非酒精性脂肪性肝病的新興靶向治療藥物研究進展

牛春燕 石永強 陳躍

南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院消化內科（南京 211200）

非酒精性脂肪肝疾病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）目前影響全球多達20 億人［1］。NAFLD與代謝、肝臟、心血管和腫瘤有關，為醫(yī)療保健系統和社會帶來了巨大的臨床和經濟負擔。迄今為止，歐洲藥品管理局和美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）均未批準任何藥物用于NAFLD。近年來基于代謝、炎癥或纖維化、激素的NAFLD/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的經典治療靶點主要包括靶向核激素受體的小分子和靶向細胞表面受體的大分子（肽和蛋白質）逐漸引起關注。本文旨在回顧有關該疾病主要藥理學靶點的最新數據，總結新研究藥物和目前已上市藥物的臨床證據和最新進展。

1 膽汁酸代謝調節(jié)劑

NAFLD 患者的膽汁酸信號傳導和代謝以及膽汁酸（BA）穩(wěn)態(tài)被破壞。核受體（NRs）控制涉及BA 代謝、炎癥、細胞增殖和組織修復（包括纖維化）的廣譜基因，包括FXR 及激動劑、PPAR 和甲狀腺激素受體（THR）激動劑、成纖維細胞生長因子（FGF）19/21 及其類似物等正在成為治療代謝紊亂和肝纖維化的極具潛力的關鍵治療靶點［2-4］。奧貝膽酸（OCA）是一種選擇性FXR 激動劑，參與多個靶基因、細胞色素和酶的多種途徑，調節(jié)脂質和葡萄糖代謝，減少肝纖維化和炎癥，用于治療NASH。正在臨床前期研究中的其他FXR 激動劑包 括MET409、Tropifexor（LJN452）、cilofexor（GS-9674）、vonafexor（EYP001）和TERN-101［5］。選擇性PPARα 激動劑培馬貝特可能對NASH 有作用，雙重PPARα/γ 激動劑Saroglitazar（Lipaglyn?）在印度被批準用于治療T2DM 和硬化前NASH；三聯PPAR α/γ/δ 激動劑組lanifibranor（IVA337）顯示降低硬化前期、高活動性NASH 患者的肝酶水平和活動性纖維化評分［6］，評估lanifibranor 在NAFLD和T2DM以及NASH引起的晚期纖維化中的療效的試驗正在進行中（NCT03459079、NCT04849728）。肝臟選擇性和THR-β 選擇性激動劑（瑞美替羅和VK2809）顯示出降低肝臟脂肪和抗纖維化作用。擬甲狀腺藥物ASC-41、ALG-055099 和TERN-501可能具有更好的選擇性和藥代動力學特征。FGF家族顯示出了顯著臨床療效，具有機制優(yōu)勢。FGF19 類似物Aldafermin（NGM282）可能對NASH消退具有潛在作用。當前的FGF21 類似物包括efruxifermin（AKR-001）、BIO89-100、NN9500、BFKB8488A、MK-3655、pegbelfermin（BMS-986036）、AKR-001（efruxifermin）和GLP-1-Fc-FGF21 D1。

2 脂肪生成抑制劑

乙酰輔酶A 羧化酶（ACC）是一種多亞基酶復合物，可催化乙酰輔酶A（CoA）的不可逆羧化生成丙二酰輔酶A，經過一系列生化過程生成甘油三酯（TAG）。ACC、脂肪酸合酶（FASN）、硬脂酰輔酶A 去飽和酶1（SCD1）和甘油二酯?；D移酶（DGAT）催化脂肪從頭生成的限速步驟，可能是治療NAFLD 的潛在靶點［7］，這些靶點的抑制劑（Ervogastat、ION224、PF-07202954、VK1430、SNP-610 和SNP-630）正在研究中。ω-3 多不飽和脂肪酸（ω-3 PUFA）會導致參與肝糖酵解和從頭脂肪生成的關鍵酶的轉錄抑制，如ACC、FASN 和L-丙酮酸激酶［8］，相關制劑有Epeleuton、Icosabutate（NST-4016）等［9］。

3 纖維生成抑制劑

3.1 巨噬細胞趨化因子 巨噬細胞是各類肝損傷及NASH 的重要參與者。雙重CCR2/CCR5 趨化因子受體拮抗劑Cenicriviroc（CVC）能夠阻斷巨噬細胞和HSC 上的CCR2/5，目前被開發(fā)為NASH 和其他適應證的抗炎/抗纖維化治療［10］。

