芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性射血分?jǐn)?shù)減少心衰的成本-效果分析

甘雄，王文茜，潘國洪，吳玥

慢性心力衰竭（CHF）是世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題，也是臨床心臟病學(xué)中的重要主題。流行病學(xué)研究的證據(jù)表明，中國成年人的心力衰竭發(fā)生率在普通人群中分別為0.9%，其中男性為0.7%，女性為1.0%［1］，根據(jù)CHF治療指南，利尿劑，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑，β受體阻滯劑，醛固酮受體拮抗劑，洋地黃和血管舒張劑應(yīng)作為心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療方法［2-4］。

目前抗交感神經(jīng)興奮、抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、沙庫巴曲纈沙坦等藥物使用后，慢性射血分?jǐn)?shù)減少心衰（HFrEF）的預(yù)后有非常明顯的改善，越來越多CHF病人生存率更長，但是這些治療仍然不能滿意地改善所有病人的病情［5］。從中醫(yī)（TCM）的角度來看，心力衰竭的主要原因是氣虛和血瘀所致的陰陽虛衰，一些中草藥在動(dòng)物模型或人類的心衰治療中顯示出安全性和有效性［6-9］。芪藶強(qiáng)心膠囊是由黃芪、人參根莖、附子、丹參、白芷、澤瀉、黃精、桂枝、紅花等11種中藥材中提取的特有中藥成分。黃芪和附子是主要的藥理活性成分。芪藶強(qiáng)心膠囊獲我國藥品監(jiān)管部門于2004年批準(zhǔn)了對心臟衰竭的治療。為評價(jià)芪藶強(qiáng)心膠囊治療的療效和經(jīng)濟(jì)性，為臨床藥物治療及相關(guān)藥品決策、政策制定提供藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)依據(jù)，本研究就芪藶強(qiáng)心膠囊治療CHF的成本-效果進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)臨床療效的數(shù)據(jù)參照2012年由我國23個(gè)中心參加的多中心、隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)，持續(xù)12周的隨訪［10］。

1.2 一般資料選取中國23個(gè)臨床研究中心的512例病人。入選標(biāo)準(zhǔn)包括18～75歲的病人以及篩查前至少3個(gè)月的慢性心力衰竭（CHF）臨床表現(xiàn)。病人臨床穩(wěn)定，有NYHA功能分類為Ⅱ～Ⅳ級，并且已接受固定劑量的最佳藥物治療至少2周。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)確診符合西醫(yī)心力衰竭診斷病人［11］；左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%；N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平≥450 ng∕L；排除標(biāo)準(zhǔn)：由瓣膜疾病，先天性心臟病，心包疾病，心律不齊或其他非心源性因素引起；接受了心臟再同步治療；患有未矯正的原發(fā)性瓣膜病，左心室流出道梗阻，心肌炎，動(dòng)脈瘤，失控的嚴(yán)重心律失常，心源性休克，不穩(wěn)定型心絞痛或急性心肌梗死；患有嚴(yán)重的原發(fā)性肝，腎或血液系統(tǒng)疾??；或患有嚴(yán)重的心理健康狀況或其他無法控制的全身疾病。

1.4 研究方法512例心功能為Ⅱ～Ⅳ級的病人，隨機(jī)按照1∶1的比例分為試驗(yàn)組和對照組，對照組使用常規(guī)治療，根據(jù)指南使用利尿劑，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑，β受體阻滯劑，醛固酮受體拮抗劑，洋地黃和血管舒張劑等作為心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療［2-3］，試驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上服用芪藶強(qiáng)心膠囊（石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，批號Z20040141，每粒0.3 g）每次4粒，每天3次，服用12周，對照組則服用以大小和形狀相同的安慰劑。

1.5 評價(jià)指標(biāo)

1.5.1 成本包括直接醫(yī)療成本如：掛號費(fèi)、治療費(fèi)、檢查費(fèi)、床位費(fèi)、藥費(fèi)、護(hù)理費(fèi)、診療費(fèi)等；直接非醫(yī)療成本包括病人的陪護(hù)費(fèi)、營養(yǎng)費(fèi)交通費(fèi)、住宿費(fèi)等；間接成本包括病人患病誤工或耽誤家庭成員工作的成本；隱性成本由于難用貨幣準(zhǔn)確測量故未考慮。

