胰激肽原酶聯(lián)合羥苯磺酸鈣對(duì)早期糖尿病腎病患者炎癥反應(yīng)及腎功能的影響

劉培，劉萌萌

（1.蘭陵縣人民醫(yī)院腎內(nèi)科，山東臨沂 277700；2.郯城縣第一人民醫(yī)院感染科，山東臨沂 276100）

糖尿病腎?。―N）為臨床內(nèi)分泌科、腎臟內(nèi)科常見病，患病率較高，且隨著居民生活方式的改變及社會(huì)人口老齡化程度的加劇， 其患病率還會(huì)進(jìn)一步升高，患者常見癥狀表現(xiàn)為肌酐清除率降低、水腫及大量蛋白尿等[1]。有研究指出，因DN 患者伴有復(fù)雜的代謝紊亂狀況，若未及早接受有效治療，疾病一旦進(jìn)展至終末期腎臟病，則治療難度相較于其他腎臟疾病更高，甚至可導(dǎo)致患者死亡，故需及時(shí)入院接受診治[2]。羥苯磺酸鈣作為血管保護(hù)劑， 能下調(diào)血小板活性、毛細(xì)血管通透性及血液粘稠度等， 強(qiáng)化血管壁生理功能，改善循環(huán)障礙，減輕患者的腎臟負(fù)擔(dān)，改善腎功能[3-4]。 胰激肽原酶作為血管擴(kuò)張藥物，能刺激血管擴(kuò)張，改善微循環(huán)，主要用于治療糖尿病引發(fā)的腎病、缺血性腦血管病、周圍神經(jīng)病等微循環(huán)障礙性疾病[5]?；诖?， 本研究選取蘭陵縣人民醫(yī)院2020年10月—2022年3月收治的早期DN 患者92 例為對(duì)象，探究胰激肽原酶與羥苯磺酸鈣聯(lián)合治療對(duì)其炎癥反應(yīng)、腎功能的影響。 報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取蘭陵縣人民醫(yī)院收治的早期DN 患者92 例為研究對(duì)象。 （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷符合《糖尿病腎病多學(xué)科診治與管理專家共識(shí)》[6]內(nèi)早期DN 有關(guān)判定標(biāo)準(zhǔn)；患者均知情同意。 （2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并精神疾患者；合并惡性腫瘤、重要器官組織功能性損害、免疫系統(tǒng)疾病、 原發(fā)性腎小球疾病與血液系統(tǒng)疾病者；凝血功能篩查顯示異常者；對(duì)研究所用藥物過敏者。 本研究通過院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。依據(jù)隨機(jī)原則將所有患者分為對(duì)照組（n=46）與觀察組（n=46）。 對(duì)照組中女 20 例， 男 26 例；年齡 40～76 歲， 平均年齡（53.89±7.94）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.6～26.9 kg/m2，平均 BMI（21.93±1.36）kg/m2；病程 5～24個(gè)月，平均病程（14.42±3.78）月。 觀察組中女 22 例，男 24 例；年齡42～75 歲，平均年齡（54.17±7.85）歲；BMI 18.4～26.8 kg/m2，平均 BMI（21.76±1.41）kg/m2；病程 6～24個(gè)月，平均病程（14.63±3.54）月。 兩組患者的各項(xiàng)一般資料比較，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

兩組均接受常規(guī)治療。給予患者口服降糖藥物或皮下注射胰島素， 將空腹血糖水平控制在7 mmol/L以下、餐后2 h 血糖水平控制在11.1 mmol/L 以下；對(duì)合并高血壓的患者，需給予其降壓藥物治療，控制血壓水平＜140/90 mmHg；告知患者選擇低脂肪、低蛋白及低糖飲食，鼓勵(lì)其開展運(yùn)動(dòng)鍛煉。

對(duì)照組采用羥苯磺酸鈣治療。 給予患者羥苯磺酸鈣膠囊（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H2003 0088，規(guī)格：0.5 g）口服，0.5 g/次，3 次/d，持續(xù)治療3個(gè)月。

