(dòng)相應(yīng)的治療和預(yù)防方案以阻止或延緩斑塊進(jìn)展，如有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)也有助于提高患者的依從性；③早期發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀的嚴(yán)重病變，開(kāi)展多學(xué)科綜合管理，降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4 篩查的方法及研究進(jìn)展

根據(jù)泛血管系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的要求和血管病變篩查的目的，筆者提出以下4種血管病變的篩查方法。

4.1 頸動(dòng)脈超聲：檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(carotid intimal-media thickness，cIMT)、頸動(dòng)脈斑塊和狹窄 cIMT增加是血管病變的早期形態(tài)學(xué)改變的敏感標(biāo)志，可直觀反映動(dòng)脈粥樣硬化情況，已成為評(píng)價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的可靠指標(biāo)。cIMT每增加0.1 mm，卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高13%，心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高10%[6]。一項(xiàng)納入超過(guò)10萬(wàn)人的meta分析結(jié)果表明，將cIMT進(jìn)展減少10、20、30、40 μm/年的干預(yù)措施可使心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別降低0.16、 0.24、0.31和0.37[7]，反映了以cIMT作為標(biāo)志物指導(dǎo)危險(xiǎn)分層及治療決策的臨床獲益。

頸動(dòng)脈斑塊是缺血性卒中最重要的栓子來(lái)源，由于動(dòng)脈粥樣硬化是全身性疾病的這一特性，其也可用于預(yù)測(cè)是否存在其他血管床的疾病，甚至心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究[8]顯示，頸動(dòng)脈超聲檢查對(duì)主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)預(yù)測(cè)價(jià)值比較的結(jié)果為斑塊負(fù)荷與最大斑塊厚度的預(yù)測(cè)價(jià)值相仿，而cIMT最低。《2019年ESC/歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)(EAS)血脂異常管理指南》和《2021年ESC心血管疾病預(yù)防指南》均推薦將檢測(cè)頸動(dòng)脈斑塊負(fù)荷作為低、中危患者的風(fēng)險(xiǎn)修正工具(推薦類(lèi)別為Ⅱa，證據(jù)水平為B)[3,9]。

《2017年ESC外周動(dòng)脈疾病的診斷和治療指南》將頸動(dòng)脈直徑狹窄≥50%作為侵入性治療的決策閾值，無(wú)癥狀者需要進(jìn)一步評(píng)估病變高危特征而決定血運(yùn)重建的指征；有癥狀者可行侵入性治療(推薦類(lèi)別為Ⅱa，證據(jù)水平為B)，而狹窄超過(guò)70%推薦行侵入性治療(推薦類(lèi)別為Ⅰ，證據(jù)水平為A)[10]。

4.2 心臟CT：計(jì)算冠狀動(dòng)脈鈣化積分(coronary artery calcium score，CACS) 鈣化是動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的產(chǎn)物，是血管存在粥樣斑塊的標(biāo)志。從心臟CT成像中計(jì)算的CACS代表了冠狀動(dòng)脈總體斑塊負(fù)荷，雖不能直接用于診斷冠心病，但可以預(yù)測(cè)冠心病、缺血性卒中的發(fā)生。近年來(lái)，大量研究[5,11]探討了CACS在冠狀動(dòng)脈病變的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和指導(dǎo)治療中的作用，當(dāng)CACS≥100 Agatston單位(Agatston unit，AU)時(shí)，患者的心血管疾病和冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)隨著CACS增高而增加；而當(dāng)CACS<100 AU時(shí)，死亡風(fēng)險(xiǎn)并不隨著危險(xiǎn)因素增加而增高。CACS=0的患者心血管事件發(fā)生率極低，即便患者有較多危險(xiǎn)因素，仍應(yīng)歸類(lèi)為低風(fēng)險(xiǎn)。CACS=0可用于排除冠心病或者將患者歸為低風(fēng)險(xiǎn)，但在<60歲人群中，尤其是對(duì)合并有危險(xiǎn)因素者評(píng)估時(shí)需謹(jǐn)慎[12]。CACS較高者需要更嚴(yán)格地控制危險(xiǎn)因素，并啟動(dòng)他汀類(lèi)藥物和抗血栓治療。他汀類(lèi)藥物的獲益程度與CACS呈正相關(guān)，因此CACS范圍為1～99 AU的患者仍能從他汀類(lèi)藥物的降脂治療中獲益[13]。