1.5.2 效果指標(biāo)本研究以服藥12周之后的NTproBNP的減少百分比、復(fù)合事件（composite cardiac events，CCEs）的發(fā)生率、紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級的總有效率①有效：心功能分級為Ⅰ～Ⅱ級②無效：心功能Ⅲ～Ⅳ級、LVEF值變化率、明尼蘇達(dá)州心功能不全生命質(zhì)量量表（MLHFQ）改善的變化、6 min步行距離（6MWD）改善值評價(jià)兩種治療方案有效性，采用成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA），計(jì)算增量成本（ΔC）-效果（ΔE）比（ICER，ΔC∕ΔE），并進(jìn)行敏感度分析，評價(jià)兩種治療方案的經(jīng)濟(jì)性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SAS 9.2軟件（北卡羅來納州克里SAS軟件研究所）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以±s表示，不符合正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示。對連續(xù)變量采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，對分類變量采用χ2檢驗(yàn)或Wilcoxon檢驗(yàn)，計(jì)量資料所有均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病人基本信息這項(xiàng)研究共納入病人512例，按照1∶1隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組各256例，其中試驗(yàn)組失訪12例，對照組失訪9例，最終研究過程試驗(yàn)組244例病人，對照組有247例病人，以下是病人一些基本資料情況，見表1。

表1 兩組CHF 512例病人的基線特征

2.2 成本分析本研究成本主要包括直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本、間接成本，其中隱性成本由于難用貨幣準(zhǔn)確測量故未考慮。成本計(jì)算參照肖巍等［12］文獻(xiàn)，直接醫(yī)療成本包括診療費(fèi)、治療費(fèi)、藥費(fèi)、檢查費(fèi)、住院費(fèi)、護(hù)理費(fèi)等，病人住院期間的直接醫(yī)療成本根據(jù)醫(yī)院收費(fèi)單據(jù)獲得；直接非醫(yī)療成本包括病人的交通費(fèi)、住宿費(fèi)、陪護(hù)費(fèi)、營養(yǎng)費(fèi)等，根據(jù)實(shí)際發(fā)生情況調(diào)查獲得；間接成本包括病人因病耽誤自身或家庭成員工作的成本，根據(jù)人力資本法收集病人當(dāng)?shù)毓べY水平進(jìn)行估算。本研究使用的芪藶強(qiáng)心膠囊的價(jià)格參考研究地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品招標(biāo)采購平均價(jià)格36.52元一盒，平均一天價(jià)格為12.17元，故12周總價(jià)格為1 022.56元，其他醫(yī)療成本和間接成本主要參照我國相關(guān)的研究報(bào)道，因研究時(shí)限為12周故不補(bǔ)貼現(xiàn)金，具體見表2。

表2 兩組CHF 512例病人單例平均治療成本∕元

2.3 效果分析兩組病人治療12周后，以NT-proB-NP中位數(shù)減少率、CCEs發(fā)生率、心功能分級的總有效率、LVEF值的變化、MLHFQ總分改善值、6MWD比較，實(shí)驗(yàn)組均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組病人的療效結(jié)果比較見表3。

表3 兩組CHF 512例病人治療12周后各項(xiàng)指標(biāo)的變化

2.4 成本-效果分析實(shí)驗(yàn)組治療12周的平均治療成本為13 115.63元，對照組的平均治療成本為14 982.5元，CER的結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組的心功能分級的總有效率、LVEF值的增加率、6MWD增加距離等正向指標(biāo)的C∕E均低于對照組，反向指標(biāo)如：CCEs發(fā)生率高于對照組，使用增量成本-效果分析（ICER）顯示：正向指標(biāo)為負(fù)值，實(shí)驗(yàn)組的成本比對照組要低，效果比對照組要高，兩組比較結(jié)果詳見表4。由此可見：實(shí)驗(yàn)組為絕對優(yōu)勢方案，更具有經(jīng)濟(jì)性。

表4 兩組CHF 512例病人成本-效果分析結(jié)果

2.5 敏感度分析本研究分布地域和醫(yī)療中心廣泛，成本的測量存在差異性和不確定性，這里進(jìn)行敏感性分析，主要從以下幾方面調(diào)整來分析對結(jié)果的影響：（1）芪藶強(qiáng)心膠囊納入醫(yī)保報(bào)銷范圍之后藥費(fèi)下調(diào)10%；（2）成本上調(diào)或下調(diào)10%。敏感度分析結(jié)果表明：當(dāng)芪藶強(qiáng)心膠囊和成本費(fèi)用在范圍內(nèi)變動(dòng)時(shí)CER和ICER結(jié)果無翻轉(zhuǎn)和基礎(chǔ)分析結(jié)果一致，見表5，故基礎(chǔ)分析的結(jié)果穩(wěn)健。

