鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑對IgA腎病腎臟保護(hù)作用的研究進(jìn)展

張鵬偉，程 霞，程蘭蘭，趙 慧，馬志剛

(1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院 腎內(nèi)科，甘肅 蘭州 730000)

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)又稱為Berger病，由Berger和Hinglais于1968年最早提出[1]。發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚未完全明確，目前主流觀點(diǎn)是“四重打擊學(xué)說”[2]。最常見的臨床表現(xiàn)是發(fā)作性的肉眼血尿和無癥狀的鏡下血尿，部分患者還可表現(xiàn)為腎病綜合征或腎炎綜合征。據(jù)統(tǒng)計(jì)經(jīng)腎活檢確診為原發(fā)性腎小球腎炎的患者中，IgAN占比高達(dá)45.3%～54.3%，并且約有20%和30%的患者分別于發(fā)病后的第10年和20年內(nèi)進(jìn)展至終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)[3-4]。因此，對IgAN進(jìn)行及時(shí)有效的干預(yù)及治療顯得尤為重要，但有效的治療藥物甚少。目前，IgAN治療的主要目標(biāo)是減少蛋白尿、控制血壓、改善腎小球?yàn)V過率(glomeruar filtration rate，GFR)、預(yù)防腎小球硬化和間質(zhì)纖維化以延緩ESRD的出現(xiàn)[5]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，新型降糖藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose transporter 2，SGLT2)抑制劑除了傳統(tǒng)的降低血糖作用外，還有減少蛋白尿、降低血壓、改善腎小球?yàn)V過、抑制炎癥和纖維化、改善氧化應(yīng)激、降低血尿酸、減輕體重等一系列作用[6-10]。顯然，SGLT2抑制劑的治療作用與IgAN的治療目標(biāo)存在一定的契合，且作用靶點(diǎn)位于腎臟近端小管上皮細(xì)胞的基底膜側(cè)，為SGLT2抑制劑應(yīng)用于IgAN患者提供了新的思路。

1 對腎臟血流動(dòng)力學(xué)及血壓的影響

血壓是影響IgAN進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，與IgAN進(jìn)展的一致性已被充分證明[11-12]。所以血壓的嚴(yán)格控制對于延緩IgAN患者的疾病進(jìn)展就顯得尤為重要。一項(xiàng)meta分析顯示，在服用SGLT2抑制劑24 h后，與安慰劑組相比，試驗(yàn)組收縮壓、舒張壓分別降低了3.76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、1.83 mmHg[13]。CANVAS試驗(yàn)在具有心血管高危因素的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者中對卡格列凈和安慰劑進(jìn)行了評估，與安慰劑組相比，試驗(yàn)組收縮壓、舒張壓分別降低了3.9 mmHg、1.4 mmHg[14]。DECLARE-TIMI 58研究納入了具有多種心血管危險(xiǎn)因素或已確診心血管疾病的T2DM患者17 160例，隨機(jī)分為達(dá)格列凈組和安慰劑組，治療4年后，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈組收縮壓、舒張壓分別降低了2.7 mmHg、0.7 mmHg[15-16]。DAPA-HF研究發(fā)現(xiàn)，治療8個(gè)月后，和安慰劑組相比，卡格列凈組(卡格列凈10 mg/d)收縮壓降低了1.3 mmHg[17]。故SGLT2抑制劑對血壓的影響是明確的。目前認(rèn)為，SGLT2抑制劑影響IgAN的血流動(dòng)力學(xué)及血壓可能的機(jī)制是SGLT2抑制劑作用于腎臟近端小管頂端膜上皮細(xì)胞上的SGLT2，抑制了原尿中葡萄糖的重吸收，使得流經(jīng)腎小管的葡萄糖濃度增加，未被吸收的葡萄糖隨終尿排出體外，從而達(dá)到降低血糖的目的[18]。且在近端腎小管抑制葡萄糖重吸收的同時(shí)，共處同一轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白上的鈉離子重吸收也會(huì)減少，鈉排泄相對增多，從而減少水鈉潴留，機(jī)體有效循環(huán)血量減少，收縮壓和舒張壓降低。此外，高濃度的鈉離子流經(jīng)腎遠(yuǎn)曲小管起始部的致密斑時(shí)，通過管球反饋機(jī)制收縮入球動(dòng)脈以降低腎小球高灌注、高壓力、高濾過，使腎小球得到保護(hù)[1]。在此過程中，隨著近端腎小管上皮細(xì)胞頂端膜側(cè)鈉離子重吸收的減少，基底膜側(cè)鈉泵轉(zhuǎn)運(yùn)減少，ATP消耗降低，腎小管能量消耗降低，可能達(dá)到間接保護(hù)腎臟的效果，上述機(jī)制同樣適用于IgAN。

