關于曲妥珠單抗治療HER2 陽性轉移性胃癌的經濟學評價綜述

余瀏潔 姜 來 王 汐 呂蘭婷*

2010 年10 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了曲妥珠單抗聯(lián)合由氟尿嘧啶（fluorouracil）和順鉑（cisplatin）（CF）或卡培他濱（capecitabine）和順鉑（CX）組成的化療方案一線治療HER2 陽性晚期胃癌。2012 年8 月，我國原國家食品藥品監(jiān)督管理局批準曲妥珠單抗聯(lián)合化療用于HER2 陽性晚期胃癌的治療。但是，由于上市價格較為昂貴，曲妥珠單抗在上市初期用于治療晚期胃癌的可及性與可負擔性較為有限。

2017 年，曲妥珠單抗作為36 種談判藥之一被列入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2017 年版）》，醫(yī)保支付標準為7 600 元（440 mg（20 ml）/瓶），治療HER2 陽性晚期轉移性胃癌的適應證也在支付范圍之內；2020 年，曲妥珠單抗醫(yī)保續(xù)約價格降為5 500 元/瓶。本研究旨在對國內外關于曲妥珠單抗治療HER2 陽性轉移性胃癌的經濟學評估文獻進行綜述，以期為我國曲妥珠單抗的臨床使用與藥物經濟學評價提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

本研究檢索依據循證醫(yī)學文獻檢索的PICO 原則。PICO 分析框架旨在關注臨床問題，PICO 要素目標主要包括4 個關鍵目標：目標患者人群、治療方式、對照組選擇、研究結果，能夠為系統(tǒng)綜述建立精準全面的檢索策略[1]。本研究的目標人群為胃癌患者，治療方式為曲妥珠單抗，并關注藥物經濟學評價結果。基于此，選取“Trastuzumab”“Herceptin”作為曲妥珠單抗的關鍵詞，“Stomach Neoplasms”作為胃癌的關鍵詞，“Economic Evaluation”“Cost-Effectiveness Analysis”作為經濟學評估的關鍵詞，對Medline、EMBASE、PubMed、Cochrane library 等英文數據庫進行檢索；“曲妥珠單抗”“赫賽汀”“胃癌”“經濟學評估”“成本-效益”作為關鍵詞在中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺、中文期刊全文數據庫等中文數據庫中進行檢索。檢索日期均從2009 年1 月1 日至2021 年12 月10 日。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）針對曲妥珠單抗/赫賽汀開展的評價；2）目標人群為HER2 陽性胃癌患者；3）需報告藥物經濟學評價結果；4）語言為中文或英文。排除標準：1）綜述類、理論與方法類文獻；2）目標人群為“HER2 陽性乳腺癌”等非胃癌患者人群的文獻；3）缺乏完整的藥物經濟學分析的文獻；4）無法獲取全文的文獻；5）非中文或英文文獻。

1.3 文獻分析方法

根據檢索結果對入選的文獻進行深入分析，并提取與曲妥珠單抗用于治療胃癌患者的藥物經濟學評價相關的各類信息，包括研究角度、研究人群、對照組選擇、模型設計、成本、健康產出、成本-效果分析等信息?？偨Y其研究設計及研究結果之間的異同。

2 結果

經檢索與整理，共納入文獻5 篇。見表1。其中英文文獻4 篇，中文文獻1 篇，共涉及4 個國家，分別為英國、愛爾蘭、日本、中國。

表1 納入文獻的基本情況

2.1 研究人群

在納入的文獻中，有2 篇[2,4]是從國家醫(yī)療衛(wèi)生角度進行研究，2 篇[6-7]是從醫(yī)療費用支付方角度進行研究，還有1 篇[5]則是從患者角度進行研究。不同國家視角下接受曲妥珠單抗治療的HER2 陽性患者定義有所不同，其中戎佩佩等[2]以中國為研究對象將患者群體確定為IHC3+或FISH 陽性的HER2 陽性晚期胃癌患者，Collins 等[5]將患者群體確定為IHC3+或IHC2+且FISH 陽性的HER2 陽性晚期胃癌患者，Shiroiwa 等[6]和Spackman 等[7]則基于HER2 陽性胃癌患者定義范圍大小的不同對所有HER2 陽性、IHC 3+或IHC 2+且FISH 陽性、僅IHC 3+患者同時進行了分析，而Wu 等[4]研究人群為HER2 陽性晚期胃癌或胃食管癌患者，但對具體IHC 和FISH 指標未做明確說明。

