靶向治療與免疫治療時(shí)代肝內(nèi)膽管癌轉(zhuǎn)化治療的新策略

施國(guó)明 陸品相 曹 軍 周 儉 樊 嘉

肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是起源于二級(jí)及以上肝內(nèi)膽管分支的膽道上皮細(xì)胞惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞癌，約占原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的10%～15%，并呈逐漸上升趨勢(shì)[1]。本文將結(jié)合晚期ICC系統(tǒng)治療進(jìn)展，從ICC的治療現(xiàn)狀、轉(zhuǎn)化治療(conversion therapy)策略與方法等方面進(jìn)行闡述，以期為臨床醫(yī)師提供ICC轉(zhuǎn)化治療的新策略。

1 ICC治療現(xiàn)狀

由于ICC特殊的生物學(xué)行為，其侵襲性和轉(zhuǎn)移能力明顯高于肝細(xì)胞癌，患者5年生存率<5%[2]。目前，手術(shù)切除仍是治療ICC最佳的方法，但大部分ICC患者首次就診時(shí)即伴有周圍淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，且根治性切除術(shù)后易發(fā)生復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。研究[3]結(jié)果顯示，ICC患者中R0切除(未見(jiàn)殘癌)僅占34.8%，R1切除(鏡下殘癌)、R2切除(肉眼可見(jiàn)殘癌)和單純剖腹探查術(shù)分別占44.9%、16.4%和3.9%，相對(duì)應(yīng)的術(shù)后中位生存時(shí)間分別為30、15、6和4個(gè)月。對(duì)于不可行手術(shù)的晚期ICC患者，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦以吉西他濱為基礎(chǔ)的系統(tǒng)化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)作為一線治療，但總體療效不佳。另外，少部分ICC患者通過(guò)基因檢測(cè)后接受靶向治療并從中獲益。因此，提高根治性切除(R0切除)率是延長(zhǎng)ICC患者總生存期(overall survival, OS)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

2 轉(zhuǎn)化治療是改善ICC療效的重要策略

如何改善不可行根治性切除術(shù)的ICC患者的生存狀況是目前ICC領(lǐng)域研究的重要命題。轉(zhuǎn)化治療是指經(jīng)過(guò)化療、放射治療(簡(jiǎn)稱放療)、免疫治療、靶向和聯(lián)合治療等方法達(dá)到縮小腫瘤、抑制腫瘤生物學(xué)行為，實(shí)現(xiàn)2期切除，從而使患者獲得較長(zhǎng)的生存期和較高的生活質(zhì)量。Bismuth等[4]對(duì)53例無(wú)法行根治性手術(shù)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，先行5-氟尿嘧啶、亞葉酸和鉑類等聯(lián)合化療，腫瘤降期后再行根治性切除術(shù)，在國(guó)際上率先提出了轉(zhuǎn)化治療的概念。高客觀反應(yīng)率(objective response rate, ORR)、快速起效、持續(xù)緩解是影響轉(zhuǎn)化治療療效的重要因素。所選轉(zhuǎn)化方案的高ORR確保腫瘤縮小，增加手術(shù)切除機(jī)會(huì)，提高R0切除率?？焖倨鹦侵皋D(zhuǎn)化方案的起效時(shí)間(time to response, TTR)保證在短時(shí)間內(nèi)縮小腫瘤，達(dá)到轉(zhuǎn)化效果，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。所選用的轉(zhuǎn)化方案在取得部分緩解時(shí)，需保留一定時(shí)間的持續(xù)緩解期(duration of response，DOR)以備施行手術(shù)。轉(zhuǎn)化治療已逐漸應(yīng)用于不可行1期切除的乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌等。目前，鮮見(jiàn)關(guān)于晚期ICC轉(zhuǎn)化治療的報(bào)道，但晚期ICC治療方案可為轉(zhuǎn)化方案提供參考。