表5 兩組CHF 512例病人靈敏度指標(biāo)分析結(jié)果

3 討論

目前國內(nèi)外尚無關(guān)于芪藶強(qiáng)心膠囊的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)研究，本研究是國內(nèi)基于我國23個(gè)中心參加的多中心、隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)的研究結(jié)果對芪藶強(qiáng)心膠囊在中國心力衰竭病人進(jìn)行的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)。文章基于國內(nèi)研究結(jié)果數(shù)據(jù)，結(jié)合國內(nèi)經(jīng)濟(jì)環(huán)境以及醫(yī)療成本來進(jìn)行芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合常規(guī)方案治療慢性心力衰竭的成本-效果分析，由于研究時(shí)限較短，不考慮貼現(xiàn)。在12周研究時(shí)限內(nèi)，芪藶強(qiáng)心膠囊方案聯(lián)合常規(guī)治療方案與單用常規(guī)治療方案相比，顯示出經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢明顯。

上述結(jié)果表明：實(shí)驗(yàn)組在治療組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用芪藶強(qiáng)心膠囊12周之后，心衰的各項(xiàng)指標(biāo)NTproBNP、心功能分級、LVEF值、MLHFQ、6MWD、CCEs發(fā)生率較對照組都有所改善，以上指標(biāo)的ICER分 別 為68.02，131.88，823.62，60.01，73.95，261.71，那么從經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果分析可以看出正向指標(biāo)的增量成本-效果為負(fù)值，反向指標(biāo)為正值，實(shí)驗(yàn)組的成本比對照組少，反而效果更好，靈敏度分析的結(jié)果也較穩(wěn)健，沒有反轉(zhuǎn)，說明實(shí)驗(yàn)組更加具有經(jīng)濟(jì)性。

慢性心力衰竭治療的某些階段常規(guī)治療會(huì)出現(xiàn)利尿劑抵抗、反復(fù)住院、生活質(zhì)量下降等缺乏理想治療的對策，在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上合理使用中藥不僅可以有效改善臨床癥狀，減輕病人的痛苦，也會(huì)改善病人的遠(yuǎn)期預(yù)后提高增加生活質(zhì)量［13］。國內(nèi)一項(xiàng)Meta分析表明芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭的效果顯著，芪藶強(qiáng)心膠囊在相對較長的治療過程中能夠顯著改善病人的NYHA分級，降低病人的BNP及NT-proBNP，增加心臟的左室舒張末期內(nèi)徑、左室舒張末期容積及心排血量，同時(shí)能夠增加病人運(yùn)動(dòng)耐量［14］。此外王君等［15］、孫桂鋒等［16］文章報(bào)道其芪藶強(qiáng)心膠囊對慢性心衰合并為腎功能不全的病人除了改善心功能指標(biāo)外還可以改善心腎綜合征還的Scr、BUN、ALB等腎功能的指標(biāo)，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。芪藶強(qiáng)心膠囊于2004年獲我國藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)對心臟衰竭的治療，上市以來在治療心衰方面取得了臨床認(rèn)可［17-19］。檢索目前的文章沒有芪藶強(qiáng)心膠囊在治療心力衰竭的經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的評價(jià)。本研究參考2013年發(fā)表文章中臨床療效的數(shù)據(jù)，目前對于治療慢性心力衰竭的藥物研究仍然是以ACEI∕ARB、β受體阻滯劑，醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、洋地黃制劑等為主要的治療方案，雖然近年來沙庫巴曲纈沙坦（ARNI）的出現(xiàn)對慢性心衰的控制有明顯的作用，但是有國外經(jīng)濟(jì)學(xué)研究表明沙庫巴曲纈沙坦與ACEI∕ARB比較不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)的優(yōu)勢，使用沙庫巴曲纈沙坦給病人造成經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，故目前研究方案仍具有指導(dǎo)意義，能為臨床合理用藥，藥品遴選等方面提供新的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)依據(jù)。

本研究由于條件的限制很多因素?zé)o法控制如病人及家屬的誤工費(fèi)，疾病本身對病人造成的一些生理和心里方面的影響，其次該研究納入的醫(yī)療機(jī)構(gòu)人群較廣，不同個(gè)體的治療效果和依從性也不盡相同，再次，研究的周期較短，基礎(chǔ)用藥也較復(fù)雜無法系統(tǒng)評估病人預(yù)后情況，建議后期可納入更多的樣本，延長研究周期，從病人整個(gè)生命周期進(jìn)行研究。