吸入茚達(dá)特羅對肺結(jié)核合并中重度慢性阻塞性肺疾病的療效及安全性

劉顯偉

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD）是一種慢性肺疾病，其特征是進(jìn)行性氣道炎癥和持續(xù)性氣流受限。COPD 被認(rèn)為是全世界發(fā)病率較高的疾病之一[1-3]。流行病學(xué)研究表明，結(jié)核病可能是導(dǎo)致COPD 發(fā)生發(fā)展的重要因素，尤其在結(jié)核病流行地區(qū)[4]。最近的一項(xiàng)薈萃分析表明，在結(jié)核病發(fā)病率較高的國家，結(jié)核病與COPD 密切相關(guān)[5]。肺結(jié)核可引起肺實(shí)質(zhì)破壞性變化，并在一段時間內(nèi)可導(dǎo)致慢性呼吸道阻塞，這種情況被稱為“肺結(jié)核破壞”[6]。肺結(jié)核長期破壞可導(dǎo)致肺容量減少、支氣管擴(kuò)張、支氣管血管變形和纖維化，以及肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)變化[7-9]。結(jié)核病受損的肺組織與慢性氣流受限有關(guān)。因此，在肺結(jié)核診斷過程中應(yīng)考慮COPD共存[10]。以往的研究表明，COPD 是肺結(jié)核患者一種常見的并發(fā)癥，是結(jié)核病患者死亡以及耐藥結(jié)核相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[11]。

目前，尚無肺結(jié)核合并COPD 的治療指南，也沒有治療效果的對照研究數(shù)據(jù)。因此，尋找治療肺結(jié)核合并COPD 的有效藥物成為臨床的研究重點(diǎn)。茚達(dá)特羅是新型季銨類長效抗膽堿支氣管擴(kuò)張劑，具有長效的支氣管擴(kuò)張作用，其作用優(yōu)于沙美特羅，與噻托溴銨相似[12]。茚達(dá)特羅在臨床上和統(tǒng)計(jì)學(xué)上已顯示出改善COPD 患者健康狀況和生命質(zhì)量的優(yōu)勢，可降低病情加重發(fā)生率，其安全性與安慰劑相似，同時，藥效持續(xù)超過24 h，每日只需1 次給藥，患者容易接受。本研究就長效β2-激動劑茚達(dá)特羅對肺結(jié)核合并中重度COPD 患者的療效和安全性進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年3 月至2021 年3 月大連市結(jié)核病醫(yī)院收治的80 例肺結(jié)核合并中重度COPD 患者作為研究對象，其中男50 例，女30 例；年齡35～78 歲，平均（60.12±11.56）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡＞18 歲；2）符合肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]；3）符合COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為中度至重度（中度為FEV1/FVC＜70%，30%≤FEV1＜80%預(yù)計(jì)值；重度為FEV1/FVC＜70%或FEV1＜50%預(yù)計(jì)值，伴呼吸衰竭或右心衰竭的臨床征象）[14]；4）均簽署了書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）有哮喘病史；2）呼吸道感染患者；3）嚴(yán)重肝腎功能障礙；4）病情短時間內(nèi)惡化的患者；5）孕產(chǎn)婦或哺乳期婦女；6）有茚達(dá)特羅使用禁忌證。符合條件的患者以1∶1 的比例隨機(jī)分配至觀察組（茚達(dá)特羅治療）或?qū)φ战M（安慰劑）。

1.2 方法

觀察組使用馬來酸茚達(dá)特羅吸入粉霧劑（Novartis Pharma Stein AG，批準(zhǔn)文號H20160302，規(guī)格：150 μg），用藥粉吸入器吸入本品；對照組同樣方法吸入安慰劑。干預(yù)不影響正規(guī)抗結(jié)核治療。兩組患者均治療8 周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肺功能指標(biāo)包括用力肺活量（FVC）、第一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）、FEV1/FVC。

1.3.2 圣喬治呼吸問卷（SGRQ-C）問卷包括呼吸癥狀、疾病影響、活動能力3 個板塊，50 個分項(xiàng)。通過患者自我評定進(jìn)行打分，用于評價(jià)患者生命質(zhì)量。分值范圍為0～100 分，分值高低與健康狀況負(fù)相關(guān)。

1.3.3 不良反應(yīng)在干預(yù)期間記錄患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況，包括上呼吸道感染、咯血、鼻咽炎、咳嗽、發(fā)熱等不適癥狀。此外，還進(jìn)行了輔助檢查，如心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化分析等檢查，以及記錄身體狀況和生命體征（脈搏和血壓）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組中最常見的影像學(xué)檢查結(jié)果是肺容量減少（83.75%，67/80），其次是纖維化（61.25%，49/80）和支氣管血管變形（46.25%，37/80）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 肺功能指標(biāo)

