2022 年圍手術(shù)期非小細(xì)胞肺癌免疫治療研究進(jìn)展

王長利 岳東升 陳晨

以程序性死亡因子-1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡因子配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑為代表的免疫治療開啟了肺癌治療的新紀(jì)元，徹底改變了晚期NSCLC 的治療格局，晚期NSCLC 患者5 年總生存率（overall survival，OS）由不足5% 提升至23.2%～31.9%[1-2]。對于早期NSCLC患者，免疫治療是否同樣可以帶來生存提升，研究者對此進(jìn)行了大量探索，首個新輔助免疫治療Ⅲ期臨床研究CheckMate 816 和首個輔助免疫治療Ⅲ期臨床研究IMpower010 均于2021 年報道了陽性結(jié)果[3-4]，證實(shí)了免疫治療在NSCLC 圍手術(shù)期治療的重要價值，開啟了圍手術(shù)期NSCLC 免疫治療時代的序幕，但仍然存在著諸多問題亟待進(jìn)一步回答。2022 年陸續(xù)報道了大量NSCLC 圍手術(shù)期免疫治療研究數(shù)據(jù)，本文將聚焦于這些研究進(jìn)展予以綜述。

1 新輔助免疫治療

1.1 PD-1/PD-L1 抑制劑新輔助治療

CheckMate 816 是首個新輔助免疫治療Ⅲ期隨機(jī)對照的多中心臨床研究，納入358 例IB(≥4 cm)～ⅢA 期NSCLC 患者，2021 年美國癌癥研究協(xié)會（American Association for Cancer Research，AACR）年會公布了研究主要終點(diǎn)之一病理完全緩解率（pathological complete response，pCR）的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示相較于新輔助化療，新輔助納武利尤單抗+化療可顯著提升患者pCR 率（24.0%vs.2.2%，OR=13.94，99%CI：3.49～55.75，P＜0.000 1）[3]。在2022 年AACR年會上則公布了CheckMate 816 研究[5]另一主要研究終點(diǎn)無事件生存期（event-free survival，EFS）的結(jié)果，納武利尤單抗+化療對比化療可顯著改善患者EFS（中位EFS：31.6個月vs.20.8 個月，HR=0.63，97.38%CI: 0.43～0.91，P=0.005 2），證明新輔助免疫治療可以帶給患者生存獲益，并且兩組患者安全性相當(dāng)，3～4 級治療相關(guān)不良事件（treatment-related adverse events，TRAE）發(fā)生率分別為34%和37%?；贑heckMate816 研究，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)納武利尤單抗聯(lián)合化療用于腫瘤≥4 cm 或淋巴結(jié)陽性的可切除NSCLC患者的新輔助治療。

2022 年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）和世界肺癌大會（World Conference on Lung Cancer，WCLC）年會公布的NADIM Ⅱ研究[6-7]也再次驗(yàn)證了納武利尤單抗+化療在新輔助治療中的療效和安全性。NADIM Ⅱ是一項(xiàng)探索納武利尤單抗+化療對比化療新輔助治療可切除ⅢA～ⅢB 期NSCLC 的隨機(jī)、Ⅱ期、多中心研究，發(fā)現(xiàn)納武利尤單抗聯(lián)合化療可顯著提高pCR 率（36.8%vs.6.9%，OR=7.88，95%CI：1.70～36.5，P=0.006 8），患者無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和OS有明顯改善，試驗(yàn)組和對照組12 個月PFS 率分別為89.3%和60.7%（P=0.001），24 個月PFS 率分別為66.6%和42.3%（P=0.012）；12 個月OS 率分別為98.2%和82.1%（P=0.007），24 個月OS 率分別為84.7%和63.4%（P=0.014）。同時發(fā)現(xiàn)納武利尤單抗+化療組患者降期率明顯高于化療組患者（69.8%vs.40%，OR=3.47，95%CI：1.19～10.1，P=0.04），納武利尤單抗+化療組的手術(shù)率（93%vs.69%）和R0 切除率（92.5%vs.65%）也更高，表明新輔助免疫治療未影響手術(shù)可行性，反而提高了手術(shù)切除率；3～4 級TRAE納武利尤單抗+化療組略有增加，總體安全性可控。

