急性髓系白血病轉(zhuǎn)換為急性淋巴細(xì)胞白血病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

尹玲玲, 吳文健, 朱 鋒

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 a.血液科; b.病案統(tǒng)計(jì)科, 江蘇 徐州 221002)

白血病是一類造血干祖細(xì)胞的惡性克隆性疾病，以白血病細(xì)胞增殖失控，抑制正常造血為特征。盡管化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植可顯著改善患者預(yù)后，但仍有相當(dāng)一部分患者經(jīng)歷復(fù)發(fā)。通常情況下，復(fù)發(fā)的白血病患者骨髓中原始細(xì)胞的表型和初診時(shí)一樣。然而，部分白血病患者復(fù)發(fā)時(shí)發(fā)生系別的轉(zhuǎn)換，即初診時(shí)為一種類型(髓系或淋系)的急性白血病，復(fù)發(fā)時(shí)轉(zhuǎn)換為與之相反的另外一種類型。在復(fù)發(fā)性白血病中，系別轉(zhuǎn)換罕見(jiàn)，發(fā)生率為6%～9%，以急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)轉(zhuǎn)換為急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)多見(jiàn)，且大多數(shù)系別轉(zhuǎn)換發(fā)生在兒童[1-2]。系別轉(zhuǎn)換常見(jiàn)的染色體異常包括11q23的易位、7號(hào)染色體單體、8號(hào)染色體三體。由AML到ALL的系別轉(zhuǎn)換臨床較為罕見(jiàn)[3-4]。本文報(bào)道1例由AML-M5b轉(zhuǎn)換為B-ALL的患兒的診療過(guò)程，并進(jìn)行相關(guān)的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)系別轉(zhuǎn)換白血病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患兒，女，4歲。因“發(fā)熱伴腹痛5天”于2015年8月9日入院?；純? d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39 ℃，無(wú)腹痛，無(wú)咳嗽、咳痰，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以退熱處理，后體溫降至正常。后患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱，伴陣發(fā)性腹痛，腹痛不劇，以右下腹為主，無(wú)嘔吐、腹脹。既往無(wú)手術(shù)、外傷、藥物過(guò)敏史。查體：輕度貧血貌，右下腹壓痛，無(wú)反跳痛，余未見(jiàn)明顯異常。輔助檢查：腹部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computer tomography，CT)：升結(jié)腸浸潤(rùn)性病變，淋巴瘤或白血病浸潤(rùn)可能；副脾。血常規(guī)(2015年8月10日)：白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)7.5×109/L，血紅蛋白(HGB)88 g/L，血小板(PLT )計(jì)數(shù)31×109/L。骨髓細(xì)胞學(xué)(2015年8月11日)：增生活躍，原始單核細(xì)胞占9.5%，幼稚單核細(xì)胞占31.5%。過(guò)氧化物酶(peroxidase, POX)染色(2015年8月11日)：弱陽(yáng)性。糖原染色(periodic acid schiff, PAS)(2015年8月11日)：陰性。流式細(xì)胞學(xué)分析(2015年8月18日)：異常細(xì)胞群約占有核細(xì)胞的95.3%，表達(dá)HLA-DR，CD13，CD14，CD33，CD38，CD64，部分細(xì)胞表達(dá) CD4，CD11b，CD15，CD56，MPO，少數(shù)細(xì)胞表達(dá)CD34(圖1)。染色體核型分析(2015年8月27日)：46，XX。白血病融合基因篩查(2015年8月14日)：陰性。根據(jù)FAB分型標(biāo)準(zhǔn)診斷為AML-M5b。

