來曲唑促排卵治療多囊卵巢綜合征的研究進展

崔 曼 李冰冰

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一組以無排卵和高雄激素血癥為主要特征的臨床綜合征。約80%的排卵障礙性不孕癥與PCOS有關(guān)，不孕往往是育齡期女性就診的主要原因。除運動及調(diào)整生活方式等外，促排卵治療亦是治療因PCOS導致不孕癥患者的關(guān)鍵。

目前，臨床傳統(tǒng)的一線促排卵藥物為檸檬酸克羅米芬(clomiphenecitrate，CC)，但對CC促排卵發(fā)生抵抗的患者約占30%。腹腔鏡卵巢打孔術(shù)(laparoscopic ovarian drilling，LOD)被認為是PCOS的二線治療方法，但因費用較高致其臨床應用受到限制。來曲唑(letrozole，LE)是第3代非甾體類芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)，屬于芐三唑類衍生物，由人工合成，有高度選擇性。自2000年，Mitwally等[1]首次報道LE在無排卵及耐CC的PCOS患者中的促排卵作用，該藥物逐步受到重視。近年相關(guān)研究結(jié)果也不斷證實LE在臨床治療中的優(yōu)勢。本文對LE誘導排卵的作用機制、安全性、聯(lián)合用藥方案、促排卵治療PCOS的優(yōu)勢與不足進行綜述。

1 LE誘導排卵的作用機制

AI是有效的排卵誘導劑，主要包括LE和阿那曲唑，其中LE的臨床應用最為廣泛。LE誘導排卵的作用機制尚不明確，可能與其對中樞和外周神經(jīng)體液系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用相關(guān)，直接或間接地促進卵泡發(fā)育。

1.1 中樞性作用 LE作用于中樞直接促進卵泡發(fā)育。芳香化酶是體內(nèi)雌激素合成的關(guān)鍵酶，LE通過抑制芳香化酶的活性，顯著降低機體雌激素水平，從而解除雌激素對下丘腦-垂體-卵巢軸的負反饋[2]。當負反饋被解除時，垂體會增加促卵泡激素(FSH)的分泌，直接促進早期卵泡發(fā)育。同時，血中高水平抑制素(inhibin)不受LE的影響，避免了因FSH的持續(xù)升高導致的卵巢過度增生，保證優(yōu)勢卵泡的生長發(fā)育。

1.2 外周性作用 LE也在外周間接促進卵泡發(fā)育。卵巢內(nèi)部LE使雄激素的轉(zhuǎn)化受阻，導致卵泡內(nèi)雄激素蓄積，刺激胰島素樣生長因子I(IGF-I)及其他自分泌或旁分泌因子的表達增多，增強卵巢對性激素的敏感性[2]。此外，蓄積的雄激素與睪酮可以增加FSH受體的表達，擴大FSH的生物學效應，間接促進早期卵泡發(fā)育。LE不結(jié)合雌激素受體，不與雌激素產(chǎn)生拮抗，隨著卵泡的生長，雌激素水平逐漸升高，所以子宮內(nèi)膜的容受性不會受到影響，從而為胚胎種植創(chuàng)造條件。

2 LE治療PCOS的優(yōu)勢

2.1 LE與CC比較 CC是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator，SERM)，被視為一線促排卵藥物。CC與雌激素有相似的結(jié)構(gòu)，可通過競爭性占據(jù)下丘腦-垂體的雌激素受體，干擾內(nèi)源性雌激素對下丘腦-垂體的負反饋作用，使垂體促性腺激素分泌增加，促使卵泡生長發(fā)育。但CC半衰期較長，占據(jù)雌激素受體的時間比雌激素更長，使能發(fā)揮作用的受體數(shù)量顯著減少。相比之下，LE不結(jié)合雌激素受體，而是直接或間接地促進卵泡生長發(fā)育。同時，LE不影響抑制素和雌激素的作用，不破壞反饋機制的完整性，不產(chǎn)生多個大卵泡，促進較小的生長卵泡閉鎖，保證單個優(yōu)勢卵泡的正常排卵，可有效降低卵巢過度刺激征綜合(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)、多胎妊娠等不良反應的發(fā)生率。且由于LE半衰期較短，其在體內(nèi)可迅速被清除，對子宮內(nèi)膜和子宮頸的不良影響較小。

