阿帕替尼聯(lián)合放療治療局部晚期胃癌的臨床效果

彭衛(wèi)衛(wèi) 王 俠 郭小青 鄧江華 陳元平 聶啟鴻 鐘麗婷 梅彩玲

早期胃癌患者缺乏典型癥狀，65%～70%患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，錯失手術(shù)根治的機(jī)會。目前，針對局部晚期胃癌患者主要采用綜合治療模式，并以放化療等姑息性治療為主，以延緩患者病情進(jìn)展。近年來，分子靶向治療已成為臨床研究的熱點(diǎn)，為胃癌患者的治療提供了新的思路[1]。阿帕替尼屬于血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）拮抗劑，可結(jié)合該受體胞內(nèi)酪氨酸激酶ATP 結(jié)合位點(diǎn)，阻斷VEGF 信號傳導(dǎo)，抑制其磷酸化，抑制血管生成，已被用于肺癌、肝癌及乳腺癌等多種實(shí)體瘤治療中[2-3]。鑒于此，本研究就阿帕替尼聯(lián)合放療治療局部晚期胃癌的臨床效果進(jìn)行分析?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1—12 月于贛州市人民醫(yī)院及南昌大學(xué)二附院治療的60 例局部晚期胃癌患者作為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各30 例。觀察組男16 例，女14 例；年齡42～78 歲，平均（58.95±3.47）歲；病理分化程度：高分化、中分化及低分化各2 例、10 例、18 例。對照組男18 例，女12 例；年齡44～79 歲，平均（59.13±3.50）歲；病理分化程度：高分化、中分化及低分化各2 例、12 例、16 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）簽署了知情同意書；2）均為初治患者，經(jīng)病理活檢確診，影像學(xué)分期為局部晚期；3）患者不愿手術(shù)治療或無法切除；4）至少有一處可測量的腫瘤病灶；5）能夠耐受調(diào)強(qiáng)適形放療（IMRT）、阿帕替尼治療；6）預(yù)期生存≥3 個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）ECOG 評分＞2 分；2）合并嚴(yán)重感染；3）合并消化道大出血；4）合并其他惡性腫瘤；5）具有腸梗阻、惡心嘔吐及無法吞咽等影響口服藥物吸收的多種因素；6）精神行為異常，治療依從性較低；7）出現(xiàn)中樞系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。

1.3 治療方法

對照組進(jìn)行IMRT 治療，采用熱塑體膜固定體位，采用6MV X 線完成IMRT 計(jì)劃的設(shè)計(jì)，勾畫腫瘤靶區(qū)（GTV）、臨床靶區(qū)（CTV）及計(jì)劃靶區(qū)（PTV），GTV：增強(qiáng)CT 所見胃部腫塊及胃周轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；GTV 上下外放1.0 cm、前后左右外放0.5 cm 為CTV；CTV 外放0.5 cm 為PTV。95%等劑量曲線包繞靶區(qū)邊緣，放射總劑量50 Gy，2.0 Gy/次，1 次/d，共照射25 次，1～5 d/周，3 周為1 個療程，連續(xù)治療3 個療程。觀察組采用阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140103）與IMRT 聯(lián)合治療，IMRT 方法同對照組，阿帕替尼：500 mg/次，1 次/d，餐后30 min 服用，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性反應(yīng)或患者自愿退出。

1.4 觀察指標(biāo)

1）療效判定標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤病灶完全消失為完全緩解（CR）；腫瘤病灶體積縮?。?0%為部分緩解（PR）；腫瘤病灶體積縮小25%～50%為穩(wěn)定（SD）；腫瘤病灶體積增加＞25%為進(jìn)展（PD）。疾病控制率（DCR）=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。2）統(tǒng)計(jì)兩組無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存時間（OS）。3）不良反應(yīng)：治療后每周進(jìn)行一次毒性反應(yīng)評估，按照NCI-CTCAE 評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組的DCR 高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 PFS 及OS

觀察組PFS 及OS 長于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者PFS 及OS 比較(個月,)

