精神分裂癥疾病負(fù)擔(dān)及藥物治療現(xiàn)狀困境

黃 兢 唐 慧 伍海姍 向 慧 劉 晶 李樂(lè)華 吳仁容* 陳晉東*

精神分裂癥是一組常見(jiàn)的病因未明的嚴(yán)重精神疾病，多起病于青壯年，常有知覺(jué)、思維、情感和行為等方面的障礙。其全球患病率近1%，已成為全球十大殘疾病因之一[1-2]。精神分裂癥患者的發(fā)病年齡相對(duì)較小，大多數(shù)患者初次發(fā)病年齡在青春期至30 歲。該病屬于腦功能失調(diào)的神經(jīng)發(fā)育性障礙，致病原因涉及復(fù)雜的遺傳因素、生物因素及環(huán)境因素[1]。病程通常多遷延，約50%患者最終結(jié)局為出現(xiàn)精神殘疾，給社會(huì)及患者和家屬帶來(lái)了多方面的沉重負(fù)擔(dān)[2]。

精神分裂癥的主要治療方式為藥物治療，而現(xiàn)有的治療選擇尚存在一定的局限性。針對(duì)陰性癥狀、殘留陽(yáng)性癥狀和認(rèn)知功能等方面的有效治療方法缺乏，藥物不良反應(yīng)和依從性差等問(wèn)題，仍是該病臨床治療面臨的重大挑戰(zhàn)[3]。近年來(lái)，非典型抗精神病藥在一定程度上克服了典型抗精神病藥的局限性，并逐漸取而代之，但未來(lái)仍需要更多新的藥物選擇和方案優(yōu)化，以滿足更多患者的需求。

1 精神分裂癥的疾病負(fù)擔(dān)

1.1 流行病學(xué)負(fù)擔(dān)

據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究報(bào)告顯示，全世界約有超過(guò)2 000 萬(wàn)人正在經(jīng)受精神分裂癥的影響[4]。該病全球年發(fā)病率為0.22‰左右，終身患病率為0.38%～0.84%，美國(guó)報(bào)道的終身患病率高達(dá)1.3%[2]。目前國(guó)內(nèi)仍缺乏大規(guī)模的精神分裂癥發(fā)病率研究，2018 年一項(xiàng)針對(duì)北京市某地區(qū)精神分裂癥患者的調(diào)查結(jié)果顯示，2015 年精神分裂癥患者發(fā)病率為0.079%[4]。2019 年一項(xiàng)橫斷面流行病學(xué)研究，調(diào)查了31 個(gè)?。ㄊ袇^(qū)）的157 個(gè)全國(guó)代表性人群疾病監(jiān)測(cè)點(diǎn)的成年人樣本，結(jié)果顯示中國(guó)精神分裂癥的終身患病率及12 個(gè)月加權(quán)患病率均為0.6%[5]。

精神分裂癥患者過(guò)早死亡風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的2～3 倍，預(yù)期壽命比一般人群低約20 年[6]。一項(xiàng)瑞典前瞻性研究納入了29 823 例精神分裂癥患者，在5.7 年的平均隨訪期間，約8.4%患者死亡，平均年死亡率為1.47%[7]。2020 年公布的一項(xiàng)基于中國(guó)臺(tái)灣人民醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)的研究結(jié)果顯示，精神分裂癥患者的10 年累計(jì)死亡率為11.67%，顯著高于其他精神類疾病，如情感障礙（10.67%）、焦慮癥（6.32%）和物質(zhì)使用障礙（8.69%）等[8]。整體來(lái)看，目前中國(guó)精神分裂癥的發(fā)病率、患病率和死亡率現(xiàn)狀均不容樂(lè)觀。