3 全身化療是晚期ICC轉(zhuǎn)化治療的基石

2010年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的ABC-02研究[5]結(jié)果，確定了GC(順鉑聯(lián)合吉西他濱)方案作為晚期膽道惡性腫瘤(biliary tract cancer, BTC)包括ICC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。予晚期BTC患者予GC方案治療后不僅可顯著延長(zhǎng)OS和無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)，且GC方案的ORR達(dá)26.1%。一項(xiàng)對(duì)比GCS(順鉑+吉西他濱+替吉奧)方案與GC方案治療晚期BTC患者的三期研究[6]結(jié)果顯示，使用GCS方案的患者中位生存時(shí)間[(median survival time, MST)13.5個(gè)月比12.6個(gè)月]更長(zhǎng)，且其治療ICC患者(78例)的ORR達(dá)41.5%。另一項(xiàng)被NCCN指南推薦為晚期ICC一線治療的方案為Gemox(奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱)，該方案治療ICC的ORR為10.0%～41.0%。因此，以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案可作為不可切除ICC患者轉(zhuǎn)化治療的基本方案。Le Roy等[7]報(bào)道了74例不可行1期切除的ICC患者，經(jīng)過(guò)中位6個(gè)周期的以吉西他濱為基礎(chǔ)的系統(tǒng)化療后，其中39例(53%)實(shí)現(xiàn)降期后手術(shù)。全身化療聯(lián)合局部治療如肝動(dòng)脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)、釔-90微珠經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞放療(transarterial radio-embolization, TARE)、立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy, SBRT)等方案也可用于進(jìn)展期或晚期ICC的轉(zhuǎn)化治療。

4 靶向藥物開(kāi)啟晚期ICC的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化

基因測(cè)序等技術(shù)的發(fā)展不僅為ICC描繪了腫瘤異質(zhì)性藍(lán)圖，更使發(fā)展ICC的精準(zhǔn)治療成為可能。ICC的常見(jiàn)突變包括成纖維生長(zhǎng)因子受體(FGFR)1-3融合/突變和擴(kuò)增(11%～17%)、異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)IDH1/2突變(5%～36%)、RNF43突變(9%)、PIK3CA突變(3%～9%)、BRAF突變(3%～7%)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)擴(kuò)增/突變(7%)、MET擴(kuò)增(2%～7%)、MET突變(5%)、(EGFR)突變(1%～2%)[8]。成纖維生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)信號(hào)激活已被證實(shí)是影響ICC發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制。針對(duì)FGFR家族基因靶點(diǎn)的藥物也已成為ICC治療的希望。培米替尼(pemigatinib，F(xiàn)GFR1-3抑制劑)是首個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療晚期膽管癌的靶向藥物。FIGHT-202研究[9]顯示，培米替尼作為二線藥物治療伴FGFR2重排、融合突變晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者的中位總生存期(median overall survival，mOS)達(dá)21.1個(gè)月，更為驚人的是，其ORR達(dá)35.5%。周儉教授團(tuán)隊(duì)在2021年歐州腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)大會(huì)公布的培米替尼在中國(guó)膽管癌人群中的橋接試驗(yàn)結(jié)果，在30例可評(píng)價(jià)療效的受試者中，15例經(jīng)獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)評(píng)估得到確認(rèn)反應(yīng)，ORR為50%，疾病控制率(disease control rate, DCR)為100%(95%CI為88.4%～100%)。因此，培米替尼可作為晚期ICC轉(zhuǎn)化治療的重要藥物。然而，我國(guó)膽管癌人群中FGFR2重排或融合突變的比例僅為6.14%。針對(duì)FGFR家族基因的同類藥物如德拉替尼(derazantinib，F(xiàn)IDES-01研究)、英菲格拉替尼(infigratinib，BGJ398研究)和福巴替尼(futibatinib, FOENIX-CCA2研究)等也取得不俗的成果。侖伐替尼是一種多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶受體(receptor tyrosine kinase, RTK)抑制劑，作用的靶點(diǎn)包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1-3(VEGFR1-3)、FGFR1-4、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)α、KIT和RET。2017年ESMO大會(huì)報(bào)道的侖伐替尼作為二線藥物治療26例晚期ICC(Ⅱ期)患者的研究結(jié)果顯示，其ORR為12%，DCR 達(dá)85%。IDH1和IDH2基因的錯(cuò)義突變是ICC發(fā)生、發(fā)展的另一重要機(jī)制。2021年，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)大會(huì)報(bào)道ClarlDHy研究結(jié)果，艾伏尼布(ivosidenib)治療既往治療失敗的IDH1突變膽管癌患者可改善其PFS，但mOS未達(dá)到預(yù)設(shè)值。美國(guó)FDA批準(zhǔn)艾伏尼布片劑(商品名Tibsovo)用于治療既往接受過(guò)治療且有IDH1突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌的成年患者。遺憾的是，該藥物治療膽管癌的ORR僅為2.4%。2020年11月30日，HER2雙抗Zanidatamab(以前稱為ZW25)治療HER2陽(yáng)性膽管癌，獲得美國(guó)FDA的突破性療法認(rèn)定。2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)(ASCO GI)上公布的ZW25治療21例HER2陽(yáng)性晚期BTC(包括12例膽囊癌、5例ICC和4例肝外膽管癌)的一期研究結(jié)果顯示，ORR為40%。這些靶向藥物為開(kāi)啟晚期ICC精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化提供了重要手段。

5 免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)開(kāi)啟晚期ICC轉(zhuǎn)化治療新篇章

