藥物涂層球囊在分叉病變中的應(yīng)用

劉文 魏芳晶

冠狀動脈（冠脈）分叉病變指冠脈病變鄰近或累及較大分支血管開口部，并且分支血管對患者心肌供血具有明顯價值，在介入治療過程中不可忽視。分叉病變在臨床經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）中占15%～20%[1]。PCI 為治療分叉病變的首選方法。分叉病變PCI 的手術(shù)操作難度高，術(shù)后支架內(nèi)再狹窄、支架內(nèi)血栓、主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率高。冠脈分叉病變解剖結(jié)構(gòu)特殊，在治療過程中易出現(xiàn)并發(fā)癥[2]，其中分叉嵴移位及“鏟雪效應(yīng)”導(dǎo)致的分支血管閉塞是最嚴(yán)重的并發(fā)癥。因此，分叉病變治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)在于避免邊支血管閉塞。冠脈分叉病變特殊的解剖結(jié)構(gòu)也導(dǎo)致無法采用統(tǒng)一的治療策略，所以衍生出不同術(shù)式，但最佳策略尚無法確定。藥物涂層球囊（DCB）廣泛用于小血管病變及支架內(nèi)再狹窄的治療，其探索性治療已延伸至分叉病變，為分叉病變的治療帶來更多選擇。本文介紹分叉病變DCB 治療策略的研究進(jìn)展。

1 DCB在分叉病變治療中的優(yōu)勢

DCB 是表面覆有抗增殖藥物涂層的半順應(yīng)性球囊，通過快速擴(kuò)張球囊，可將藥物從親水基質(zhì)轉(zhuǎn)移到血管壁[3]。在治療分叉病變時裸金屬支架（BMS）、藥物洗脫支架（DES）的植入可能損傷血管內(nèi)皮，易導(dǎo)致支架內(nèi)血栓形成及血管再狹窄。盡管DES 可通過緩慢釋放藥物緩解血管炎性反應(yīng)，減少血管內(nèi)血栓形成，降低MACE 發(fā)生率，但其無法有效、靈活地治療分叉病變[4]。DCB 直徑小，有半順應(yīng)囊性結(jié)構(gòu)，可通過解剖復(fù)雜及參考直徑較小的病變血管。DCB 的囊狀結(jié)構(gòu)與血管接觸的面積大，釋放藥物均勻，不易形成藥物釋放盲區(qū)。在術(shù)中操作時，DCB 的操作難度及花費(fèi)時間均低于支架植入，并且可保留血管原有解剖結(jié)構(gòu)，在術(shù)后出現(xiàn)血栓形成及再狹窄時可提供再次治療機(jī)會。普通球囊作為常用器械，在治療分叉病變時可靈活保護(hù)分支血管，但其未能有效減輕血管內(nèi)皮損傷及減少M(fèi)ACE 發(fā)生率。DCB 既保留了DES 的抗炎能力，又具有普通球囊的靈活性，可以在治療時快速釋放抗增殖藥物，長期有效抑制血管內(nèi)皮增生及炎性反應(yīng)，還不會在病變部位留下殘留物質(zhì)，減少了病變部位血栓形成及支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險(xiǎn)，符合介入無植入理念。國際專家共識中提到，使用DCB 可減少抗血小板治療的療程，對于出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者（如近期出血或需緊急手術(shù)），DCB 治療后可行單一抗血小板治療[5]。在病情穩(wěn)定的新發(fā)血管病變患者中，采用單一DCB 治療后，仍推薦雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT），治療時間為4 周。雖然DCB 的抗血小板治療方案存在爭議，但近期的試驗(yàn)顯示在高出血風(fēng)險(xiǎn)患者中使用DCB 或使用DCB 后常規(guī)抗血小板治療均顯示良好的臨床效果[6-7]。