觀察組采用胰激肽原酶聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療。給予患者胰激肽原酶腸溶片（成都通德藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H19993610，規(guī)格：60 單位）口服，120 單位/次，3 次/d，囑患者空腹整片吞服。 羥苯磺酸鈣用法、用量同對(duì)照組。 持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）炎癥反應(yīng)指標(biāo)：治療前后，抽取患者晨起空腹靜脈血3 mL， 以轉(zhuǎn)速2 500 r/min 離心處理10 min，留取血清，采用上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供的酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測(cè)試劑盒測(cè)定血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、超敏 C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，嚴(yán)格按試劑盒說明書要求實(shí)施操作。（2）腎功能指標(biāo)：治療前后，抽取患者晨起空腹靜脈血2 mL， 以轉(zhuǎn)速 2 500 r/min 離心處理 10 min， 留取血清，經(jīng)貝克曼庫爾特AU5800 全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）及 β2微球蛋白（β2-MG）水平。（3）不良反應(yīng)：記錄治療期間患者胃腸道不適、皮疹及倦怠等的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 炎癥反應(yīng)指標(biāo)等計(jì)量資料用（）表示，采用t 檢驗(yàn)；不良反應(yīng)發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平比較

治療前， 兩組的 IL-6、hs-CRP、TNF-α 水平比較，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組的各項(xiàng)炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平均較治療前降低，且觀察組的IL-6、hs-CRP、TNF-α 水平均低于對(duì)照組， 組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 1。

表1 治療前后兩組炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平對(duì)比（）

表1 治療前后兩組炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平對(duì)比（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別IL-6（ng/L）治療前 治療后hs-CRP（mg/L）治療前 治療后對(duì)照組（n=46）觀察組（n=46）t 值P 值43.85±12.64 41.97±13.23 0.697 0.488 21.53±6.18*16.82±5.76*3.781 0.000 22.63±6.68 22.46±6.52 0.124 0.902 18.32±5.31*15.10±4.25*3.211 0.002 TNF-α（ng/L）治療前 治療后11.96±2.73 11.75±2.61 0.377 0.707 7.39±1.52*4.67±1.14*9.709 0.000

2.2 兩組腎功能指標(biāo)水平比較

治療前，兩組的 BUN、Scr、β2-MG 水平比較，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組的各項(xiàng)腎功能指標(biāo)水平均較治療前降低，且觀察組的BUN、Scr、β2-MG 水平均低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 2。

表2 治療前后兩組腎功能指標(biāo)水平對(duì)比（）

表2 治療前后兩組腎功能指標(biāo)水平對(duì)比（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別BUN（mmol/L）治療前 治療后Scr（μmol/L）治療前 治療后對(duì)照組（n=46）觀察組（n=46）t 值P 值8.97±1.48 9.13±1.59 0.500 0.619 6.35±1.36*4.84±1.17*5.709 0.000 80.52±18.31 80.74±18.22 0.058 0.954 72.70±12.39*66.94±9.95*2.458 0.016 β2-MG（μg/L）治療前 治療后539.26±71.53 540.37±70.46 0.075 0.940 397.35±43.32*338.86±26.81*7.787 0.000

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療期間，觀察組出現(xiàn)胃腸道不適2 例、倦怠1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.52%；對(duì)照組出現(xiàn)胃腸道不適3 例、皮疹1 例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.70%。兩組的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.155，P=0.694）。