免疫檢查點(diǎn)分子(immune checkpoint molecule)是腫瘤形成免疫逃逸的關(guān)鍵機(jī)制。ICI已在多種實(shí)體瘤治療中取得不俗的成績(jī)，但I(xiàn)CI單藥用于晚期BTC包括ICC治療的報(bào)道較少。Keynote-158研究[10]顯示，程序性死亡蛋白1(programmed death-1，PD-1)抗體派姆單抗單藥治療22例經(jīng)治失敗且具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(high microsatellite instability，MSI-H)/錯(cuò)配修復(fù)缺陷(deficient mismatch repair，dMMR)的膽管癌患者，其中2例完全緩解，7例部分緩解，ORR達(dá)40.9%；故NCCN指南推薦派姆單抗作為二線及以上藥物治療具有MSI-H/dMMR的晚期BTC患者。KEYNOTE-028研究顯示，派姆單抗作為二線藥物治療晚期BTC的ORR為13.0%(3/23)。2019年ASCO大會(huì)報(bào)告另一種PD-1 抗體納武單抗作為二線藥物治療46例晚期BTC患者的結(jié)果，研究者評(píng)估的ORR為22%(10/46)，獨(dú)立影像評(píng)估的ORR為11%(5/46)。這些研究提示ICI單藥對(duì)某些特定ICC人群具有較好的轉(zhuǎn)化治療價(jià)值。

6 聯(lián)合方案是晚期ICC轉(zhuǎn)化治療的方向

與其他腫瘤相似，ICC存在高度腫瘤異質(zhì)性。已有研究證實(shí)，不同的腫瘤治療方式存在協(xié)同作用。如侖伐替尼可通過(guò)減少局部腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)數(shù)量來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗可顯著增加治療療效。吉西他濱可減少循環(huán)中髓源性抑制細(xì)胞(MDSC)的數(shù)量，有利于TAM向免疫刺激表型轉(zhuǎn)變，吉西他濱還刺激腫瘤細(xì)胞表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅰ類分子，從而增加其抗原性[11]。鉑類藥物可通過(guò)減少人樹(shù)突狀細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞上程序性死亡配體2(programmed cell death ligand-2，PD-L2)的表達(dá)，以劑量依賴的方式增強(qiáng)免疫活性，導(dǎo)致抗原特異性增殖和促進(jìn)輔助性T細(xì)胞(Th)1細(xì)胞因子分泌，以及增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別。順鉑聯(lián)合吉西他濱可顯著降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)百分比，從而增強(qiáng)免疫活性[12]。這些結(jié)果為聯(lián)合治療用于ICC轉(zhuǎn)化治療提供了理論基礎(chǔ)。周儉教授團(tuán)隊(duì)在2020年ESMO大會(huì)上報(bào)道特瑞普利單抗聯(lián)合侖伐替尼及Gemox化療一線治療不可切除晚期ICC的研究(NCT03951597)結(jié)果顯示，ORR 為80%，DCR達(dá)93.3%(28/30)，其中3例成功實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，完成腫瘤的手術(shù)切除。2020年ASCO大會(huì)報(bào)道的一項(xiàng)Ⅱ期GC聯(lián)合PD-L1單抗德瓦魯單抗和(或)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)單抗替西木單抗一線治療晚期BTC患者的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，GC聯(lián)合德魯瓦單抗，以及GC聯(lián)合德瓦魯單抗和替西木單抗的ORR分別為73.4%、73.3%。2021年10月25日TOPAZ-1研究中期分析結(jié)果顯示，GC聯(lián)合德瓦魯單抗治療晚期BTC患者獲得陽(yáng)性結(jié)果。其他聯(lián)合治療模式，如系統(tǒng)化療聯(lián)合靶向治療、系統(tǒng)化療聯(lián)合ICI、靶向治療聯(lián)合ICI、不同ICI聯(lián)合等在不可行1期切除的BTC(包括ICC)患者中的轉(zhuǎn)化治療的ORR為26%～58%。這些聯(lián)合方案可顯著提高晚期ICC患者的ORR，成為晚期ICC潛在的轉(zhuǎn)化方案。

7 結(jié) 語(yǔ)

ICC的惡性度高、侵襲性強(qiáng)，通過(guò)系統(tǒng)治療將不可行1期切除的晚期ICC轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)切除的ICC是提高ICC總體生存率的關(guān)鍵。從系統(tǒng)治療變遷中尋找高效、安全的轉(zhuǎn)化方案是實(shí)現(xiàn)晚期ICC成功轉(zhuǎn)化的重要策略。靶向治療和免疫治療時(shí)代的到來(lái)，將為晚期ICC的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化譜寫(xiě)新篇章。