基于決策樹模型的芪龍膠囊治療缺血性腦卒中的成本-效果分析

崔 鑫 韓 晟 劉 峘 謝雁鳴*

缺血性腦卒中是因腦部供血障礙導(dǎo)致的腦組織缺血缺氧，進(jìn)而發(fā)生組織軟化或壞死，形成局限性梗死灶的腦血管疾病[1]。每年全世界有5/1 000 的人發(fā)生腦卒中，500 多萬患者病死于腦卒中，其中缺血性腦卒中患者約占87%[2-3]。缺血性腦卒中的發(fā)病率、復(fù)發(fā)率、致殘率及病死率均長居高位，嚴(yán)重威脅患者的身心健康和生命質(zhì)量[4-8]。有研究顯示，雖然我國近30 年來住院的缺血性腦卒中患者病死率和致殘率較之前略有下降，但依然高于其他發(fā)達(dá)國家[9]。芪龍膠囊處方源于傳統(tǒng)經(jīng)典名方補(bǔ)陽還五湯，具有益氣活血、化瘀通絡(luò)的功效，臨床主要用于缺血性腦卒中中經(jīng)絡(luò)恢復(fù)期氣虛血瘀證患者[10]。目前，芪龍膠囊已廣泛應(yīng)用于全國30 個省市自治區(qū)的萬余家醫(yī)院，2020 年銷售額達(dá)1.5 億元，平均中標(biāo)價32.78 元，日費用16.39 元。

芪龍膠囊作為臨床常用的中成藥之一，其前期已順利完成上市前藥物臨床研究并順利上市，因此其安全性、有效性具有一定保障[11-16]，但其臨床研究中尚缺乏對芪龍膠囊的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，從而無法對芪龍膠囊的經(jīng)濟(jì)性和適用性進(jìn)行客觀評價，也無法突出芪龍膠囊的內(nèi)在特點與優(yōu)勢。因此，需要在前期研究的基礎(chǔ)上開展芪龍膠囊上市后治療缺血性腦卒中的經(jīng)濟(jì)性評價研究以明確芪龍膠囊的經(jīng)濟(jì)價值和內(nèi)在優(yōu)勢。本研究基于一項已發(fā)表的隨機(jī)對照臨床研究[12]來評價芪龍膠囊治療缺血性腦卒中的經(jīng)濟(jì)性，以期為臨床合理用藥、衛(wèi)生資源合理配置提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究角度

本研究從衛(wèi)生體系角度出發(fā)，考慮由某項醫(yī)療干預(yù)帶來的衛(wèi)生資源的消耗和給醫(yī)療系統(tǒng)內(nèi)的患者帶來的效益。

1.2 研究對象

中國的缺血性腦卒中中經(jīng)絡(luò)恢復(fù)期氣虛血瘀證患者（試驗組36 例，對照組38 例），源于已發(fā)表的隨機(jī)對照臨床研究[12]?；颊叩脑\斷標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[17]的西醫(yī)診斷（TOAST 型：大動脈粥樣硬化和小動脈閉塞導(dǎo)致的缺血性中風(fēng)）和《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》[18]進(jìn)行制定。

1.3 干預(yù)措施

芪龍膠囊組：芪龍膠囊聯(lián)合常規(guī)治療；對照組：單用常規(guī)治療；常規(guī)治療：包括診療規(guī)范[19]推薦使用的西醫(yī)基礎(chǔ)治療，如口服阿司匹林等。

1.4 模型結(jié)構(gòu)

本研究采用決策樹模型對芪龍膠囊+常規(guī)療法VS 常規(guī)療法干預(yù)缺血性腦卒中進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性分析。模型運行起點為患者開始用藥的時間，模型運行終點為患者停止用藥的時間。見圖1。

圖1 決策樹模型結(jié)構(gòu)

1.5 成本參數(shù)

本研究從衛(wèi)生體系角度出發(fā)，因此醫(yī)療成本主要包括缺血性腦卒中治療過程中的直接醫(yī)療成本，即掛號費、藥費、手術(shù)費、診療費、治療費、護(hù)理費、監(jiān)護(hù)費、材料費、病房費、檢驗費、氧氣費和其他醫(yī)療成本等。此外，相關(guān)臨床文獻(xiàn)[12]報告各治療方案產(chǎn)生輕微不良反應(yīng)無需特殊處理可自行緩解，通常不會產(chǎn)生不良反應(yīng)醫(yī)療成本。

1.5.1 藥品成本芪龍膠囊組和對照組的藥品成本差異主要為芪龍膠囊的療程費用。芪龍膠囊的藥品單價從米內(nèi)網(wǎng)獲得（2021 年），給藥劑量按照該項已發(fā)表的隨機(jī)對照臨床研究[12]中的給藥劑量進(jìn)行計算，即芪龍膠囊，2 粒/次，3 次/d，連續(xù)治療12 周，藥品費用如表1 所示。

表1 藥品成本信息

1.5.2 不同干預(yù)措施的直接醫(yī)療成本芪龍膠囊組患者的直接醫(yī)療成本主要為卒中治療的平均費用及芪龍膠囊費用，對照組患者的直接醫(yī)療成本主要為卒中治療的平均費用。