2 對尿蛋白的影響

IgAN時(shí)免疫復(fù)合物沉積于腎小球系膜區(qū)，補(bǔ)體系統(tǒng)激活，出現(xiàn)腎小球系膜細(xì)胞增生及細(xì)胞外基質(zhì)成分、細(xì)胞因子和趨化因子的過度合成，導(dǎo)致足細(xì)胞損傷進(jìn)而導(dǎo)致蛋白尿[19]。此外，尿蛋白的持續(xù)存在也與腎小球的高濾過息息相關(guān)。一項(xiàng)納入1 037例患者的meta分析指出，早期尿蛋白的減少可作為衡量延緩IgAN向ESRD進(jìn)展的有效指標(biāo)[20]。降低尿蛋白至理想狀態(tài)也是目前治療IgAN的重要策略[21]。因此，早期給予積極有效的藥物對尿蛋白進(jìn)行干預(yù)，并限制蛋白類食物的攝入，將尿蛋白控制在合理的水平，可對IgAN患者的腎臟起保護(hù)作用。在IgAN缺乏有效針對性的免疫抑制劑控制尿蛋白的前提下，非特異性降低尿蛋白十分重要。EMPA-REG試驗(yàn)顯示，恩格列凈組4 091例中459例進(jìn)展至大量蛋白尿(11.2%)，安慰劑組2 033例中330例進(jìn)展至大量蛋白尿(16.2%)；與安慰劑組相比，SGLT2抑制劑使糖尿病腎病患者進(jìn)展至大量蛋白尿的相對風(fēng)險(xiǎn)度降低了38%，在伴有高血壓的T2DM患者中開展的臨床試驗(yàn)表明，治療12周后，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈組尿蛋白降低了33.2%[22]。上述證據(jù)表明，SGLT2抑制劑對IgAN患者尿蛋白的降低是明確、有效的，具體可能是通過降低腎小球內(nèi)壓力來實(shí)現(xiàn)的[23]。

3 對炎癥、腎間質(zhì)纖維化的影響

腎間質(zhì)纖維化不僅是IgAN向ESRD進(jìn)展中的病理表現(xiàn)之一，更是預(yù)示患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，在疾病的進(jìn)展過程中起關(guān)鍵性作用[24]。研究表明，有眾多的促纖維化因子，其中轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)具有強(qiáng)烈的促纖維化作用，可促進(jìn)彌漫性系膜細(xì)胞增殖和系膜外基質(zhì)中蛋白質(zhì)的合成與沉積，起到刺激腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化的作用[25]。因炎癥與腎間質(zhì)纖維化均參與了IgAN的發(fā)展，所以早期進(jìn)行有效的干預(yù)可不同程度阻止或延緩IgAN的進(jìn)展。在糖尿病腎病中，晚期糖基化終產(chǎn)物AGE以及受體RAGE與糖尿病相關(guān)細(xì)胞損害密切相關(guān)[26]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SGLT2抑制劑(恩格列凈)可通過AGE-RAGE抑制糖尿病大鼠腎臟的氧化、炎癥和纖維化反應(yīng)[27]。此外，在近端腎小管細(xì)胞中，SGLT2抑制劑可抑制活性氧增加，產(chǎn)生額外抗炎與抗纖維化作用，進(jìn)而起到腎保護(hù)的作用[28-29]。有研究證實(shí)，SGLT2抑制劑還可抑制炎癥因子的表達(dá)，減少炎癥因子的產(chǎn)生，減輕腎臟炎癥[30]。但以上機(jī)制均基于糖尿病腎病或慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)，因此有必要以IgAN為主，探究其在IgAN中的作用機(jī)制，為治療提供理論依據(jù)。

4 對血尿酸、體重的影響

IgAN患者中合并高尿酸血癥者高達(dá)29.6%，高尿酸血癥與超重肥胖、高甘油三酯血癥等均是IgAN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故及時(shí)降低血尿酸、甘油三脂，積極控制肥胖，不僅能使心血管受益，還可不同程度延緩IgAN的進(jìn)展[31-32]。有研究對我國西南地區(qū)481例IgAN患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，IgAN患者中肥胖[體重指數(shù)(body mass index，BMI)≥28.0 kg/m2]者發(fā)生腎間質(zhì)纖維化是體重正常者(18.5 kg/m2

5 其他

DAPA-CKD是一項(xiàng)國際性、多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，共納入患者4 245例，證實(shí)達(dá)格列凈對糖尿病和非糖尿病CKD患者均具有顯著療效，且具有良好的安全性，迄今為止，達(dá)格列凈是唯一被證實(shí)能夠降低CKD患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的藥物[38-39]。在不同病因?qū)е碌腃KD亞組分析中，達(dá)格列凈可顯著減少IgAN患者(n=270)腎臟和心血管不良事件，減緩GFR的下降幅度并降低尿蛋白；對于局灶節(jié)段性腎小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS)患者，達(dá)格列凈對GFR、尿蛋白有同樣的效果[38]。試驗(yàn)表明SGLT2抑制劑可能是IgAN標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上有效、安全的補(bǔ)充[23]。值得關(guān)注的是2021年我國IgAN臨床實(shí)踐指南(征求意見稿)指出在IgAN患者中應(yīng)用SGLT2抑制可降低腎臟疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)、降低GFR下降的速率、降低尿白蛋白/肌酐比值(UACR)。2021年英國腎臟病協(xié)會(huì)臨床實(shí)踐指南[40]推薦使用單種腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑與SGLT2抑制劑聯(lián)合使用(1A級推薦)。以上均為SGLT2抑制劑應(yīng)用于IgAN提供了理論依據(jù)。

6 小結(jié)

綜上，SGLT2抑制劑可能通過減少尿蛋白、有效改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)、降低血壓，抑制腎臟炎癥和纖維化反應(yīng)，降低血尿酸與體重，達(dá)到預(yù)防和延緩IgAN進(jìn)展的作用。雖然SGLT2抑制劑對IgAN患者腎臟保護(hù)的直接證據(jù)還未被完全揭示，亟待進(jìn)一步研究，但其對腎臟保護(hù)的積極作用值得肯定。我們期待有單獨(dú)基于我國IgAN患者的大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)以評估SGLT2抑制劑的安全性和有效性，使廣大IgAN患者獲益。