中國原研PD-1/PD-L1 抑制劑也陸續(xù)公布了NSCLC 圍手術(shù)期研究數(shù)據(jù)。2022 年WCLC 年會了報道了替雷利珠單抗聯(lián)合化療新輔助治療NSCLC 的Ⅱ期臨床研究[8]，共納入42 例ⅡB～Ⅲ期NSCLC 患者，手術(shù)患者的主要病理緩解率（major pathologic response，MPR）和pCR 率分別為78.1%和46.9%；同時有較好的縮瘤降期效果，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為80.5%，降期率為87.5%；未影響手術(shù)的可行性，3 級TRAE 發(fā)生率為11.9%，未出現(xiàn)4級和5 級TRAE。一項(xiàng)回顧性研究[9]亦驗(yàn)證了替雷利珠單抗新輔助治療的效果，19 例可切除ⅢA～ⅢB 期NSCLC 患者接受替雷利珠單抗聯(lián)合化療新輔助治療，MPR 率和pCR 率分別為78.95%和52.63%，且未影響手術(shù)可行性，未增加手術(shù)難度。2022 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會免疫腫瘤學(xué)大會上報道的研究結(jié)果進(jìn)一步充實(shí)了相關(guān)證據(jù)[10-11]。特瑞普利單抗聯(lián)合化療新輔助治療ⅡB～Ⅲ期NSCLC 的Ⅱ期研究中[12]，手術(shù)患者M(jìn)PR率為64.1%，pCR 率為51.3%，3～4 級TRAE 發(fā)生率為30.6%，均顯示初步的療效和可行性。隨著越來越多的研究對免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效進(jìn)行探索，中國圍手術(shù)期NSCLC 免疫治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)將更加充分。

1.2 新型免疫藥物新輔助治療

除PD-1/PD-L1 抑制劑外，其他免疫治療藥物也逐步應(yīng)用于圍手術(shù)期的治療。Relatlimab 是一種靶向淋巴細(xì)胞活化基因3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）蛋白的單克隆抗體，可與T 細(xì)胞表面LAG-3蛋白結(jié)合，解除對T 細(xì)胞功能的抑制。NEOpredict-Lung[13]為一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，旨在探索納武利尤單抗聯(lián)合relatlimab 新輔助治療NSCLC 的可行性，共納入60 例ⅠB～ⅢA 期可切除NSCLC 患者，隨機(jī)接受納武利尤單抗單藥或聯(lián)合relatlimab 新輔助治療，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組與單藥組患者ORR 分別為27%和10%，MPR 率分別為30% 和27%；安全性方面兩組患者相當(dāng)，所有患者均在手術(shù)窗內(nèi)進(jìn)行了手術(shù)，體現(xiàn)出初步的可行性信號。