與治療前相比，治療8 周后觀察組FEV1/預(yù)計(jì)值、FEV1/FVC 明顯改善（P＜0.05），而對照組變化不顯著（P＞0.05）；治療8 周后觀察組FEV1/預(yù)計(jì)值、FEV1/FVC 明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較(%,)

表2 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較(%,)

2.3 SGRQ 總評分

治療前，兩組SGRQ 總評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，治療8 周后兩組患者SGRQ 總評分均降低（P＜0.05），且觀察組SGRQ總評分明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后SGRQ 總評分比較(分,)

表3 兩組患者治療前后SGRQ 總評分比較(分,)

2.4 不良反應(yīng)

治療過程中觀察組COPD 病情加重率為20.00%（8/40），明顯低于對照組的45.00%（18/40）（P＜0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療期間兩組患者均無死亡。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

COPD 與肺結(jié)核關(guān)系緊密，兩者有許多共同危險(xiǎn)因素，例如吸煙、糖尿病和營養(yǎng)失衡等[15]。COPD患者多年老體弱，免疫功能低下，容易誘發(fā)和加劇結(jié)核桿菌的感染，與普通人群相比，COPD 患者患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)增加了3 倍；而肺結(jié)核可引起肺實(shí)質(zhì)破壞，導(dǎo)致慢性呼吸道阻塞，從而誘發(fā)COPD[16-18]。肺結(jié)核合并COPD 患者在治療上往往比較困難。鑒于COPD 合并肺結(jié)核的發(fā)病率和有害作用不斷增加，必須為結(jié)核病肺部受損的COPD 患者提供有效的治療方法，以改善肺功能并提高生命質(zhì)量。

本研究是一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究，評估長效支氣管擴(kuò)張劑茚達(dá)特羅在特定COPD 中的療效和安全性。結(jié)果顯示，茚達(dá)特羅150 μg 吸入治療8 周后觀察組的肺功能明顯改善，而對照組變化不顯著；治療8 周后觀察組肺功能各項(xiàng)指標(biāo)明顯優(yōu)于對照組，SGRQ 總評分明顯低于對照組，COPD 病情加重率明顯低于對照組；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明茚達(dá)特羅可改善肺結(jié)核合并COPD患者的肺功能，控制肺部癥狀。單劑量干粉吸入器遞送的β2-激動劑可有效控制呼吸困難癥狀，改善肺功能和生命質(zhì)量，并具有良好的安全性。茚達(dá)特羅具有支氣管擴(kuò)張及癥狀控制作用。

與安慰劑相比，茚達(dá)特羅可有效擴(kuò)張支氣管，顯著改善呼吸困難。該藥的治療機(jī)制可能是，茚達(dá)特羅與氣道平滑肌上的β2-受體競爭性結(jié)合，使腺苷酸環(huán)化酶活化，該酶能夠催化三磷酸腺苷（ATP）轉(zhuǎn)化為環(huán)-3,5-一磷酸腺苷。環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平升高，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低，最終引起支氣管平滑肌松弛[19-20]。茚達(dá)特羅對β2受體的激動活性高于β1受體24 倍，高于β3受體20 倍。此外，茚達(dá)特羅可抑制炎癥細(xì)胞（肥大細(xì)胞）釋放炎癥因子，如前列腺素、白三烯和組胺等，具有明顯的抗炎作用[21]。除了能改善患者的肺功能、呼吸困難癥狀和健康狀態(tài)外，茚達(dá)特羅的優(yōu)勢在于吸入一劑后，到達(dá)血清峰濃度的中位時間大約為15 min，維持氣道開放時間可達(dá)24 h 之久，發(fā)揮持續(xù)的擴(kuò)張氣道作用，能更好地促進(jìn)肺的排空，減少氣道閉陷和肺過度通氣，提高運(yùn)動耐力，延長運(yùn)動時間[20]，由于其改善氣流受限作用為持續(xù)性，除了改善患者的康復(fù)效果，也有可能延長患者參與日常活動的時間，提高日常體力活動強(qiáng)度。

COPD 患者多為中老年人，尤其是在患有肺結(jié)核和中度至重度肺損傷的COPD 患者中，常伴有多種基礎(chǔ)疾病和并發(fā)癥。本研究干預(yù)過程中記錄的不良反應(yīng)主要是上呼吸道感染、咯血、鼻咽炎、咳嗽、發(fā)熱，在研究期間未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)和死亡病例。使用茚達(dá)特羅吸入治療未增加治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率，藥物安全性與安慰劑相當(dāng)。本研究將為患有結(jié)核病史的COPD 患者提供安全有效的治療方式。本研究結(jié)果為以后肺結(jié)核合并中重度COPD 的治療提供了用藥基礎(chǔ)，但對其治療劑量、具體機(jī)制暫時還不清楚，后續(xù)需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

綜上所述，對于肺結(jié)核合并中重度COPD 患者而言，吸入茚達(dá)特羅可有效控制呼吸困難癥狀，改善患者肺功能和生命質(zhì)量，且具有良好的安全性。