卒中治療的平均費用來源于文獻(xiàn)[20]，統(tǒng)計的是2020 年中國環(huán)境下卒中治療的平均費用為21 160.5 元（最小值16 928.4 元，最大值25 392.6 元），兩組患者的直接醫(yī)療成本見表2。

表2 不同干預(yù)措施的直接醫(yī)療成本

1.6 效果參數(shù)

本研究的效果參數(shù)來源于公開發(fā)表的一項隨機(jī)對照臨床研究[12]，以兩組干預(yù)措施的臨床有效率作為效果參數(shù)。療效評價標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會1995 年發(fā)布的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》[21]基于美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分改善情況對患者入院時和治療12 周后的臨床有效率進(jìn)行計算。見表3。

表3 各干預(yù)措施的效果參數(shù)(%)

1.7 貼現(xiàn)率

由于本研究用藥周期為12 周，產(chǎn)生成本費用的時間跨度過短，效果差異的存在時間小于1 年，因此，成本和效果參數(shù)均不考慮貼現(xiàn)[22]。

1.8 分析方法

本研究使用Treeage Pro 2018.2.1 軟件構(gòu)建決策樹模型，對兩組治療方案的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行基礎(chǔ)分析和單因素、概率敏感性分析?；A(chǔ)分析結(jié)果主要通過增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness analysis,ICER）進(jìn)行展示，對結(jié)果的經(jīng)濟(jì)性判定時所依據(jù)的患者意愿支付（willingness to pay,WTP）閾值主要參考國家統(tǒng)計局最新提供的人均可支配收入（32 189 元，2020 年[23]）。本研究將芪龍膠囊藥品單價、患者服藥依從性、患者服藥天數(shù)、卒中治療的平均成本、兩組效果參數(shù)作為敏感性參數(shù)進(jìn)行分析。

本研究芪龍膠囊的藥品單價變化區(qū)間從米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中獲得，卒中治療的平均費用使用基礎(chǔ)值±20%作為參數(shù)的變化區(qū)間，不同干預(yù)措施的有效率以基礎(chǔ)值±10%作為參數(shù)的變化區(qū)間，敏感性分析參數(shù)設(shè)定見表4。

表4 敏感性分析參數(shù)設(shè)定

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

芪龍膠囊組的直接醫(yī)療成本為22 546.5 元，健康產(chǎn)出為86.11%，對照組的成本和健康產(chǎn)出分別為21 160.5 元和65.79%，芪龍膠囊組的成本高于對照組，同時所獲得的健康產(chǎn)出也高于對照組，需要進(jìn)一步計算ICER。由表5 可知，芪龍膠囊組與對照組相比的增量成本為1 386 元，增量效果為0.203，兩組的ICER 值為6 827.59 元，即相比于單用常規(guī)療法，使用芪龍膠囊聯(lián)合常規(guī)療法每多治療1 例有效的缺血性腦卒中患者需多花費6 827.59 元，此時若WTP高于6 827.59 元，芪龍膠囊聯(lián)合常規(guī)療法更具經(jīng)濟(jì)性。以本研究設(shè)定的基礎(chǔ)分析閾值（32 189 元）來看，ICER 值小于閾值的22%。

表5 成本-效果分析結(jié)果

2.2 敏感性分析結(jié)果

2.2.1 單因素敏感性分析卒中治療的平均費用是影響ICER 值的主要因素，除該因素外，芪龍膠囊組的有效率對結(jié)果影響也較大。芪龍膠囊藥品單價、患者服藥依從性、患者服藥天數(shù)、對照組的有效率對ICER 值影響不大。見圖2。

圖2 單因素敏感性分析結(jié)果

2.2.2 概率敏感性分析根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南（2020 版）》，本研究運用Treeage Pro 對各敏感性參數(shù)進(jìn)行了1 000 次蒙特卡洛模擬，并進(jìn)一步計算在不同WTP 下芪龍膠囊組相對于對照組具有成本-效果的概率，結(jié)果見圖3。社會平均WTP 越高，芪龍膠囊組具有經(jīng)濟(jì)性的概率也會更高，當(dāng)WTP 小于6 800 元時，對照組為優(yōu)勢治療方案，當(dāng)WTP 大于6 800 元時，芪龍膠囊組為優(yōu)勢治療方案，結(jié)果與基礎(chǔ)分析的ICER 值差別不大，說明ICER 值較為穩(wěn)健。

圖3 成本-效果可接受曲線

圖4 為芪龍膠囊組相對于對照組的增量成本-效果散點圖，虛線表示本研究假設(shè)的WTP 閾值（32 189 元）。當(dāng)ICER 小于閾值時，芪龍膠囊相對于對照組具有經(jīng)濟(jì)性的概率為100%，因此，芪龍膠囊組具有經(jīng)濟(jì)性的概率更大。