Oleclumab 為一種抗CD73 單抗，與CD73 結(jié)合可減少具有免疫抑制性的腺苷產(chǎn)生，增強(qiáng)免疫治療效果；monalizumab 是一種針對NK 細(xì)胞凝集素樣受體亞家族C 成員A（NK cell lectin-like receptor subfamily C member A，NKG2A）蛋白的單抗，NKG2A 蛋白主要表達(dá)在NK 細(xì)胞和部分T 細(xì)胞表面，與配體結(jié)合可抑制NK 細(xì)胞和T 細(xì)胞的活性，monalizumab 拮抗NKG2A 蛋白可有效提升T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞的抗腫瘤能力。Damvatirsen 為一種靶向信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）的反義寡核苷酸，可與STAT3 的mRNA結(jié)合，減少STAT3 蛋白的合成與表達(dá)，進(jìn)而抑制STAT3 的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長。NeoCOAST 是一項(xiàng)全球多中心、Ⅱ期隨機(jī)研究[14]，旨在考察度伐利尤單抗單藥、度伐利尤單抗+oleclumab、度伐利尤單抗+monalizumab 和度伐利尤單抗+damvatirsen 新輔助治療NSCLC 的療效和安全性，共納入84 例I～ⅢA 期可切除NSCLC 患者，根據(jù)患者是否有淋巴結(jié)受累進(jìn)行分層，隨機(jī)分配至4 個治療組中。4 組患者的MPR 率分別為11.1%（95%CI：2.4%～29.2%）、19.0%（95%CI：5.4%～41.9%）、30.0%（95%CI：11.9%～54.3%）和31.3%（95%CI：11.0%～58.7%），相較于單藥治療，聯(lián)合組治療組MPR 率在數(shù)值上有進(jìn)一步提高；4 組患者≥3 級治療期間不良事件（treatment emergent adverse events，TEAE）的發(fā)生率分別為19.2%、14.3%、10.0% 和31.3%；聯(lián)合治療組與單藥組的手術(shù)率相當(dāng)，均超過90%。表明對于可切除NSCLC 患者，多種免疫通路聯(lián)合治療效果可能優(yōu)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療，且安全可控。正在進(jìn)行的Ⅱ期研究NeoCOAST-2 旨在考察度伐利尤單抗+化療+oleclumab 或monalizumab 治療可切除ⅡA～ⅢA 期NSCLC 的療效和安全性，將為這些藥物的探索方向提供更多信號。

1.3 新輔助免疫治療需要關(guān)注的問題

1.3.1 新輔助免疫治療的獲益人群 PD-L1 表達(dá)是目前新輔助免疫治療比較明確的預(yù)測指標(biāo)。Check-Mate 816 研究[5]中，PD-L1＜1%、1%～49% 和≥50%人 群EFS HR 分 別 為0.85（95%CI：0.54～1.32）、0.58（95%CI：0.30～1.12）和0.24（95%CI：0.10～0.61），患者獲益和PD-L1 表達(dá)水平呈現(xiàn)出較好的一致性。病理類型對于患者獲益的影響目前尚不清楚，Check-Mate 816 研究顯示非鱗癌患者和鱗癌患者均有不同程度的獲益（非鱗癌EFS HR=0.50，95%CI：0.32～0.79；鱗癌EFS HR=0.77，95%CI：0.49～1.22）；臨床分期方面，ⅠB～Ⅱ期和ⅢA 期患者EFS HR 分別為0.87（95%CI：0.48～1.56）和0.54（95%CI：0.37～0.80），ⅢA 期患者獲益更多；無論患者淋巴結(jié)是否受累，納武利尤單抗+化療對比化療均可改善EFS[15]。未來需要進(jìn)一步明確能夠從新輔助免疫治療中獲益的ⅠB～Ⅱ期患者特征。

1.3.2 新輔助治療的時長 目前新輔助免疫治療的臨床研究術(shù)前多為3 個周期，具體使用幾個周期最優(yōu)尚無定論。neoSCORE 為一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)研究[16]，納入60 例可切除IB～ⅢA 期NSCLC 患者，比較了2 個周期和3 個周期免疫聯(lián)合化療新輔助治療的療效和安全性。結(jié)果顯示，新輔助免疫聯(lián)合化療使用3 個周期的患者較使用2 個周期患者有著更高的MPR 率和pCR 率（MPR 率：41.4%vs.26.9%，pCR 率：24.1%vs.19.2%），在3 個周期組和2 個周期組中分別有93.5%和89.7%的患者按計(jì)劃進(jìn)行了手術(shù)，3 個周期的新輔助免疫聯(lián)合化療并未增加手術(shù)風(fēng)險或術(shù)后并發(fā)癥，初步表明更多個周期的新輔助免疫聯(lián)合化療可為可切除NSCLC 患者帶來更高的MPR 率和pCR 率，且耐受性良好。新輔助免疫治療的最佳周期數(shù)有待更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)。