CC的促排卵率可達60%～85%[3]，但是其對子宮內(nèi)膜、宮頸黏液性能等都會產(chǎn)生不良影響，單獨應用時妊娠率并不高。有研究[4]結(jié)果顯示，在CC誘導排卵后僅有30%的PCOS患者成功妊娠。部分PCOS患者因存在CC抵抗也會影響其臨床妊娠，肥胖、高雄激素血癥、胰島素抵抗均是增加CC抵抗的危險因素。一項隨機、雙盲的臨床研究[5]將對CC耐藥的PCOS患者分為兩組，分別應用LE及安慰劑促排卵，結(jié)果顯示，應用LE可使排卵率提高33.33%。Eskew等[6]指出，在對卵巢刺激反應不良的PCOS患者行促排卵治療時，LE組較CC組的子宮內(nèi)膜更厚，且植入率更高。另外，F(xiàn)ranik等[7]的meta分析結(jié)果表明，與CC相比，LE可改善無排卵性PCOS患者的活產(chǎn)率和妊娠率，且有高質(zhì)量證據(jù)表明LE與CC的OHSS發(fā)生率相似，而流產(chǎn)率或多胎妊娠率未顯著升高。因此，鑒于兩者的促排卵作用機制，相較于CC，臨床使用LE的患者耐受性更高，出現(xiàn)抵抗或無反應的概率更低。

2.2 LE與LOD比較 LOD被認為是PCOS的二線治療方法，通過在卵巢上打孔降低其產(chǎn)生的睪酮含量，使雄激素水平下降。但LOD術(shù)后療效持續(xù)時間短，易發(fā)生組織粘連，并有卵巢功能受損的風險，成本較高。因此，該手術(shù)療法不常規(guī)推薦，建議選擇BMI≤34 kg/m2、基礎黃體生成素(LH)>10 U/L、游離睪酮水平高的患者作為LOD的治療對象[8]。一項研究[7]結(jié)果顯示，有低質(zhì)量的證據(jù)表明LE與LOD之間的妊娠率和活產(chǎn)率無顯著差異。Yu等[9]對耐CC的PCOS患者應用LE和LOD治療的效果進行了meta分析，結(jié)果表明LE與LOD對于耐CC的PCOS患者具有同等療效。Ibrahim等[10]也指出，在治療難治性PCOS時，LE與LOD均有顯著療效，且LE費用更低。Saha等[11]研究顯示，存在CC抵抗的PCOS患者在開始使用其他昂貴的治療方案前，應優(yōu)選LE。

3 LE治療PCOS的不足

3.1 最佳劑量和最佳服藥時間的爭議 目前，國內(nèi)外已有大量關(guān)于LE促排卵的研究，但對于最佳劑量和最佳服藥時間尚存爭議。關(guān)于最佳服藥時間，Ghomian等[12]和馮雪等[13]的研究結(jié)果均表明，無論是月經(jīng)周期第3天或第5天開始服用LE，其促排卵效果并無顯著差異。關(guān)于最佳服藥劑量，國內(nèi)學術(shù)界對于5.0 mg/d服藥劑量的患者妊娠率顯著高于2.5 mg/d者的結(jié)論已基本達成一致[14-15]。然而，對于7.5 mg/d服藥劑量，學術(shù)界產(chǎn)生了分歧。朱美鳳等[16]的研究結(jié)果顯示，7.5 mg/d服藥劑量在促性激素水平、成熟卵泡數(shù)量、妊娠率方面均優(yōu)于5.0 mg/d服藥劑量；而丁楠等[15]的meta分析結(jié)果則顯示，在排卵率、不良事件發(fā)生率方面7.5 mg/d與5.0 mg/d并無顯著差異，且5.0 mg/d服藥劑量可幫助患者實現(xiàn)更高的妊娠率。但也有學者提出了另一種值得嘗試的方法，即在月經(jīng)周期第3天頓服20.0 mg LE[2]。孫文潔等[17]比較了在月經(jīng)周期第3天口服LE 2.5 mg/d連續(xù)5 d、5.0 mg/d連續(xù)5 d與頓服20.0 mg的療效，結(jié)果顯示，頓服LE 20.0 mg組排卵后7 d的血清雌二醇(E2)水平可達到自然生理周期——黃體期的正常水平，說明頓服20.0 mg至排卵期LE可基本代謝完全。王治鴻等[18]對240例有CC抵抗的PCOS患者進行促排卵治療，在二甲雙胍、炔雌醇環(huán)丙孕酮片、LE三者聯(lián)用的基礎上，根據(jù)LE濃度的不同分為4組:A、B、C 3組分別在月經(jīng)周期第3～7天每天口服LE 2.5 mg、5.0 mg、7.5 mg，D組在月經(jīng)周期第3～7天頓服LE 20.0 mg，結(jié)果顯示，隨著LE劑量的增加(2.5、5.0、7.5、20.0 mg)，排卵率、排卵周期率、妊娠率和妊娠周期率顯著增高。根據(jù)目前相關(guān)研究，LE的最佳劑量和最佳服藥時間不統(tǒng)一，仍需大樣本量的隊列研究證實。