圖4 成本-效果散點圖

3 討論

芪龍膠囊為清代名醫(yī)王清任“補(bǔ)陽還五湯”化裁而成的現(xiàn)代中藥制劑，補(bǔ)陽還五湯是中醫(yī)藥治療氣虛血瘀證的代表方劑。方中重用生黃芪，補(bǔ)益元氣，意在氣旺則血行，瘀去絡(luò)通，為君藥；當(dāng)歸尾活血通絡(luò)而不傷血，用為臣藥；赤芍、川芎、桃仁、紅花協(xié)同當(dāng)歸尾以活血祛瘀，地龍通經(jīng)活絡(luò)，力專善走，周行全身，以行藥力，亦為佐藥[24]。芪龍膠囊組方配伍與補(bǔ)陽還五湯差異在于[25]：1）提高了地龍用量，與黃芪同為君藥，且通過水解酶解、高速離心、分子篩截留等現(xiàn)代制劑技術(shù)提取蚓激酶，增強(qiáng)了其活血化瘀的功效；同時，采用腸溶膠囊保證蚓激酶有效成分的活性，減少對胃腸道的刺激，提高了藥品的安全性。2）增加丹參為臣藥，進(jìn)一步增強(qiáng)了其活血寧心的功效，符合腦卒中發(fā)病時患者的生理和心理特點。

本研究從衛(wèi)生體系角度出發(fā)，基于一項已發(fā)表的隨機(jī)對照臨床研究構(gòu)建了芪龍膠囊治療缺血性腦卒中的決策樹模型，并對其干預(yù)效果的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行了探討。結(jié)果顯示，患者用藥干預(yù)12 周后，芪龍膠囊聯(lián)合常規(guī)治療方案成本較高，產(chǎn)出也較高，ICER為6 827.59 元，約為0.22 倍2020 年人均可支配收入。單因素、概率敏感性分析結(jié)果顯示本研究的ICER 值較為穩(wěn)健。綜上，本研究認(rèn)為若人均可支配收入（2020 年）作為WTP 的閾值，缺血性腦卒中患者使用芪龍膠囊聯(lián)合常規(guī)治療方案比單用常規(guī)治療方案更具經(jīng)濟(jì)性。

本研究單因素敏感性分析旋風(fēng)圖顯示，卒中治療的平均費用和芪龍膠囊組的有效率對研究結(jié)果有較大影響。一方面，對于效果參數(shù)更為準(zhǔn)確的測量需要更多更高質(zhì)量的循證研究證據(jù)作為支撐，也有待研究者未來進(jìn)一步開展多中心、大樣本的真實世界臨床研究對本研究結(jié)果進(jìn)行佐證，進(jìn)一步精準(zhǔn)定位芪龍膠囊的臨床療效、安全性和經(jīng)濟(jì)性。另一方面，建議企業(yè)和國家藥價監(jiān)管部門需加強(qiáng)對藥品價格的監(jiān)管，醫(yī)保部門提高卒中治療費用的醫(yī)保覆蓋率，使藥品價格和治療費用更趨于穩(wěn)定，以促進(jìn)醫(yī)療衛(wèi)生資源的合理配置和再配置。

目前，尚無關(guān)于芪龍膠囊的經(jīng)濟(jì)性研究發(fā)表。根據(jù)2018 版《中國急性缺血性腦卒中診治指南》，中成藥在我國廣泛用于治療缺血性腦卒中已有多年，有關(guān)中成藥防治腦卒中的相關(guān)臨床研究和薈萃分析結(jié)果顯示中成藥對于改善神經(jīng)功能缺損、提高患者獲益等方面有一定作用[26]，但相關(guān)經(jīng)濟(jì)性研究并不多見。現(xiàn)代藥理藥效學(xué)研究表明，芪龍膠囊可明顯延長凝血時間，降低全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原水平及紅細(xì)胞壓積等指標(biāo)，減少腦梗死范圍，具有促纖溶及抑制血小板活化作用，還能顯著降低雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎大鼠血腦屏障毛細(xì)血管通透性，減少模型大鼠腦組織伊文思藍(lán)（evans blue,EB）水平[27-31]。且芪龍膠囊的使用可有效降低患者的NIHSS 評分，提高臨床有效率[12]，但該干預(yù)方案的經(jīng)濟(jì)性問題尚不明確，因此本研究具有一定意義。

本研究使用的效果數(shù)據(jù)來自一項已發(fā)表的單中心74 例隨機(jī)對照臨床研究，單中心研究效果數(shù)據(jù)的外推性有待進(jìn)一步探討。同時，本研究假設(shè)人均可支配收入作為WTP 閾值進(jìn)行分析，研究結(jié)論僅在此假設(shè)下成立，結(jié)果有待進(jìn)一步驗證。另外，受限于數(shù)據(jù)的可獲得性，本研究僅就患者臨床有效率指標(biāo)進(jìn)行了成本-效果分析，建議未來研究者可以進(jìn)一步根據(jù)缺血性腦卒中的中醫(yī)證候開展前瞻性生命質(zhì)量研究，獲取患者不同健康狀態(tài)的效用值，進(jìn)一步結(jié)合其他藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型評估芪龍膠囊遠(yuǎn)期應(yīng)用的經(jīng)濟(jì)學(xué)價值，使研究結(jié)果更能接近真實世界。