3 討 論

現(xiàn)階段， 臨床仍未徹底闡明DN 的發(fā)病機(jī)制，但隨著深入分析發(fā)現(xiàn)，機(jī)體長時(shí)間處在高血糖、高血壓等狀態(tài)而引發(fā)的腎小管間質(zhì)病變、腎小球慢性炎癥反應(yīng)為DN 發(fā)病的常見影響因素，故提出監(jiān)測(cè)血清炎癥因子水平可為臨床判定DN 嚴(yán)重程度提供一定參考，并輔助評(píng)估藥物療效。 IL-6 是成纖維細(xì)胞、T 細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子， 能激活免疫細(xì)胞，并對(duì)B 細(xì)胞與T 細(xì)胞活化、增殖、分化實(shí)施介導(dǎo)，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)進(jìn)程。有研究發(fā)現(xiàn)，腎臟內(nèi)受損系膜細(xì)胞可過度釋放IL-6， 引發(fā)系膜增生性腎小球腎炎[7]。TNF-α 是單核巨噬細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子，存在多種生物活性，能使DN 患者的腎小球基底膜相關(guān)通透性發(fā)生改變，還能參與胰島素信號(hào)傳遞、細(xì)胞凋亡過程[8]。hs-CRP 為機(jī)體遭受炎性刺激時(shí)肝細(xì)胞合成產(chǎn)生的急性相蛋白，因腎內(nèi)高壓狀態(tài)能促使血管壁出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，對(duì)腎小球的毛細(xì)血管內(nèi)皮造成損害，故推測(cè)血清hs-CRP 水平下調(diào)， 可能表示血管壁處炎癥反應(yīng)及腎內(nèi)高壓狀態(tài)、腎功能損傷均有所改善[9]。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后的血清IL-6、hs-CRP、TNF-α 水平均較治療前均降低， 且觀察組低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示胰激肽原酶聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療能從一定程度上下調(diào)IL-6 等炎癥反應(yīng)指標(biāo)表達(dá)，改善早期DN 患者的炎癥反應(yīng)。 其原因可能在于，羥苯磺酸鈣可作用在DN 患者的腎臟血管內(nèi)皮基底層、細(xì)胞層，有效調(diào)節(jié)血管壁的生理功能，緩解血管壁阻力；且能改善血液粘稠度，降低血管壁內(nèi)hs-CRP 等炎癥因子沉積，緩解炎癥反應(yīng)。 而胰激肽原酶具有擴(kuò)張血管等作用，可促進(jìn)血液系統(tǒng)循環(huán)、淋巴系統(tǒng)循環(huán)平衡恢復(fù)，增強(qiáng)患者免疫功能，促使氧自由基與炎癥因子的轉(zhuǎn)運(yùn)增加，從而改善機(jī)體炎癥反應(yīng)。 BUN、Scr 均屬于含氮化合物，為機(jī)體代謝產(chǎn)物，多由腎臟排泄，若患者的腎功能受損，可導(dǎo)致BUN、Scr 排出量減少，血清 BUN、Scr 水平上升，故推測(cè)血清BUN、Scr 水平變化與腎功能損害程度有關(guān)[10-11]。β2-MG 為臨床監(jiān)測(cè)腎小球?yàn)V過功能的敏感指標(biāo)，若患者腎功能減退，血液內(nèi)的β2-MG 水平會(huì)顯著升高，故推測(cè)血清β2-MG 水平下降代表腎功能可能得到改善[12]。 本研究結(jié)果顯示，兩組治療后的 BUN、Scr、β2-MG水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示胰激肽原酶聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療能更好地促進(jìn)早期DN 患者腎功能改善，緩解病情。 其原因可能在于，羥苯磺酸鈣可使血管內(nèi)壁通透性進(jìn)一步增加，并改善血管內(nèi)壁柔韌性，預(yù)防腎小球基底膜異常增厚及結(jié)節(jié)形成，避免小動(dòng)脈發(fā)生玻璃樣改變，保證 BUN、Scr、β2-MG 有效通過腎小球?yàn)V過并排出。 而胰激肽原酶則能通過擴(kuò)張血管、減少炎癥因子表達(dá)及調(diào)節(jié)腎臟血流量，緩解腎臟損傷與腎小球循環(huán)障礙。 本研究亦發(fā)現(xiàn)，兩組的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示早期DN患者采用胰激肽原酶聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全性高。

綜上所述，早期DN 患者接受胰激肽原酶與羥苯磺酸鈣聯(lián)合治療能下調(diào)血清炎癥因子表達(dá)，緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善腎功能，且不良反應(yīng)少，臨床治療安全性高，可于臨床推廣。但本研究因納入病例數(shù)不足，未開展遠(yuǎn)期療效觀察，故結(jié)果可能難以排除偏倚，后期仍需開展大樣本分析，延長觀察時(shí)間，以完善研究的可靠性。