精神分裂癥患者易并發(fā)其他疾病，其中心血管疾病是最需關(guān)注的并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致患者死亡的重要原因[9]。QT/QTc 間隔延長(zhǎng)、肥胖、代謝綜合征等合并癥的存在均可增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[10]。研究表明，精神分裂癥患者發(fā)生心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)是其他精神疾病患者的1.53 倍。并發(fā)癥的存在也嚴(yán)重影響患者生存，一項(xiàng)中國(guó)調(diào)查研究顯示，在精神分裂癥死亡患者中，因并發(fā)癥死亡比例占總體患者的5.94%，占死亡患者的84.2%。此外，長(zhǎng)期未經(jīng)治療的精神分裂癥也可能與認(rèn)知功能減退有關(guān)[11]，已有薈萃分析表明代謝綜合征、糖尿病和高血壓等合并癥與精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙顯著相關(guān)[12]，進(jìn)一步加重了疾病負(fù)擔(dān)。

精神分裂癥患者的服藥依從性較差，一項(xiàng)來(lái)自世界衛(wèi)生組織、針對(duì)低收入和中等收入國(guó)家患者的調(diào)查顯示，超過(guò)69%的精神分裂癥患者沒(méi)有得到適當(dāng)?shù)闹委焄13]。早期研究報(bào)道的依從性差的精神分裂癥患者比例約為32%（16/50）[14]，近年來(lái)發(fā)表的CATIE 試驗(yàn)中，洞察力受損的患者用藥不依從者可達(dá)43%[15]。中國(guó)一項(xiàng)2018 年的報(bào)道顯示，農(nóng)村社區(qū)精神分裂癥藥物治療依從性差的患者比例為41%～88%[16]。造成患者依從性差的主要原因包括藥物治療不良反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生。在我國(guó)，自我感覺(jué)療效欠佳、生命質(zhì)量和社會(huì)功能的減退是影響精神分裂癥患者依從性的重要因素[17]。服藥依從性差是導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)率升高的主要風(fēng)險(xiǎn)因素之一。

國(guó)內(nèi)近年來(lái)報(bào)道的精神分裂癥的兩年復(fù)發(fā)率在26.2%～45.3%[18-20]，可導(dǎo)致患者的再次入院。而各種原因所致的反復(fù)住院進(jìn)一步增加了醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。一項(xiàng)歐洲多中心真實(shí)世界研究顯示，在隨訪期間71.7%患者出現(xiàn)因治療失敗而復(fù)發(fā)的情況，43.7%患者經(jīng)歷了再入院治療[21]。在國(guó)內(nèi)兩項(xiàng)調(diào)查報(bào)道中，精神分裂癥患者經(jīng)歷≥1 次和≥2 次住院比例也分別達(dá)60.8%和61.3%；其中住院患者藥物治療費(fèi)用僅占11.1%，而因住院所產(chǎn)生的非藥物治療費(fèi)和床位費(fèi)等占比超過(guò)60%，明顯增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[22-23]。

1.2 經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)

1.2.1 經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估研究不同國(guó)家報(bào)道的數(shù)據(jù)雖有所差異，但總體上精神分裂癥造成的成本費(fèi)用是較高的（表1）。有報(bào)道顯示其中藥物治療的直接費(fèi)用占比不足25%，而住院費(fèi)成為大多數(shù)國(guó)家醫(yī)療費(fèi)用的最大組成部分（可達(dá)66%）[24-25]。疾病復(fù)發(fā)會(huì)導(dǎo)致反復(fù)住院和增加額外治療費(fèi)用，一項(xiàng)針對(duì)精神分裂癥復(fù)發(fā)患者的系統(tǒng)性綜述顯示，歐洲國(guó)家報(bào)告的患者治療后6～12 個(gè)月因疾病復(fù)發(fā)產(chǎn)生的額外費(fèi)用為8 665～18 676 美元，美國(guó)報(bào)告的12～15 個(gè)月的額外費(fèi)用為16 000～33 000 美元[26]。在新近的報(bào)道中，2020 年丹麥的一項(xiàng)調(diào)查表明，精神分裂癥患者每年的直接成本（醫(yī)療費(fèi)用）和間接成本（生產(chǎn)力損失）總和為43 561 歐元[27]。另一項(xiàng)韓國(guó)的回顧性研究顯示，2006 年精神分裂癥患者的總直接醫(yī)療費(fèi)用約為4 510 億韓元，至2016 年已上升至8 680 億韓元，同時(shí)總間接費(fèi)用也從3.09 萬(wàn)億韓元增加到5.79 萬(wàn)億韓元[28]。