《2019年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/AHA心血管疾病一級(jí)預(yù)防指南》推薦，對(duì)于10年ASCVD-PCE評(píng)估為臨界風(fēng)險(xiǎn)(≥5%～<7.5%)和中等風(fēng)險(xiǎn)(≥7.5%～<20%)的患者可進(jìn)一步行CACS評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，如CACS≥100 AU，建議將患者ASCVD患病風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)上調(diào)至高風(fēng)險(xiǎn)，啟動(dòng)他汀類(lèi)藥物治療；如CACS=0，則下調(diào)至低風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)使用他汀類(lèi)藥物治療不獲益；對(duì)于ASCVD-PCE評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)或者高風(fēng)險(xiǎn)者，CACS的作用僅為適當(dāng)提高了區(qū)分度[14]。由于心臟CT檢查將增加醫(yī)療費(fèi)用，患者有面臨射線輻射的風(fēng)險(xiǎn)，且臨床獲益較低，因此并不主張?jiān)诘惋L(fēng)險(xiǎn)患者中使用。CACS可在使用他汀類(lèi)藥物后增高，因此在二級(jí)預(yù)防中其價(jià)值不明確[15]。

4.3 踝臂指數(shù)(ankle-brachial index，ABI)：測(cè)量四肢血壓 ABI是踝關(guān)節(jié)收縮壓與肱動(dòng)脈收縮壓的比值，于1950年由Winsor提出，用于下肢動(dòng)脈粥樣硬化性疾病(lower extremity atherosclerotic disease，LEAD)的一線無(wú)創(chuàng)診斷。ABI可評(píng)價(jià)下肢的整體灌注情況，以影像學(xué)確定動(dòng)脈直徑狹窄>50%作為標(biāo)準(zhǔn)，用ABI≤0.90診斷LEAD的靈敏度為68%～84%，特異度為84%～99%，且ABI越低提示LEAD越嚴(yán)重。ABI降低可反映LEAD發(fā)生惡化，在血運(yùn)重建后數(shù)周至數(shù)月，ABI持續(xù)升高則反映了治療的有效性[16-17]。

ABI是心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志物。ABI降低為冠心病和腦血管疾病的危險(xiǎn)因素[冠心病風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為1.3～3.0，腦血管疾病HR為1.3～4.2]。ABI<1.00可作為心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物，數(shù)值越低則風(fēng)險(xiǎn)越高。一項(xiàng)我國(guó)老年人群的前瞻性隨訪研究顯示，ABI每降低1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，心血管死亡和全因死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增高24%和22%。ABI≥1.40提示主動(dòng)脈和大血管的鈣化與硬化，頭臂和鎖骨下動(dòng)脈狹窄閉塞，同時(shí)也提示了心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增高。

ABI可作為反映全身血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo)，故與動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素和其他血管床病變相關(guān)。因此，以ABI篩查L(zhǎng)EAD、預(yù)測(cè)其他血管床病變、評(píng)估MACE風(fēng)險(xiǎn)具有其合理性?！?017年ESC外周動(dòng)脈疾病的診斷和治療指南》建議≥65歲或者50～64歲合并心血管事件危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)接受ABI篩查[10]。《2018年AHA/ACC/美國(guó)心肺康復(fù)協(xié)會(huì)(AACVPR)/亞洲公共管理學(xué)會(huì)(AAPA)/黑人心臟病醫(yī)師協(xié)會(huì)(ABC)/美國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)(ACPM)/美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)/美國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)(AGS)/美國(guó)藥劑師協(xié)會(huì)(APhA)/美國(guó)心臟病預(yù)防學(xué)會(huì)(ASPC)/美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)(NLA)/心血管預(yù)防護(hù)理學(xué)會(huì)(PCNA)血膽固醇管理指南》和《2019年ACC/AHA心血管疾病一級(jí)預(yù)防指南》建議，將ABI作為ASCVD-PCE評(píng)估系統(tǒng)的增強(qiáng)因素，可提高評(píng)估系統(tǒng)預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性[14,18]。