3.2 半乳糖凝集素（Galectin）拮抗劑 半乳凝素在纖維發(fā)生、細胞免疫和炎癥反應、細胞周期調節(jié)、細胞凋亡、再生和腫瘤發(fā)生中發(fā)揮多種重要作用［11］。Galectin-1/3 是HSC 增殖、遷移和活化，以及隨后的肝炎、纖維化、肝硬化和HCC 進展的關鍵調節(jié)因子，并上調某些促纖維化細胞因子如白細胞介素（IL）33 的表達。GM-CT-01 和belapectin（GRMD-02）對Galectin-1/3 具有高親和力，可促進門靜脈炎癥、HCB、肝纖維化和肝硬化的消退，并降低門靜脈壓力；GB1211 是一種口服小分子選擇性Galectin-3 拮抗劑，在臨床前纖維化模型中顯示有效。

3.3 Toll 樣受體4（TLR4）拮抗劑 TLR4 激活導致NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶和干擾素調節(jié)因子介導途徑的激活，以及隨后的炎癥細胞因子和干擾素的產生。TLR4刺激HSC 的粘附分子表達和趨化因子分泌，從而誘導Kupffer 細胞遷移和肝外單核細胞募集到肝臟中。TLR4 還下調Bambi 蛋白（一種內源性TGFβ 受體抑制劑）的HSC 表達，從而驅動促纖維化TGFβ 信號傳導。此外，TLR4 可以抑制miR-29 的表達并增加HSC 中纖連蛋白的產生，進一步增強HSC 的活化和遷移。臨床2 期RCT 正在研究JKB-122 是否可以改善NASH 引起的肝纖維化。eritoran（一種合成的細菌脂質類似物）可顯著降低肝損傷小鼠的ALT 水平、小葉炎癥、肝內中性粒細胞浸潤和肝纖維化［12］。

3.4 賴氨酰氧化酶樣2（LOXL2）抑制劑 LOXL2通過膠原交聯促進纖維化，NASH 患者LOXL2 血清水平升高與更晚期的纖維化和門靜脈高壓的嚴重程度相關。Simtuzumab 是首批LOXL2 靶向抑制候選藥物之一，2b 期試驗顯示對肝纖維化和/或NASH 相關代償性肝硬化有效。其他顯示有效的藥物包括PXS-5153A（一種雙重LOXL2/LOXL3 抑制劑）、PXS-5382A 及GB2064［13］。

3.5 Autotaxin（ATX）抑制劑 ATX 是一種糖蛋白酶，可將膜衍生的溶血磷脂轉化為溶血磷脂酸（LPA）。反過來，LPA 作為一種多模式信號分子并引起細胞骨架重塑，改變細胞增殖和遷移，并促進纖維化和炎癥反應。吲哚衍生物PAT-505對autotaxin/LPA 信號傳導的非競爭性抑制而顯著改善NASH 小鼠肝纖維化。小分子ATX 抑制劑TJC0265 和TJC0316 為前體，目前正在進行優(yōu)化和初步體內研究［14］。

4 葡萄糖代謝調節(jié)劑

4.1 線粒體丙酮酸載體（MPC）抑制劑 吡格列酮和其他噻唑烷二酮與MPC 相互作用可抑制丙酮酸被轉運到線粒體基質中。Azemiglitazone（MSDK-0602K）可降低NASH/纖維化患者的肝酶水平，具有較好安全性。PXL065 是吡格列酮的氘穩(wěn)定R異構體，副作用較PPARγ 激動劑小［15］，目前正在2 期RCT（NCT04321343）評估中。

4.2 腸促胰島素類似物 主要包括胰高血糖素樣肽1（GLP1）、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）。肝臟GLP1R 可刺激FA β-氧化，抑制促纖維化信號通路，并通過間接降低CRP、促炎細胞因子和趨化因子的產生來發(fā)揮抗炎作用［16］。semaglutide 是唯一一種正在開發(fā)用于治療非糖尿病患者NASH 的GLP1R 激動劑［17］。其他具有抗纖維化前景的同類藥物有：艾塞那肽、利西拉肽、利拉魯肽［18］和度拉魯肽。顯示對NASH 有效且在臨床前期試驗研究中的GIP 激動劑/類似物有Tirzepatide（LY3298176，一種合成的可注射雙GLP1/GIP 肽激動劑）、Oxyntomodulin、Cotadutide（MEDI0382）、Efinopegdutide（HM12525A，MK-6024）、pemvidutide（ALT-801）、danuglipron（PF-06882961）、BI 456906 和HM14320。新型三重GLP1R/GCGR/GIPR 激動劑HM15211 可顯著減少小鼠的肝臟脂肪變性、纖維化和炎癥［19］。新型融合蛋白GLP-1-Fc-FGF21 D1 改善T2DM 和肥胖的小鼠肝功能、血清和肝臟脂質譜，并可降低體重和NAS 評分［20］。DPP4 抑制劑西格列汀、維格列汀、沙格列汀、omarigliptin 和特力列汀顯示可改善NAFLD 的某些標志物，依格列汀、阿格列?。?1］、曲格列汀、吉格列汀和利格列汀在動物實驗中顯示有效，有待于臨床研究驗證。最新證據表明，鈉/葡萄糖協同轉運蛋白（SGLT）2/1 抑制劑可抑制瘦素、升高脂聯素水平，抑制HSC 活化和纖維化，防止Kupffer 細胞的激活和相關的炎癥過程［22-23］。FXR 與抗糖尿病藥物（如GLP-1 RA、SGLT2 抑制劑）或抗炎藥物（如CVC）聯合使用正在被探索應用于NASH 的治療［24］。雙重GLP-1/胰高血糖素受體或GLP-1/GIP 激動劑、三聯劑應用于NASH 有望提高靶器官的功效，同時減輕副作用［25］。