在中國(guó)精神分裂癥患者中，這種經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)同樣不容樂(lè)觀。精神分裂癥相關(guān)經(jīng)濟(jì)總負(fù)擔(dān)占中國(guó)衛(wèi)生總費(fèi)用的0.35%[29]。與國(guó)外現(xiàn)狀相似，國(guó)內(nèi)報(bào)道的精神分裂癥住院費(fèi)用也仍然是總醫(yī)療費(fèi)用的主要組成部分，研究顯示住院患者相關(guān)費(fèi)用是未住院患者的11 倍[23,30]。一項(xiàng)2020 年的疾病負(fù)擔(dān)分析顯示，與年齡和性別匹配的一般人群相比，中國(guó)精神分裂癥患者的總生存率降低了20.6 年，質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）降低18.4 QALYs，且平均直接醫(yī)療費(fèi)用增加了約3倍[31]。

1.2.2 社會(huì)生產(chǎn)力損失精神分裂癥患者發(fā)病年齡較小，因此造成的社會(huì)生產(chǎn)力損失也較大（表1）。有研究顯示該病帶來(lái)的生產(chǎn)力損失成本在各國(guó)為每年4 260～62 431 美元/人，社會(huì)負(fù)擔(dān)成本在30 405～94 229 美元，分別可達(dá)當(dāng)年該國(guó)人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）的37%～214%[33]。中國(guó)的報(bào)道也顯示，精神分裂癥患者中無(wú)法工作者的比例超出28%，造成生產(chǎn)力損失[37]。精神分裂癥同時(shí)也造成照護(hù)者生產(chǎn)力損失和加重家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。一項(xiàng)基于中國(guó)農(nóng)村地區(qū)精神分裂癥患者分析得出，患者家庭年平均總收入約為12 108 元，而因該病造成的年平均直接和間接家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)分別達(dá)963 元和11 724 元[38]。丹麥的調(diào)查研究顯示，精神分裂癥患者配偶的醫(yī)療和生產(chǎn)力損失費(fèi)總和高出非精神分裂癥患者配偶約21 888 歐元/年[27]。

表1 不同國(guó)家精神分裂癥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)研究報(bào)道

總體來(lái)看，精神分裂癥給患者、家屬及社會(huì)均帶來(lái)了多方面的沉重負(fù)擔(dān)，而有效的治療和干預(yù)，將有助于改善患者癥狀、提高生命質(zhì)量和減輕疾病負(fù)擔(dān)。

2 精神分裂癥的藥物治療現(xiàn)狀

精神分裂癥的管理包括藥物治療、心理干預(yù)、物理治療和代謝綜合征管理等。其中藥物治療仍是主要的治療方式，藥物治療的原則是早期、足量、足療程、單一、個(gè)體化用藥[2]。

2.1 典型抗精神病藥物

典型抗精神病藥物（又稱第一代抗精神病藥）的主要作用機(jī)制為通過(guò)阻斷大腦中的多巴胺D2受體而發(fā)揮作用[39]。其中最大的一類為吩噻嗪類，其他還包括硫雜蒽類、丁酰苯類和苯甲酰胺類等，相關(guān)代表性藥物見(jiàn)表2。

2.2 非典型抗精神病藥物

非典型抗精神病藥物（又稱第二代抗精神病藥物）相對(duì)于阻斷多巴胺D2受體，具有更強(qiáng)的阻斷5-羥色胺受體的能力[39]?；谄鋵?duì)D2受體的拮抗作用相比典型抗精神病藥物弱，同時(shí)也更有可能阻斷皮質(zhì)和邊緣區(qū)域的多巴胺受體，因此表現(xiàn)為錐體外系副作用發(fā)生率較低[40]。目前，已批準(zhǔn)用于臨床的非典型抗精神病藥物包括5-羥色胺和多巴胺受體拮抗劑類、選擇性多巴胺受體拮抗劑類、多巴胺受體部分激動(dòng)劑類、苯基吡啶類和苯異噻唑類。見(jiàn)表2。

表2 常見(jiàn)的典型和非典型抗精神病藥物[39]