圖1 患兒初診時(shí)免疫分型圖

入院后應(yīng)用柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷(DA)方案化療，并予以甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松3種藥物聯(lián)合鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病?；熀髲?fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)(2015年8月23日)提示緩解。腹部CT(2015年8月21日)提示升結(jié)腸病灶范圍減小。隨后予以9個(gè)療程鞏固化療。期間每月復(fù)查一次骨髓細(xì)胞學(xué)及微小殘留病(minimal residual disease, MRD)提示原發(fā)病維持緩解。疾病確診后第11個(gè)月，患者M(jìn)RD(2016年7月13日)提示原始細(xì)胞約占有核細(xì)胞的42.23%，表達(dá)CD34，CD38，部分表達(dá)HLA-DR，CD19?？紤]為白血病已復(fù)發(fā)，予以大劑量阿糖胞苷聯(lián)合依托泊苷化療，后復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)(2016年8月13日)提示幼稚單核細(xì)胞占12%，再次給予伊達(dá)比星聯(lián)合阿糖胞苷(IA)方案化療。然而，應(yīng)用IA方案化療后1個(gè)月，復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)(2016年9月23日)：增生明顯活躍，淋巴細(xì)胞明顯增多，原始淋巴細(xì)胞占18%，幼稚淋巴細(xì)胞占68%；該細(xì)胞中等大小，胞質(zhì)量少、藍(lán)色，核形偶見(jiàn)扭曲折疊，核染色質(zhì)較粗，核仁不明顯；片中易見(jiàn)涂抹細(xì)胞。POX染色(2016年9月23日)：陰性。PAS染色(2016年9月23日)：陽(yáng)性。流式細(xì)胞學(xué)分析(2016年9月27日)：原始細(xì)胞約占有核細(xì)胞的89%，主要表達(dá)HLA-DR， CD10，CD19， CD34，CD38，CD58，CD123，TdT(圖2)。染色體核型分析(2016年10月4日)：45, XX, -17[6]/46, XX[2]。患兒轉(zhuǎn)換為B-ALL。

圖2 患兒轉(zhuǎn)化為B-ALL的免疫分型圖

給予患兒長(zhǎng)春瑞濱、柔紅霉素、氫化潑尼松(VDP)方案預(yù)處理后，輸入自體抗CD19-嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor expressing T cells, CAR-T)1×106/kg。輸入CAR-T后第10天患兒出現(xiàn)反復(fù)高熱，體溫最高達(dá)39.8 ℃，血漿中炎癥因子白介素-6(IL-6)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)較前明顯升高(圖3)，考慮CAR-T治療后細(xì)胞因子釋放綜合征，同時(shí)不能排除感染可能，予以解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)癥處理及抗感染治療，1周后體溫得到控制。于輸入CAR-T后第14天及第28天復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)均未見(jiàn)原始及幼稚淋巴細(xì)胞。后每月復(fù)查1次骨髓細(xì)胞學(xué)，提示原發(fā)病維持緩解。然而，半年后，患兒骨髓細(xì)胞學(xué)(2017年5月25日)示原始淋巴細(xì)胞占60%，提示原發(fā)病復(fù)發(fā)，予以環(huán)磷酰胺、地塞米松、長(zhǎng)春瑞濱、表柔比星(Hyper CVAD-A)化療，后再次輸入自體CAR-T 1×106/kg?；純何催_(dá)緩解，后因疾病進(jìn)展死亡。

圖3 輸入CAR-T后患兒血漿炎癥因子(IL-6、CRP)水平

2 討 論

急性白血病系別轉(zhuǎn)換的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前有以下3種假說(shuō)：(1)初診時(shí)為混合譜系白血病，化療抑制了診斷時(shí)占主要優(yōu)勢(shì)的白血病克隆，使得另一種不同表型的亞克隆大量擴(kuò)增，從而表現(xiàn)為另一類型的白血病[5]。(2)初診時(shí)的白血病干細(xì)胞具有髓系、淋系祖細(xì)胞特征，具有向髓系和淋系雙向分化的潛能，類似于慢性髓系白血病發(fā)生急變后，既可以急變?yōu)锳ML，也可以急變?yōu)锳LL[6]。(3)類似于正常的造血干細(xì)胞，白血病細(xì)胞也具有可塑性及可逆性，在造血微環(huán)境中眾多轉(zhuǎn)錄因子或細(xì)胞因子的調(diào)控下，干細(xì)胞的命運(yùn)可能發(fā)生轉(zhuǎn)變[7]。