5 其他潛在的靶向開發(fā)藥物

5.1 益生菌 NAFLD 的發(fā)病機制與腸道細菌過度生長以及擬桿菌門和厚壁菌門之間的失衡密切相關，從而導致腸道衍生代謝物和內毒素產生［26］。益生菌可改善胰島素敏感性、降低肝內脂肪含量并挽救受損的肝功能，具有抗脂肪變、抗炎和抗纖維化特性，總體改善NAFLD 的臨床結果［27］。

5.2 間充質干細胞 HepaStem?是一種同種異體干細胞產品，包含人類成人肝源性祖細胞，從健康供體獲得的HepaStem?細胞有望調節(jié)炎癥反應并抑制HSC 活化，從而減少肝纖維化［28］。

5.3 假性脂肪酸 Bempedoic 在美國和歐盟被批準作為單一療法和與依折麥布的固定劑量組合用于治療高膽固醇血癥，可顯著降低高脂飲食誘導NASH 小鼠的肝酶水平、肝臟TAG 積累、促炎和促纖維化基因表達。Gemcabene（PD-72953）可下調NASH/HCC 小鼠促炎、脂肪生成和促纖維化標志物表達［29］。

5.4 替沙莫林 Tesamorelin（TH9507）是一種生長激素（GH）釋放激素類似物，與天然GH 相比，可通過增加內源性GH 水平來刺激脂肪分解，降低肝臟脂肪含量［30］。

5.5 小檗堿熊去氧膽酸鹽 Berberine ursodeoxycholate（BUDCA，HTD1801）是異喹啉生物堿小檗堿和熊去氧膽酸（UDCA）的離子鹽。小檗堿可顯著改善NAFLD 的肝功能、血脂譜和血糖水平。正在開發(fā)用于T2DM 合并NASH 患者的2 期RCT 中。

5.6 硝唑尼特 Nitazoxanide（Alinia?）是一種有效的AMPK 激活劑和HSC 激活抑制劑。硝唑尼特（100 mg/kg/d）可減輕小鼠血脂異常、肝脂肪變性、纖維化、炎癥和HCB，與泛PPAR 激動劑elafibranor有協同作用［31］。

5.7 吡非尼酮（Esbriet?） 吡非尼酮是一種吡啶衍生物，具有抗纖維化、抗炎和抗氧化特性，其確切機制仍不清楚。吡非尼酮可減少肝臟纖連蛋白、TGFβ、膠原蛋白的產生并減弱纖維化、肝細胞壞死和壞死性炎癥，顯著降低轉氨酶水平、氧化應激水平和NAFLD 晚期肝纖維化［32］。

5.8 其他具有潛在治療價值的藥物 其他在NAFLD 中具有潛在治療價值的研究性藥物包括抗白細胞三烯藥物、GPCR 調節(jié)劑、抗IL mAB、IL22 軸調節(jié)劑、嘌呤能受體激動劑、抗氧化劑、反義寡核苷酸、多靶點表觀遺傳調節(jié)因子等等［5］。sirtuins 是一個高度保守的組蛋白和蛋白質脫乙酰酶家族，Sirtuin 1（SIRT1）、SIRT1/NF-κB 軸、SIRT3和SIRT4 在調節(jié)肝臟脂質代謝、控制氧化應激和介導NAFLD 和酒精性脂肪肝疾病的慢性炎癥和纖維化中發(fā)揮重要作用［33］。

6 未來研究方向

近年來涌現出大量的探索性靶點治療藥物，為NAFLD 的治療帶來了希望。鑒于NAFLD 異常復雜的病理生理學和異質性，NAFLD 的治療研究還有很長的路要走。涉及多靶點聯合、針對疾病不同階段和不同風險分層以及個體化的治療策略將是未來研究方向。這些針對NASH 及其代謝并發(fā)癥的候選藥物在臨床前期試驗中顯示出較為理想的前景，但能否經歷更大規(guī)模、更長時間的臨床試驗，以及它們在真實世界患者群體中的作用如何仍然存在挑戰(zhàn)。