表2 兩組患者PFS 及OS 比較(個月,)

2.3 不良反應(yīng)

兩組出現(xiàn)的不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)處理后可控，患者耐受性較好；觀察組血細(xì)胞減少發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

胃癌的發(fā)病機(jī)制仍未完全明晰，但幽門螺桿菌感染、飲食結(jié)構(gòu)改變及工作壓力增大等因素與胃癌發(fā)生具有密切聯(lián)系[4]。目前，針對局部晚期胃癌患者尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，治療手段主要有放射治療、化學(xué)治療及靶向治療等。IMRT 是一種精確的放射治療技術(shù)，能夠提高靶區(qū)放療劑量及腫瘤局部控制率，降低周圍組織及器官的損傷[5]。同步放化療為治療胃癌的重要手段，有利于延長患者生存期，但不良反應(yīng)較重，少數(shù)患者由于無法耐受不良反應(yīng)而終止治療[6]。

1971 年，F(xiàn)olkman[7]首次提出新生血管形成參與了腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移，通過對新生血管形成進(jìn)行抑制，可達(dá)到治療的目的。阿帕替尼抗腫瘤活性較強(qiáng)，是我國自主研發(fā)的VEGF 拮抗劑，于2014 年批準(zhǔn)上市，類似于伐他拉尼，但阿帕替尼的親和力較伐他拉尼及索拉非尼強(qiáng)10 倍[8-9]。阿帕替尼為選擇性靶向VEGFR-2 的酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷VEGF 信號傳導(dǎo)，抑制其磷酸化，阻礙其下游傳導(dǎo)途徑，抑制血管生成，達(dá)到治療的目的[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組的DCR 高于對照組，PFS 及OS 長于對照組。黃志榮等[11]的研究證實(shí)，阿帕替尼與化療聯(lián)合治療晚期胃癌的效果優(yōu)于單獨(dú)化療，有利于延長患者生存期，臨床應(yīng)用安全性高，與本研究結(jié)果相似。提示阿帕替尼與IMRT 聯(lián)合治療局部晚期胃癌更有利于控制患者病情，提高DCR，延長PFS 及OS，可作為治療局部晚期胃癌較為有效方法。阿帕替尼治療的主要靶點(diǎn)是腫瘤血管，IMRT 治療的主要靶點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞，將阿帕替尼與IMRT 聯(lián)合應(yīng)用能夠發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，促進(jìn)腫瘤血管正?；?，提高腫瘤氧合，促使腫瘤細(xì)胞的放射敏感性得以增強(qiáng)[12]。實(shí)際臨床工作中發(fā)現(xiàn)，越來越多的患者在注重療效外，還加強(qiáng)了對不良反應(yīng)的關(guān)注，不良反應(yīng)的發(fā)生會影響患者治療依從性，甚至導(dǎo)致患者終止治療，阿帕替尼的主要不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性及非血液學(xué)毒性，且大部分不良反應(yīng)可通過下調(diào)劑量、暫停給藥、對癥處理得到緩解。本研究結(jié)果顯示，兩組出現(xiàn)的不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)處理后可控，患者耐受性好；觀察組血細(xì)胞減少發(fā)生率高于對照組；兩組其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示采用阿帕替尼與IMRT 聯(lián)合治療會增加血細(xì)胞減少發(fā)生率，需要引起臨床重視，但不良反應(yīng)經(jīng)處理后可控。阿帕替尼雖為局部晚期胃癌的治療提供了新思路，但本研究僅納入60 例患者，樣本量小，還有待臨床開展大樣本量、隨機(jī)對照研究，以進(jìn)一步證實(shí)阿帕替尼治療局部晚期胃癌的臨床療效與安全性，以為局部晚期胃癌患者的治療提供更為科學(xué)的指導(dǎo)。

綜上所述，阿帕替尼與IMRT 聯(lián)合治療局部晚期胃癌可提高DCR，延緩疾病進(jìn)展，延長患者的PFS及OS，治療過程中會增加血細(xì)胞減少發(fā)生率，但經(jīng)處理后可控，患者耐受性好。