2.2 試驗組與對照組的選擇

在納入研究的5 篇文獻中，結合各國對于曲妥珠單抗用于治療胃癌患者的審批規(guī)定以及作為臨床療效來源的ToGA 試驗，試驗組均采取曲妥珠單抗聯(lián)合化療的方案，并選擇單純化療方案作為對照。其中，2 篇[2,6]的化療方案均為“卡培他濱+順鉑”（CX）或“氟尿嘧啶+順鉑”（CF），1 篇[4]的化療方案為“氟尿嘧啶+順鉑”（CF），而1 篇[7]則結合實際臨床情況，將對照組的干預確定為“表柔比星（epirubicin）+卡培他濱+順鉑”（ECX）或“表柔比星+奧沙利鉑（Oxaliplatin）+卡培他濱”（EOX）或“表柔比星+氟尿嘧啶+順鉑”（ECF），Collins 等[5]未對化療方案進行具體說明。

2.3 臨床療效

納入研究的5 篇文獻均以ToGA 試驗結果作為臨床療效的數據來源。ToGA 試驗是一項開放的在24 個國家122 個中心開展的Ⅲ期臨床試驗[3]。研究表明，接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療的HER2 陽性胃癌患者中位總生存期為13.8 個月，比接受單純化療的患者的中位總生存期多了2.7 個月；針對IHC3+或IHC2+的HER2 陽性患者的亞組分析顯示，這類接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療的患者比接受單純化療患者獲得的中位總生存期更長，長達4.2 個月[15]。研究認為曲妥珠單抗聯(lián)合化療對于治療HER2 陽性胃癌患者具有明顯優(yōu)勢。

2.4 模型運用

Wu 等[4]基于Markov 模型對曲妥珠單抗的健康產出和成本進行評價，將患者健康狀態(tài)分為疾病無進展生存狀態(tài)、疾病進展生存狀態(tài)以及死亡，每一個循環(huán)周期為3 周，在循環(huán)過程中患者健康狀態(tài)可能發(fā)生轉換，觀察期限為5 年。Spackman 等[7]建立了三階段隊列模型，同樣將患者健康狀態(tài)分為疾病無進展生存狀態(tài)、疾病進展生存狀態(tài)以及死亡，觀察期限為8 年。其他3 篇文章則是基于ToGA 的臨床試驗結果，直接結合其總生存期（OS）曲線和無進展生存期（PFS）曲線情況對曲妥珠單抗的健康產出進行評估。

2.5 成本分析

基于研究角度的不同，納入的文獻對于治療成本的計算范圍有所不同。其中，有3 項研究[4,6-7]僅考慮了醫(yī)療成本（如藥品成本、護理成本、不良反應處理成本、HER2 檢測成本等）；而1 項研究[2]計算了直接醫(yī)療成本、間接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本、間接非醫(yī)療成本，將誤工等費用計算在內；另有1 項研究[5]未詳細說明成本與資源消耗情況。

2.6 健康產出

1 項研究[2]選取效果指標，即以ToGA 試驗結果得出的中位OS 作為健康產出的衡量指標，結果顯示使用曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療HER2 陽性胃癌患者能將患者的中位總OS 提高2.7 個月；其他4 篇[4-7]均選擇效用指標，根據患者的OS 和PFS 情況計算質量調整生命年（quality-adjusted life years,QALYs），對于不同定義下HER2 陽性胃癌患者均獲得了不同程度的QALYs 增益。