4.4 眼底照相：診斷視網(wǎng)膜病變 眼底檢查是診斷視網(wǎng)膜病變的主要手段。近年來(lái)，免散瞳眼底照相以其優(yōu)越的敏感性、特異性、一致性和便利性，已經(jīng)成為眼底檢查的常規(guī)方法。眼底照相中的視網(wǎng)膜血管圖片提供了泛血管系統(tǒng)疾病或健康的信息，反映了危險(xiǎn)因素對(duì)視網(wǎng)膜血管的損傷，比如高血壓導(dǎo)致的視網(wǎng)膜病變是診斷高血壓介導(dǎo)器官損傷的重要依據(jù)，糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病微血管病變的重要表現(xiàn)。血脂異常導(dǎo)致視網(wǎng)膜微血管功能障礙[19]，合并糖尿病時(shí)，脂蛋白溢出更會(huì)加重視網(wǎng)膜病變[20]。視網(wǎng)膜動(dòng)脈是能在活體上直接觀察的動(dòng)脈，血管直徑、分叉或彎曲等特征可反映全身血管的病變，包括心臟和腦的大血管和微血管病變。大規(guī)模人群研究結(jié)果表明，明顯的視網(wǎng)膜血管損傷(如視網(wǎng)膜微動(dòng)脈瘤和視網(wǎng)膜出血)和更細(xì)微的變化(如視網(wǎng)膜動(dòng)脈狹窄)是亞臨床心血管疾病的標(biāo)志。視網(wǎng)膜病變是預(yù)測(cè)心肌梗死等大血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的敏感標(biāo)志。視網(wǎng)膜小動(dòng)脈輕度狹窄或硬化顯著增高心血管死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(男性24%，女性12%)[21]。校正PCE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分后，視網(wǎng)膜動(dòng)脈狹窄、視網(wǎng)膜靜脈增寬均顯著增高死亡和卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，增高低風(fēng)險(xiǎn)女性的冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[22]。眼底照相發(fā)現(xiàn)的視網(wǎng)膜病變提示可啟動(dòng)全身性治療，包括控制血糖、血壓、血脂等多方面的綜合管理。這些措施不僅可降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且可顯著延緩視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展[23]。

視網(wǎng)膜病變的檢測(cè)對(duì)泛血管疾病的評(píng)估十分重要?！?018年ESC/歐洲高血壓學(xué)會(huì)(ESH)動(dòng)脈高血壓管理指南》指出，眼底檢查可作為高血壓引起的視網(wǎng)膜病變的基礎(chǔ)篩查，且2級(jí)以上高血壓或合并糖尿病的患者必須進(jìn)行篩查[24]?！?019年ACC/AHA心血管疾病一級(jí)預(yù)防指南》指出，視網(wǎng)膜病變可作為糖尿病患者的風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng)因素[14]?！吨袊?guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》明確指出，2型糖尿病患者在診斷時(shí)應(yīng)立即做眼底檢查，可采用免散瞳眼底照相機(jī)拍攝眼底圖片，并且每年篩查一次視網(wǎng)膜病變[25]。

綜上，以上4種可行的泛血管篩查方法涵蓋了冠狀動(dòng)脈、顱外腦血管、下肢動(dòng)脈、微血管等血管床的疾病，兼具安全、無(wú)創(chuàng)、敏感、廉價(jià)、技術(shù)門(mén)檻低、可及性高的特點(diǎn)。CACS、頸動(dòng)脈粥樣硬化、ABI、視網(wǎng)膜血管病變等生物學(xué)指標(biāo)經(jīng)過(guò)大量臨床研究證實(shí)了其在診斷、監(jiān)測(cè)嚴(yán)重程度、預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和指導(dǎo)治療等各方面的科學(xué)性和有效性。經(jīng)過(guò)上述的篩查后，高風(fēng)險(xiǎn)人群可以通過(guò)CTA、MRI、DSA等大型檢查進(jìn)行更精準(zhǔn)的識(shí)別與評(píng)估，開(kāi)展進(jìn)一步的預(yù)防和治療。

5 總結(jié)與展望

泛血管疾病防控理念的核心是以患者為中心的系統(tǒng)性評(píng)估和綜合防治，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行針對(duì)血管病變、靶器官損傷的個(gè)性化治療[26]。泛血管疾病屬于全身性疾病，直觀地評(píng)估多個(gè)血管部位的病變可以提供對(duì)全身性血管損傷程度和心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更全面和更精確的信息。不論是進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估還是指導(dǎo)臨床診治決策，整合危險(xiǎn)因素和血管病變的情況都將明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的方式。采取對(duì)泛血管疾病篩查的主動(dòng)管理模式也體現(xiàn)了綜合干預(yù)和個(gè)體化治療相結(jié)合的診療思路。因此，筆者建議在適合的人群中盡早開(kāi)展泛血管病變的篩查。未來(lái)，在信息化建設(shè)基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)危險(xiǎn)因素、血液檢測(cè)指標(biāo)、cIMT定量、斑塊負(fù)荷(頸動(dòng)脈+冠狀動(dòng)脈)、ABI、眼底圖片等臨床數(shù)據(jù)的整合，利用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)建立模型預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)多學(xué)科合作，整合綜合性治療策略和?？妻D(zhuǎn)診流程，完善覆蓋泛血管疾病全周期的科學(xué)管理模式和體系，實(shí)現(xiàn)降低終點(diǎn)事件發(fā)生率和提高患者生活質(zhì)量的目標(biāo)。