2 DCB聯(lián)合單支架治療分叉病變

歐洲分叉病變俱樂部提倡分叉病變治療應(yīng)遵循KISSS 原則（Keep It Simple，Safe and Swift），即簡單、快速、安全完成手術(shù)，各類指南及共識推薦單支架技術(shù)作為冠脈分叉病變時的首選[8]。在治療分叉病變時，為避免術(shù)中邊支血管閉塞，提高手術(shù)成功率，術(shù)者常會使用導(dǎo)絲、球囊、導(dǎo)管等保護(hù)邊支血管[9]。已有研究表明，DCB 治療分叉病變已顯現(xiàn)出良好的臨床效益。單支架聯(lián)合DCB的術(shù)式主要包括：主支和分支 DCB＋主支 BMS；分支 DCB＋主支 DES。PEPCAD Ⅴ試驗(yàn)納入 28 例分叉病變患者，使用DCB 對分支和主支血管擴(kuò)張，然后將BMS 植入主支中，最后使用普通球囊對分支開口進(jìn)行擴(kuò)張。術(shù)后9 個月血管造影結(jié)果顯示，主支血管中的支架內(nèi)晚期管腔丟失（LLL）為（0.38±0.46）mm，而分支血管中的病變內(nèi)LLL為（0.21±0.48）mm，提示DCB 聯(lián)合BMS 在治療分叉病變時手術(shù)成功率高，短期臨床預(yù)后好[10]。然而，BMS 較DCB 有更高的血管內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，故目前較少用于臨床治療，最常用、研究最多的術(shù)式是主支DES＋邊支DCB。BEYOND 研究是 1 項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)，研究納入222 例分叉病變患者，在主支血管植入DES 后分支血管使用DCB（n＝113）或普通球囊（n＝109），術(shù)后9 個月隨訪造影結(jié)果顯示DCB 組分支血管的LLL 低于普通球 囊 組[（0.06±0.32）mm 對（0.18±0.34）mm]，MACE 的發(fā)生率低于普通球囊組（0.9%對3.7%），結(jié)果證實(shí)在治療新發(fā)的非主干冠脈分叉病變時，使用DCB 擴(kuò)張分支血管可減少靶病變狹窄情 況[11]。DEBSIDE研究[12]招募了52例冠脈分叉病變患者，采用主支DES＋分支DCB 進(jìn)行治療。術(shù)后6 個月分支LLL 為（0.04±0.34）mm，主支LLL 為（0.54±0.60）mm。隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，冠脈分叉病變患者主支和分支靶病變血運(yùn)重建（TLR）出現(xiàn)明顯差異，分別為6%和2%。DEBSIDE 研究與BEYOND 研究操作類似，但BEYOND 試驗(yàn)由操作者決定是否對主支和邊支血管進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張，而DEBSIDE 試驗(yàn)是在主支和邊支血管預(yù)擴(kuò)張后，再進(jìn)行下一步操作。在使用DCB 前預(yù)擴(kuò)張可導(dǎo)致血管解剖結(jié)構(gòu)改變，并且可能引起夾層。卜金鐘等[13]采用分支血管預(yù)埋DCB 或普通球囊保護(hù)，在主支植入支架時采用對吻保護(hù)，再使用普通球囊進(jìn)行主支支架擴(kuò)張的方法治療分叉病變，術(shù)后6 個月時，DCB組MACE 發(fā)生率低于普通球囊組。PEPCAD Ⅴ 研究、卜金鐘等的研究、BEYOND 研究和DEBSIDE 研究均使用主支DES＋分支DCB 的策略治療分叉病變，但分別在支架植入前、植入中和植入后采用DCB 處理邊支血管，在短期內(nèi)均取得了良好的臨床預(yù)后。在主支支架植入后，DCB 由支架網(wǎng)眼到達(dá)邊支時，可能出現(xiàn)支架變形、藥物涂層破壞、球囊變形、球囊通過困難等情況。盡管如此，部分學(xué)者認(rèn)為將DCB 治療作為最后步驟，而不是在支架植入前或植入時進(jìn)行，并盡可能保留兩個分支，可減少分支血管擴(kuò)張時支架移位和抗增殖藥物的分散，所以球囊使用的最佳時機(jī)存在爭議。隨著DCB 和介入技術(shù)的發(fā)展，越來越多的研究證實(shí)主支DES＋邊支DCB 的策略在治療分叉病變方面有一定潛力，但這些試驗(yàn)多選取小血管病變（參考直徑＜2.75 mm），并且排除了左主干等特殊類型病變[14]。因此，此術(shù)式的臨床獲益情況仍需高質(zhì)量研究驗(yàn)證。