研究表明，新型非典型抗精神病藥物布南色林與安慰劑或典型類的氟哌啶醇相比，對(duì)陰性癥狀的療效更好。同時(shí)，該藥耐受性良好，尤其在催乳素升高和錐體外系反應(yīng)發(fā)生率等安全性獲益方面也優(yōu)于氟哌啶醇[41]。該藥在中國(guó)精神分裂癥患者的治療中也被證明與利培酮同樣有效，且總體安全性相當(dāng)[42]。另一個(gè)新型藥物代表為苯異噻唑類的魯拉西酮，其在中國(guó)精神分裂癥患者的治療中也顯示出不劣于利培酮的療效，并對(duì)體重、代謝參數(shù)或催乳素水平的影響較小[43]。

2.3 其他機(jī)制藥物

近年來(lái)，針對(duì)精神病治療的其他非經(jīng)典作用機(jī)制藥物也仍在研發(fā)中，如代謝型谷氨酸受體和磷酸二酯酶抑制劑等，或有望用于改善精神分裂癥患者的認(rèn)知癥狀等[39,44]。

2.4 臨床治療指導(dǎo)建議

國(guó)內(nèi)外治療規(guī)范均推薦非典型抗精神病藥物作為一線藥物選用[2]。而目前在國(guó)內(nèi)，仍有部分地區(qū)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)將傳統(tǒng)的典型抗精神病藥物（如氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇和舒必利）作為首選治療藥[2]。例如北京市某精神病托管中心，抗精神病藥物中使用頻率排名第1、3 和5 位分別是典型的氯丙嗪（25.0%）、氟哌啶醇（12.0%）和舒必利（10.2%）[45]。非典型的氯氮平在國(guó)內(nèi)應(yīng)用廣泛，雖有獲益，但不良反應(yīng)多見(jiàn)；基于代謝綜合征問(wèn)題，目前部分國(guó)外指南不再將其作為首選，在中國(guó)《精神分裂癥防治指南》[2]也建議謹(jǐn)慎作為首選。在治療評(píng)估方面，除考慮療效外，在椎體外系反應(yīng)、催乳素升高、體重增加及心血管風(fēng)險(xiǎn)等方面的安全性獲益，也需進(jìn)行考慮。

3 藥物治療現(xiàn)狀的困境

3.1 現(xiàn)有藥物治療的局限性

典型抗精神病藥物對(duì)緩解陽(yáng)性癥狀具有明顯療效，但對(duì)陰性癥狀和認(rèn)知功能損害的改善效果欠佳。從藥物作用機(jī)制來(lái)看，其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺通路的作用不具有選擇性，導(dǎo)致了一系列副作用[39]。盡管過(guò)去幾十年中典型抗精神病藥物為患者帶來(lái)了癥狀改善，然其應(yīng)用仍然受到嚴(yán)重限制，主要體現(xiàn)在以下方面[2,39]：1）不能改善認(rèn)知功能，包括不能改善執(zhí)行功能、工作記憶、言語(yǔ)記憶、視覺(jué)運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能等，但有時(shí)可改善注意力的某些指標(biāo)，相關(guān)藥物的抗膽堿能作用也可能會(huì)使記憶惡化；2）對(duì)原發(fā)的陰性癥狀療效微小，有時(shí)可產(chǎn)生繼發(fā)性陰性癥狀與抑郁癥狀；3）約30%患者的陽(yáng)性癥狀不能有效緩解；4）引發(fā)錐體外系癥狀、升高催乳素，以及造成遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的比例較高；5）因不良反應(yīng)等因素導(dǎo)致患者用藥依從性較差；6）藥物對(duì)患者的社會(huì)功能和自我照料能力的改善作用較小。

典型抗精神病藥已逐漸被非典型抗精神病藥所取代，后者被認(rèn)為在一定程度上克服了這些限制。然而Leucht 等[46]的薈萃分析顯示，只有部分藥物顯示出更好的整體療效。非典型抗精神病藥物也同時(shí)存在自身的局限性，如易發(fā)生體重增加、代謝異常、心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加等。Saucedo 等[47]的薈萃分析表明，典型與非典型長(zhǎng)效注射抗精神分裂癥藥物在長(zhǎng)期管理的癥狀控制和依從性方面同樣有效，非典型抗精神病藥物降低了使用抗帕金森病藥物的風(fēng)險(xiǎn)，但可增加血清催乳素水平、體重和體重指數(shù)（BMI）。