2.7 藥物經濟學評價結果

英國NICE 以及證據回顧小組（evidence review group,ERG）對曲妥珠單抗進行了經濟學評價[7]。研究從NHS 角度出發(fā)，使用三態(tài)隊列模型，模擬時間為8 年，成本數據均貼現(xiàn)到2010 年，將曲妥珠單抗聯(lián)合“卡培他濱+順鉑”或“氟尿嘧啶+順鉑”（HCX/HCF）與常規(guī)NHS 實踐中使用的其他3 種三聯(lián)治療方案（ECX、EOX 和ECF）進行比較。由于ToGA 試驗選擇的對照組為CX 或CF，因此研究只能通過一系列其他試驗對HCX 或HCF 的成本-效果進行間接分析。在此基礎上，企業(yè)排除了3 項治療方案EOX、ECF 和HCF，根據企業(yè)提交的最初證據，針對IHC3+或FISH 陽性且IHC2+的HER2 陽性胃癌患者，HCX 與ECX 相比增量成本-效果比（ICER）為53 010 英鎊/QALY。ERG 對企業(yè)的部分假設提出質疑，認為EOX 與ECX 相比應為更佳治療方案，且不能認為大劑量的CX 與ECX 等效，對于IHC 和FISH 檢測是按照先后順序檢測還是同時檢測將對成本產生較大影響。基于此，企業(yè)重新提交的證據顯示，在按照先后順序檢測的情況下，HCX 與EOX 相比ICER 為66 982 英鎊/QALY；而同時檢測的情況下，HCX 與EOX 相比ICER 為71 637 英鎊/QALY。在NICE 的初步評估中，曲妥珠單抗不具成本-效益。對此，企業(yè)在提交的新證據中認為曲妥珠單抗在治療IHC3+的HER2 陽性胃癌患者的臨床療效比治療IHC3+或FISH 陽性且IHC2+的HER2 陽性胃癌患者更具優(yōu)勢。因此，在最終評估決定中，曲妥珠單抗的目標患者被定義為HER2 狀態(tài)中IHC3+患者。這類患者接受治療，ICER 為45 000～50 000 英鎊/QALY，得到NICE 的準入批準。由此可知，對HER2 陽性的不同定義影響曲妥珠單抗的臨床療效和成本-效益，因此診斷測試的不同方法應與治療的成本-效益一起考慮。

日本的研究[6]是基于ToGA 試驗中日本和韓國的數據對曲妥珠單抗聯(lián)合治療HER2 陽性晚期胃癌進行成本-效益分析。該研究根據國家健康保險（NHI）規(guī)定的醫(yī)療費用和NHI 藥品價格表計算2010 年的單位成本，由于晚期胃癌患者的OS 時間不到12 個月，試驗時間較短，因此未對成本數據貼現(xiàn)。而在計算QALYs 時，該研究利用了ToGA 試驗基于歐洲五維健康量表（EQ-5D）對患者效用進行評分的結果，其中曲妥珠單抗組的疾病無進展生存狀態(tài)效用值為0.815，單純化療組為0.797；然而在ToGA 試驗中并未對疾病進展這一生存狀態(tài)的效用進行評分，因此，在基本病例分析中，該研究選擇使用來自英國國家健康與臨床卓越研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence,NICE）開展的一項衛(wèi)生技術評估中得出的0.6 作為疾病進展效用值。研究結果顯示，如果曲妥珠單抗用于所有HER2 陽性晚期胃癌患者，曲妥珠單抗的ICER 為1 200 萬日元（110 000 歐元）/QALY；如果曲妥珠單抗用于IHC3+或IHC2+且FISH 陽性的晚期胃癌患者，曲妥珠單抗的ICER 為910 萬日元（83 000 歐元）/QALY；如果曲妥珠單抗用于IHC3+的晚期胃癌患者，曲妥珠單抗的ICER 為610 萬日元（55 000 歐元）/QALY，低于所有HER2 陽性患者人群和IHC3+或IHC2+且FISH 陽性患者人群。此外，敏感性分析結果表明，曲妥珠單抗的額外管理不良反應的費用不會對ICER產生很大影響，而疾病進展生存狀態(tài)的效用評分在一定程度上會影響曲妥珠單抗的ICER?？山邮苄郧€的結果顯示，當意愿支付閾值為600 萬日元（55 000 歐元）/QALY，曲妥珠單抗在所有HER2 陽性胃癌患者人群中具有成本-效益的概率為14.7%，在IHC3+或IHC2+且FISH 陽性人群中為23.4%，在IHC3+人群中為47.9%。當閾值提高到1 000 萬日元（91 000 歐元）/QALY，所有HER2 陽性人群具有成本-效益的概率為40.4%，IHC2+或IHC3+且FISH陽性人群為54.9%，IHC3+人群為75.1%。