3.2 不確定的安全性 Biljan等[19]在2005年的研究中指出，服用LE促排卵后出生的嬰兒心臟和肢體畸形率較自然受孕者增高，并且患妊娠糖尿病的女性服用LE后可孕育低出生體重兒。雖然該文很快遭到學界抨擊，但LE的臨床應用還是受到了較大影響。學界一直存在關(guān)于LE安全性，尤其是致畸作用的爭論與擔憂。2006年，Tulandi等[20]的一項多中心觀察研究結(jié)果顯示，LE組的畸形率、先天性心臟異常發(fā)生率、心室間隔缺損發(fā)生率等均顯著低于CC組。Sunita等[21]、Sene等[22]、Yun等[23]分別在印度、伊朗、韓國進行了回顧性研究，調(diào)查并比較了LE和CC進行不育治療后新生兒先天性異常的發(fā)生率，結(jié)果無顯著差異。Tatsumi等[24]的回顧性隊列研究結(jié)果顯示，在輔助生殖技術(shù)中應用LE不會增加不良妊娠、新生兒重大先天性異常和不良結(jié)局的發(fā)生風險。

然而針對胚胎發(fā)育的關(guān)鍵時期，Tiboni等[25]則指出，LE對致畸敏感期的動物胚胎有顯著致畸作用，且胚胎致死率高于畸形率，這可能是由于LE會通過影響胚胎的器官發(fā)生，從而影響妊娠。郭鵲暉等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在促排卵時過量應用LE可能導致胎鼠的內(nèi)臟畸形率增加，但原因尚不明確。

在理論上，鑒于LE的半衰期短、代謝快，一般在胚胎著床期前就已及時排出，所以其生物致畸的可能性較小，但應用LE促排卵是否間接影響子代健康尚未可知。一項前瞻性隊列研究[27]關(guān)注了LE、CC和促性腺激素(GN)治療的PCOS患者的子代(共160個家庭的185名兒童)，對0～3歲的兒童進行縱向年度隨訪，結(jié)果顯示，在年齡和發(fā)育進程問卷(ASQ)結(jié)果方面3組在任何年齡段都沒有顯著差異。另一項研究[28]關(guān)注了人工授精治療患者的0～5歲子代(407例對照組和158例LE組)，通過消除不同年齡段差異和宗氏抑郁自評量表(SDS法)評估均未發(fā)現(xiàn)LE組子代的體格生長發(fā)育和精神心理狀態(tài)有明顯異常；ASQ-3篩查結(jié)果顯示，LE未增加子代精神發(fā)育遲滯的發(fā)生風險；此外，LE也沒有增加子代血常規(guī)、內(nèi)分泌和代謝等常規(guī)健康指標發(fā)生異常的風險。該研究初步證實，LE對于0～5歲子代在遠期發(fā)育方面是安全的。由于該兩項研究的樣本量較小，且未涉及青春期性發(fā)育研究，故仍需進一步的時間積累及更大量的隨訪病例。

LE用于促排卵治療的時間尚短，缺乏遠期安全性資料，目前只能初步說明在孕期長期應用LE可能出現(xiàn)胚胎畸形，故應禁用于妊娠期女性；但在孕前期短期應用LE促排卵治療不會提升胎兒的畸形率。所以，LE的安全性甚至致畸問題仍需要進一步的研究數(shù)據(jù)確證。