3.2 疾病帶來(lái)的困難

一方面，抗精神病藥物的局限性進(jìn)一步增加了疾病治療困難。藥物治療帶來(lái)的副作用可造成患者服藥依從性差，致使療效降低，復(fù)發(fā)率升高，進(jìn)而增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。另一方面，從疾病特點(diǎn)來(lái)看，精神分裂癥患者常伴有較高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，并常見(jiàn)合并代謝疾病和其他精神疾病等[10-12]，意味著患者可能需要多種藥物治療，也為臨床治療增加了難度。同時(shí)，精神分裂癥患者存在較高的自殺和傷殘風(fēng)險(xiǎn)，2019 年中國(guó)研究報(bào)道的精神分裂癥患者自殺死亡發(fā)生率和傷殘率分別約為 0.85%和0.38%[48-49]，也會(huì)影響治療依從性，并降低生命質(zhì)量和預(yù)期壽命。此外，從人文角度來(lái)看，精神分裂癥患者及家屬常具有病恥感，生命質(zhì)量差[50]。患者子女身心健康也可能受到影響，如出現(xiàn)情緒不穩(wěn)定或執(zhí)行功能障礙等，從而加重家庭負(fù)擔(dān)[51-52]。這些因素帶來(lái)的疾病、經(jīng)濟(jì)或人文負(fù)擔(dān)均會(huì)對(duì)臨床治療決策產(chǎn)生影響。

3.3 相關(guān)政策現(xiàn)狀和需求

國(guó)內(nèi)常用的治療藥物中，已被納入國(guó)家醫(yī)保目錄的典型抗精神病藥物包括氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪、氯哌噻噸、氟哌啶醇、五氟利多和舒必利等，非典型抗精神病藥物包括利培酮、奧氮平、奎硫平、齊拉西酮、氯氮平、氨磺必利、阿立哌唑、布南色林、魯拉西酮等。然而精神分裂癥治療領(lǐng)域的新藥有限，仍未滿足患者對(duì)藥物可及性的臨床需求。非典型抗精神分裂癥新藥布南色林和魯拉西酮已被證明具有顯著臨床療效和安全性優(yōu)勢(shì)，可降低不良反應(yīng)，提高患者用藥依從性。布南色林不引起催乳素水平升高、體重增加和體位性低血壓，且錐體外系反應(yīng)發(fā)生率低[41]；魯拉西酮治療帶來(lái)的體重增加發(fā)生率也較低，近年來(lái)還被報(bào)道對(duì)血脂和心血管風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)顯示出有利的影響[53-54]。此外，中國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的精神分裂癥藥物注射用利培酮微球（Ⅱ）近期也已在國(guó)內(nèi)獲批上市，這些新藥也將為臨床醫(yī)生和精神分裂癥患者治療帶來(lái)更多的選擇。

4 總結(jié)

精神分裂癥在全世界范圍內(nèi)造成了臨床、經(jīng)濟(jì)、社會(huì)和人文等多個(gè)維度的沉重疾病負(fù)擔(dān)，改善患者臨床癥狀、提高生命質(zhì)量是該病的重要治療目標(biāo)。由于精神分裂癥疾病的特殊性，許多患者需要長(zhǎng)期甚至終生服藥，而使用藥物改善癥狀的同時(shí)，也可能會(huì)引起各種不良反應(yīng)，影響患者用藥依從性，嚴(yán)重影響患者的治療效果和生命質(zhì)量。因此，選擇更有效、安全和更具成本-效益的藥物仍然是臨床迫切所需。治療藥物醫(yī)保政策的完善及社區(qū)精神衛(wèi)生服務(wù)水平等方面的提高，也對(duì)改善精神分裂癥具有重要意義。非典型抗精神病藥物的發(fā)展近年來(lái)已取得重大進(jìn)展，未來(lái)也期待更多新的藥物或優(yōu)化治療方案研究的進(jìn)一步探索。