愛爾蘭的經濟學評估研究[5]納入了愛爾蘭一所大學醫(yī)院的癌癥治療中心在2006 年確診的166 例胃癌和食管癌患者，約占全國患者的20%。納入研究患者中38%的患者（63 例）被診斷為晚期胃癌。結合ToGA 的分析結果，若晚期胃癌患者中17%為HER2陽性（IHC3+或IHC2+且FISH 陽性），則可有11 例患者可以接受曲妥珠單抗治療。因此，根據中位8 個周期的治療，估計曲妥珠單抗的藥物費用為每年每例患者24 000 歐元，或一個醫(yī)療機構額外增加264 000 歐元的藥物費用。假設接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療患者的生命質量和接受單純化療的患者一樣，中位OS 的增量為4.2 個月或0.35 年，假設接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療的方法下患者生命質量與采用化療的患者相同，獲得0.35 QALYs 的增益，對應ICER為68 000 歐元/QALY，高于英國NICE 的成本-效益閾值60 000 歐元/QALY。對此，研究認為曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療HER2 陽性晚期胃癌不具有成本-效益，雖然可以顯著提高患者的生存時間，但在少數患者身上增加的治療費用將給整個衛(wèi)生系統(tǒng)帶來巨大的壓力。

一項研究[4]從中國醫(yī)保的角度分析了曲妥珠單抗聯(lián)合化療一線治療胃癌患者的直接經濟成本。研究利用Markov 模型，基于ToGA 試驗的隨訪數據估計轉移概率和患者比例，將臨床和經濟數據整合到中國HER2 陽性晚期胃癌或胃食管癌患者的假設隊列中。在該模型中，成本和健康結果均以3%的年利率進行貼現(xiàn)?？紤]到ToGA 試驗沒有報告患者的生命質量，而Hiroyuki 等[15]報告的患者健康狀況與ToGA試驗相似，與晚期胃癌相關的效用值則取自Hiroyuki等的研究，其中聯(lián)合化療和單純化療的疾病無進展生存狀態(tài)效用值分別為0.90 和0.68，疾病進展狀態(tài)生存效用值均為0.50。研究結果顯示曲妥珠單抗聯(lián)合化療的中位PFS 和OS 分別為7 個月和14.1 個月，單純化療組分別為6.7 個月和13.8 個月。因此，接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案的患者獲得0.19 QALYs的增益，結合5 年內增加的直接醫(yī)療費用為46 990.2 美元，研究得出ICER 是250 163 美元/QALY。根據WHO對于意愿支付閾值設定的建議，將1～3 倍人均國內生產總值（GDP）/QALY 作為意愿支付閾值進行比較，3 倍中國人均GDP 為11 034 美元/QALY，3 倍上海市人均GDP 為38 376 美元/QALY，曲妥珠單抗聯(lián)合化療對于HER2 陽性晚期胃癌或胃食管癌患者均不具有成本-效益。在敏感性分析中，曲妥珠單抗聯(lián)合化療和單純化療最敏感的參數是中位OS，根據其變化估計的ICER 范圍為196 052.10（使用曲妥珠單抗聯(lián)合化療的中位OS 較高值）～737 405.80 美元/QALY（使用單純化療的中位OS 較高值）。這些變化的參數都沒有導致ICER 低于11 034 美元/QALY。其他影響最大的變量包括單純化療的中位PFS、使用卡培他濱的概率和曲妥珠單抗的費用。當3～4 級不良反應的概率和治療成本在估計范圍內變化時，模型中的ICER 均未發(fā)生顯著變化。而研究結果顯示使用曲妥珠單抗聯(lián)合化療的成本-效果情況對200 000～300 000 美元/QALY 的閾值敏感，當人均GDP 大于83 147 美元時，超過50%的HER2 陽性晚期胃癌患者可能實現(xiàn)成本-效益；當意愿支付閾值高于350 000 美元/QALY 時，使用曲妥珠單抗聯(lián)合化療具有成本-效果的概率約為100%。

中國的另一項研究[2]基于ToGA 試驗臨床療效結果分析曲妥珠單抗的成本-效果情況，其中醫(yī)療成本和非醫(yī)療成本分別以武漢大學人民醫(yī)院2014 年第二季度的各類收費標準和湖北省2013 年國民經濟和社會發(fā)展統(tǒng)計公報中數據為計算標準。結果顯示，ICER 為27 911.3 元/月，高于3 倍2013 年湖北省GDP（每月3 557.2 元）。同時，在敏感性分析中，即使大幅度降低藥品成本，曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案相對于單純化療方案仍不具有成本-效果優(yōu)勢。