3 DCB聯(lián)合雙支架治療分叉病變

分叉病變指南推薦，對于復(fù)雜病變，雙支架技術(shù)的臨床效益優(yōu)于單支架技術(shù)，DEFINITION Ⅱ研究[15]也顯示在復(fù)雜病變時推薦采用雙支架策略。對于一些重要部位的大血管（邊支直徑＞2.5 mm并伴有明顯狹窄），雙支架策略更優(yōu)于臨時支架策略[16]。在臨床治療分叉病變時，有20%的患者需要植入2 個支架[17]。常用的雙支架植入包括雙支架技術(shù)（主分支支架置入）和臨時T 支架技術(shù)（主支支架植入，必要時分支植入支架）。雙支架技術(shù)無法覆蓋分叉嵴部，或者會在嵴部形成3 層支架網(wǎng)，可增加再狹窄風(fēng)險(xiǎn)，故DCB 還可用于雙支架植入前對分叉血管進(jìn)行預(yù)處理，通過處理支架無法覆蓋的分叉嵴部，減少支架內(nèi)再狹窄及支架內(nèi)血栓形成的可能。Stella 等[18]納入117 例分叉病變患者并采用3 種不同方式治療，但6 個月后造影顯示使用雙支架聯(lián)合DCB 預(yù)處理的患者LLL 大于其余2 組。而12 個月的臨床隨訪結(jié)果顯示，DCB 預(yù)處理組的支架內(nèi)再狹窄率及MACE 發(fā)生率高于主支DES＋邊支普通球囊處理組，但低于主支BMS＋邊支普通球囊處理組。研究表明，在使用臨時T 型支架技術(shù)時，用DCB 對主支和分支血管進(jìn)行預(yù)處理未能顯示出比BMS 更好的血管造影結(jié)果和臨床預(yù)后，而DES 的造影結(jié)果優(yōu)于DCB 和BMS，這可能與試驗(yàn)中使用的DCB 與DES 種類及冠脈測量方法不同有關(guān)，但其為臨時T 支架聯(lián)合DCB 治療分叉病變提供了新思路。在使用主支DES＋邊支DCB 策略治療分叉病變時，當(dāng)主支植入支架，分支殘余狹窄＞50%或病變限制血流時需要植入支架，這種事件的發(fā)生率為5%。為覆蓋病變，一般使分支支架突入主支血管稍許，但該操作復(fù)雜。使用DCB 處理邊支后，會在嵴部留下抗增殖藥物，無論支架是否覆蓋嵴都可抑制內(nèi)膜增生。然而，雙DES 聯(lián)合DCB治療時，抗增殖藥物在體內(nèi)濃度高，可能會影響遠(yuǎn)期預(yù)后。Colombo 等[19]認(rèn)為在采用雙支架技術(shù)治療分叉病變時，任何優(yōu)化的雙支架技術(shù)都與支架內(nèi)再狹窄病變血栓形成相關(guān)，不同技術(shù)可能會產(chǎn)生不同效應(yīng)，但是對于分叉病變，治療最終結(jié)果遠(yuǎn)比術(shù)式的選擇重要。采用DCB 進(jìn)行預(yù)處理，為雙支架技術(shù)的改進(jìn)提供了新思路。

4 單純應(yīng)用DCB治療分叉病變

單純應(yīng)用DCB 即“DCB-only”的概念由國外研究者Sgueglia 及Todaro 提出，是在對分叉病變進(jìn)行充分預(yù)擴(kuò)張，評估血管撕裂的程度后，應(yīng)用DCB擴(kuò)張并釋放藥物，以避免過多支架的植入。大量研究證明，DCB-only 策略對治療小冠脈病變是較好的策略[20]，在冠脈直徑＞2.8 mm 或合并糖尿病的患者中也有較好的臨床效益[21]，但其在分叉病變中的作用，缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)支持。Schulz 等[22]對39例冠脈分叉病變患者采用DCB-only 策略進(jìn)行治療，在術(shù)后4 個月的臨床隨訪中，所有患者無死亡、心肌梗死或卒中。在30 例采用血管造影隨訪的患者中，僅3 例出現(xiàn)靶血管再狹窄，證實(shí)使用DCB-only策略干預(yù)治療新發(fā)分叉病變是安全的，并且靶血管再狹窄發(fā)生率和TLR 率低，但該實(shí)驗(yàn)隨訪時間短，無相應(yīng)對照組。PEPCAD-BIF 是1 項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)，該研究對64 例分叉病變患者預(yù)處理后分為DBC 組和普通球囊組，9 個月后DCB 組的LLL 小于普通球囊組（0.13 mm 對0.51 mm，P＝0.013），且DCB 組的靶血管狹窄率低于普通球囊組（6%對26%，P＝0.045），提示DCB-only 策略可降低靶血管再狹窄及TLR 的發(fā)生，并且可減少分叉嵴移位，維持自然血流分布[23]。Bruch 等[24]則對比了DBC-only 策略（n＝70）與主支DES＋邊支DBC策略（n＝57）治療分叉病變的臨床預(yù)后，在術(shù)后 9 個月的隨訪中，2 組在 MACE（6.1%對7.3%）和 TLR（4.5%對3.6%）方面沒有差異，證實(shí)了DCBonly 策略治療分叉病變安全有效，是可替代主支DES＋邊支DCB 治療分叉病變的策略。DCB-only策略體現(xiàn)了介入無植入的原則，為后續(xù)治療提供了機(jī)會，且可在術(shù)中避免鏟雪效應(yīng)及分叉嵴移位。然而，在目前研究中，這種術(shù)式多用于小血管病變，在臨床中是否采用DCB-only 策略治療分叉病變，需要結(jié)合病變的復(fù)雜程度，在預(yù)處理后進(jìn)行評估。依據(jù)目前臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來看，盡管DCB-only 策略在術(shù)中及術(shù)后有良好的臨床效應(yīng)，但符合使用此方法的病例較少，對于這種術(shù)式的研究更少。