白血病發(fā)生系別轉(zhuǎn)換后，應(yīng)選擇和轉(zhuǎn)換后表型相關(guān)的治療，但大多數(shù)患者治療效果欠佳，提示系別轉(zhuǎn)換的白血病惡性程度較高[8]。本例患兒初診時(shí)為AML-M5b，復(fù)發(fā)為B-ALL，采用CAR-T治療后得到了緩解。CAR-T治療作為一種特殊的細(xì)胞免疫治療方法，在復(fù)發(fā)/難治性(relapsed/refractory，R/R)血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中取得了富有前景的療效[9]。研究發(fā)現(xiàn)，人源化CD19-CAR-T輸注使2例初診B-ALL患者得到了完全緩解(complete remission, CR)，打破了CAR-T治療用于R/R血液腫瘤的局限性[10]。然而，本例患兒在CAR-T治療緩解后不久再次復(fù)發(fā)，予以化療及二次輸注CAR-T，但因治療無(wú)效而死亡。Jacoby等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在靶向抗原CD19的CAR-T免疫壓力的持續(xù)存在下，轉(zhuǎn)錄因子Pax5和Ebf1的缺失使系別發(fā)生轉(zhuǎn)換，從而導(dǎo)致CAR-T治療耐藥性的發(fā)生。進(jìn)一步證明了白血病干細(xì)胞具有可塑性，受到造血微環(huán)境的影響可能發(fā)生系別的轉(zhuǎn)換。研究表明，系別轉(zhuǎn)換在單克隆抗體或CAR-T等免疫治療中可能更常見(jiàn)[12-15]。研究發(fā)現(xiàn)，靶向CD19的免疫治療后的白血病系別轉(zhuǎn)換可能和核基因的重排或表觀遺傳學(xué)的改變有關(guān)[16-17]。有研究報(bào)道，B-ALL患者應(yīng)用博納吐單抗治療后轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML，而中斷博納吐單抗后，再次轉(zhuǎn)化為B-ALL，提示細(xì)胞因子釋放與白血病的免疫治療發(fā)生表型改變相關(guān)[17]。眾所周知，托珠單抗(IL-6R信號(hào)通路阻斷劑)可以有效治療博納吐單抗或CAR-T治療后引發(fā)的致命性細(xì)胞因子釋放綜合征，而IL-6具有促進(jìn)人白血病細(xì)胞株向髓系表型轉(zhuǎn)換的能力，有學(xué)者推斷，炎癥細(xì)胞因子(主要是IL-6)可能導(dǎo)致淋系克隆向髓系分化。這可能部分解釋了免疫治療后發(fā)生系別轉(zhuǎn)換的原因。此外，Balducci等[18]也報(bào)道了1例經(jīng)CD19免疫治療后由B-ALL轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML的患者[18]。本例患兒二次復(fù)發(fā)后，骨髓細(xì)胞學(xué)仍提示為原始淋巴細(xì)胞明顯增高，但缺乏白血病免疫分型的結(jié)果(因家屬拒絕再次做免疫分型)， 是否存在CD19等靶向分子的缺失或伴有髓系抗原的表達(dá)，不得而知。有研究報(bào)道了1例初診時(shí)診斷為T-ALL，復(fù)發(fā)后轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML，經(jīng)治療緩解后再次復(fù)發(fā)為T-ALL的患者，再次證實(shí)白血病干細(xì)胞的可塑性[19]。

本病例提示，急性白血病復(fù)發(fā)后發(fā)生系別轉(zhuǎn)換，預(yù)后較差[20-21]，治療需要根據(jù)復(fù)發(fā)后表型作相應(yīng)的調(diào)整，若AML轉(zhuǎn)換為B-ALL，表達(dá)CD19，CAR-T治療可使其再次獲得CR，但易二次復(fù)發(fā)。臨床上，對(duì)于復(fù)發(fā)性白血病，需要完善白血病免疫分型，基因突變檢測(cè)，腫瘤染色體等細(xì)胞遺傳性及分子生物學(xué)等方面的檢查，以便更好地指導(dǎo)治療及評(píng)估預(yù)后。