3 討論

目前，世界上多個國家將藥物經濟學用于醫(yī)保藥品目錄的制定，藥物經濟學評價在我國也發(fā)揮著越來越重要的作用，為醫(yī)保目錄的動態(tài)調整提供基礎性研究證據。通過對國內外文獻的檢索，在國外針對曲妥珠單抗治療HER2 陽性轉移性胃癌的經濟學評估研究中，僅檢索到英國、日本、愛爾蘭3 個國家的經濟學評估文獻，且研究時間較早，近5 年的國外研究幾乎沒有；國內相關經濟學評估研究僅有兩項。現(xiàn)有經濟學評價結果顯示，不同國家以及不同學者對于曲妥珠單抗治療HER2 陽性胃癌患者的定義與研究角度有所不同，曲妥珠單抗治療HER2陽性轉移性胃癌僅在英國和日本的研究中針對IHC3+患者具有成本-效果優(yōu)勢，對于整體HER2 陽性胃癌患者以及IHC3+或IHC2+且FISH 陽性患者而言難以滿足意愿支付閾值的要求。

在對HER2 陽性胃癌患者進行定義時，不同的定義會產生不同的結果。當將HER2 陽性患者全部納入治療范圍時，能最大化曲妥珠單抗的治療效用，但對于支付方而言將面臨較大的負擔；相對地，若將范圍進一步縮小，費用總成本將降低。目前，主要通過IHC檢測與FISH檢測結果進行患者的篩選判斷，其中兩種檢測究竟是按照先后順序還是同時檢測將影響成本-效果的評價。一種方案是首先對HER2陽性胃癌患者進行IHC 檢測，只有當IHC 結果為IHC2+時才繼續(xù)進行FISH 檢測，這種方法能在一定程度上減少檢測成本的支出，但另一方面考慮到檢測存在等待時間，進行FISH 檢測時患者的IHC 結果是否發(fā)生變化將存在一定的不確定性；另一種方案是兩種檢測同時進行，這保證了檢測結果的準確性和有效性，但存在檢測成本較高的缺點。因此，在進行成本-效果分析時，應將這兩種情況考慮在內，結合各國的臨床實踐進行綜合判斷。

此外，在本研究中，不管是國外還是國內的經濟學研究，主要使用了ToGA 臨床試驗的數據作為臨床療效的證據基礎。針對此，利用國外臨床試驗數據進行經濟學評估，缺少本國的臨床試驗數據，在本土化的過程中可能與本國患者的真實情況存在差異，導致研究結果存在一定的偏差。藥物經濟學評估的研究需要基于臨床研究數據和費用數據，費用數據較易獲得，但臨床研究數據不易獲得，而臨床研究數據缺乏正是我國開展藥物經濟學評估的短板。我國的藥物經濟學評估研究應建立在我國患者的臨床研究數據和費用數據基礎上，才能更好地反映在我國使用該藥所產生的成本-效益的真實情況。2021 年12 月3 日，國家醫(yī)保局和人力資源和社會保障部正式下發(fā)《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021 年）》，在醫(yī)保目錄調整中，不僅有高值創(chuàng)新藥品首次進入醫(yī)保目錄，還有品種得到續(xù)約并擴大了市場范圍。因此我國應重視藥品上市與醫(yī)保準入后的真實數據的收集與積累，通過分析真實世界數據可以在臨床試驗結果基礎上為臨床合理用藥和各地醫(yī)保決策提供更加科學有效指導。一方面需要關注在真實臨床實踐中藥物的安全性與有效性是否發(fā)生變化，以及對不良反應的識別與處理作出明確提示；另一方面通過關注真實世界數據加強對醫(yī)保目錄內藥品使用情況的監(jiān)督，保證藥品在批準適應證內使用，警惕通過臨床試驗申請或備案超適應證使用藥品，同時為避免出現(xiàn)藥品進入醫(yī)保目錄后由于價格降低而導致銷售量與預期相比有大幅增加，從而對醫(yī)保基金產生較大沖擊的風險，可以依據真實世界數據對藥品價格進行合理調整。