5 DCB聯(lián)合其他技術(shù)治療分叉病變

可降解支架及冠脈粥樣硬化切除術(shù)等也被用于分叉病變PCI，由于可降解支架的特殊性質(zhì)，與DCB 聯(lián)用也可達(dá)到介入無植入的目標(biāo)。Buiten 等[25]對1 236 例分叉病變患者的介入治療情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)無論單支架或雙支架技術(shù)，使用可降解支架治療分叉病變3 年內(nèi)的臨床結(jié)果與使用DES 無明顯差異。這說明可降解支架可替代DES 治療分叉病變，與DCB 聯(lián)合可能產(chǎn)生較好的臨床效益。Piraino 等[26]在光學(xué)相干成像指導(dǎo)下，使用可降解支架和DCB 處理了1 例右冠脈后降支及左心室后支分叉病變。術(shù)后6 個月行冠脈造影，患者靶血管通暢，未見管腔閉塞及支架內(nèi)再狹窄等發(fā)生。由于可降解支架較硬，無法靈活通過分叉病變，并且在術(shù)后可能會出現(xiàn)血管回縮、支架碎裂、支架貼壁不良等問題?？山到庵Ъ苈?lián)合DCB 處理冠脈分叉病變可能會增加支架內(nèi)再狹窄、支架內(nèi)血栓的發(fā)生率，但該術(shù)式不失為一種不留植入物的方法。Elwany等[27]回顧了40 例使用可降解支架聯(lián)合DCB 治療分叉病變的患者，手術(shù)成功率為100%，術(shù)后 15 個月隨訪時沒有發(fā)生MACE，僅1 例（2.5%）靶血管重建，提示可降解支架聯(lián)合DCB 治療冠脈分叉病變在中期和長期臨床隨訪中是可行和有效的。Kitani等[28]納入129 例分叉病變患者，首次評估冠脈粥樣硬化斑塊切除術(shù)后追加DCB 治療主支分叉病變的療效和安全性，結(jié)果顯示在術(shù)后12 個月隨訪過程中，靶血管失敗率為10.9%，而6～15 個月的造影結(jié)果顯示，靶血管重建的發(fā)生率為3.1%，該研究證實(shí)了冠脈粥樣硬化斑塊切除術(shù)后額外的DCB 治療具有良好的臨床效果和較小的分支損傷，可作為分叉病變的最佳非支架PCI 策略。Okutsu 等[29]發(fā)現(xiàn)冠脈粥樣硬化斑塊切除術(shù)后進(jìn)行DCB 治療，可能減少支架植入數(shù)量，并具有良好的短期效果。對于特定的分叉病變，這種策略可能是不錯的選擇，但需進(jìn)一步長期觀察來評估該策略的臨床效益。可降解支架及冠脈粥樣硬化斑塊切除術(shù)聯(lián)合DCB 治療分叉病變可減少異物的植入，降低血管內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，改善臨床預(yù)后，但作為新興的治療方式，其安全性、有效性仍需要更多優(yōu)質(zhì)試驗(yàn)驗(yàn)證。

6 小結(jié)

DCB 治療分叉病變顯現(xiàn)出良好的臨床效益，但并不能認(rèn)為它是最佳的治療方式。DCB 策略治療分叉病變還存在以下不足：（1）缺乏高質(zhì)量的大型隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)DCB 的有效性，對參與試驗(yàn)的患者缺乏長期隨訪。（2）分叉病變的治療目前無統(tǒng)一的介入策略，主支DES＋邊支DCB 是常用的術(shù)式。（3）DCB 治療的操作，如是否預(yù)處理、怎么處理、處理到什么程度，主支與分支DCB與DES 的植入順序，補(bǔ)救支架如何植入，主支和邊支是否需要對吻、什么時間對吻等也無定論。（4）對于大分支（參考直徑＞2.75 mm）、左主干、糖尿病等特殊情況的分叉病變研究較少。（5）與傳統(tǒng)的DES 相比，DCB 的價格高昂。

DCB 治療分叉病變已展現(xiàn)出良好的臨床潛力，隨著探索性治療的深入，DCB 將為分叉病變的治療提供新的思路，帶來新的臨床效益。