4 LE聯(lián)合藥物治療PCOS

盡管目前已有多種藥物治療PCOS，但仍有部分患者單獨使用一種藥物時治療效果不佳。對于這部分患者，臨床常采用聯(lián)合用藥方案，以期取得良好效果。

4.1 聯(lián)合CC治療 對于既出現(xiàn)CC抵抗又對LE無反應的患者，國內(nèi)外學者提出了LE聯(lián)合CC的方案。焦守鳳等[29]的研究結(jié)果顯示，CC+LE組的縮短誘排時間、減少人絕經(jīng)期促性腺激素(human menopausal gonadotrophin，HMG)用量、提高排卵率和妊娠率方面均優(yōu)于單用CC或單用LE組。然而，國內(nèi)外學者對LE+CC的最佳用量和服用時間尚無一致看法。楊婷等[30]的試驗結(jié)果顯示，5.0 mg/d LE+50.0 mg/d CC連用5 d的治療方案的排卵率及妊娠率高于2.5 mg/d LE+50.0 mg/d CC組。莊另發(fā)等[31]的試驗結(jié)果則顯示，連續(xù)3 d采用7.5 mg/d LE+100.0 mg/d CC的治療組在改善性激素水平、增加成熟卵泡直徑及提高妊娠率方面均優(yōu)于2.5 mg/d LE+100.0 mg/d CC組和5.0 mg/d LE+100.0 mg/d CC組，且子宮內(nèi)膜厚度和排卵率的差異無統(tǒng)計學意義。但黃麗等[32]對此提出了不同觀點，在連用3 d 7.5 mg/d LE+100.0 mg/d CC治療后，PCOS患者的性激素水平和妊娠率雖然得到改善，但雌激素和子宮內(nèi)膜厚度明顯低于2.5 mg/d LE+100.0 mg/d CC組和5.0 mg/d LE+100.0 mg/d CC組。由此可見，對于既出現(xiàn)CC抵抗又對LE無反應的PCOS患者,采用LE+CC方案有良好的促排卵效果，但最佳用藥模式仍需大規(guī)模臨床試驗予以探究。

4.2 聯(lián)合HMG治療 對于難治性的PCOS患者目前常使用HMG，但單用HMG的劑量難以掌握，過量使用易導致OHSS、多胎妊娠等不良反應發(fā)生，故臨床常采用HMG聯(lián)合用藥。劉靜[33]的臨床對照試驗結(jié)果顯示，HMG聯(lián)合LE組的排卵率和妊娠率均高于單用HMG組(P<0.05)。Bastu等[34]也認為，低劑量HMG+LE與單用高劑量HMG有同等的促排卵效果。也有研究[35]對比了HMG聯(lián)合CC和LE的促排卵效果，試驗結(jié)果顯示，LE+HMG組在縮短平均治療周期、提高排卵率及妊娠率方面均優(yōu)于CC+HMG組，同時降低了自然流產(chǎn)率和多胎妊娠率?；诓煌瑒┝縇E+HMG的促排卵效果，夏蕾等[36]和肖楠等[37]研究結(jié)果均顯示，5.0 mg/d LE+HMG組在增加優(yōu)勢卵泡數(shù)量上優(yōu)于2.5 mg/d LE+HMG。夏蕾等[36]研究結(jié)果顯示，與2.5 mg/d LE+HMG相比，5.0 mg/d LE+HMG可以顯著提高妊娠率，但在LH峰值期間子宮內(nèi)膜較薄。肖楠等[37]的研究結(jié)果則顯示，上述兩組子宮內(nèi)膜厚度、妊娠率的差異均無統(tǒng)計學意義。由此可見，相比于單用HMG，LE+HMG可以更好地改善妊娠結(jié)局，減少不良妊娠反應，但仍需大規(guī)模臨床試驗進一步探索LE+HMG的最佳劑量。

5 結(jié) 語

綜上所述，LE可降低雌激素水平，作用在中樞和外周，直接或間接地促進排卵。在PCOS促排卵治療方面，LE比CC和LOD更具優(yōu)勢。2018年中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會發(fā)布的《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[8]中指出，CC為PCOS誘導排卵的傳統(tǒng)一線用藥，LE用于CC抵抗或治療失敗的患者，可作為PCOS誘導排卵的一線用藥。對于部分難治性PCOS患者，LE聯(lián)合CC或HMG可使患者取得較佳的排卵和妊娠效果。然而，LE的最佳劑量和服藥時間尚有爭議，且還需進一步探索其遠期安全性，才能使其更好地應用于臨床。