1.3.3 替代指標(biāo)的可靠性 pCR 和MPR 常作為新輔助免疫治療患者生存的替代終點(diǎn)，但尚缺乏大樣本的研究證實(shí)。2021 年ASCO 年會上公布了CheckMate 816 研究中pCR 與EFS 的相關(guān)性分析[17]，顯示pCR患者EFS 獲益較非pCR 患者更多（中位EFS：NRvs.27.8 個月，HR=0.18,95CI%: 0.07～0.46），且與患者基線分期無關(guān)；同時也觀察到MPR 患者較非MPR 患者生存獲益更多（中位EFS: 31.6 個月vs.25.1 個月，HR=0.21，95%CI：0.11～0.41）。此項(xiàng)分析結(jié)果支持將pCR 和MPR 作為新輔助免疫治療患者EFS 獲益的早期預(yù)測指標(biāo)。CheckMate 159 研究[18]更新結(jié)果后報道了目前最長隨訪時間下接受新輔助免疫治療患者的OS 數(shù)據(jù)，20 例手術(shù)患者（ⅢA 期患者比例為30%）5 年OS 率為80%，優(yōu)于同類人群歷史生存數(shù)據(jù)。NADIM Ⅱ期研究[7]中免疫聯(lián)合化療組2 年OS 率為84.7%，相較于化療組的63.4%有顯著提升，初步顯示新輔助免疫治療可帶來OS 獲益。CheckMate 816 研究顯示[5]患者的EFS 顯著獲益（HR=0.63，97.38%CI：0.43～0.91，P=0.005 2），OS在期中分析時也顯示獲益趨勢（HR=0.57，99.67%CI：0.30～1.07，P=0.007 9，P=0.003 3），但目前數(shù)據(jù)仍不成熟，需要更長時間的隨訪才能判斷新輔助免疫治療是否真正能夠帶來OS獲益。

2 輔助免疫治療

2.1 PD-1/PD-L1 抑制劑輔助治療

IMpower010 研究[4]作為首個免疫檢查點(diǎn)抑制劑輔助治療的Ⅲ期臨床研究，其結(jié)果于2021 年ASCO年會首次公布，研究證實(shí)阿替利珠單抗術(shù)后輔助治療可顯著改善PD-L1≥1%的Ⅱ～ⅢA 期NSCLC 患者的無病生存期（disease-free survival，DFS），中位DFS為NEvs.35.3 個月（HR：0.66，95%CI：0.50～0.88，P=0.004）。基于IMpower010 研究結(jié)果，美國FDA 和中國國家市場監(jiān)督管理總局（SAMR）均已批準(zhǔn)阿替利珠單抗用于經(jīng)手術(shù)切除并且含鉑化療之后的Ⅱ～ⅢA期PD-L1 ≥1% NSCLC 患者的輔助治療。2022 年ESMO 線上會議公布了PD-1 抑制劑帕博利珠單抗輔助治療NSCLC 的Ⅲ期研究結(jié)果，KEYNOTE-091 研究[19]納入1 177 例IB～ⅢA 期R0 切除的NSCLC 患者，按1∶1 隨機(jī)分組進(jìn)行帕博利珠單抗或安慰劑治療，結(jié)果顯示帕博利珠單抗相較于安慰劑顯著改善了全部患者的DFS（中位DFS：53.6 個月vs.42.0 個月，HR=0.76，95%CI：0.63～0.91，P=0.001 4）；安全性方面，帕博利珠單抗和安慰劑組3～5 級不良事件（adverse event,AE）的發(fā)生率分別為34.1%和25.8%，總體可控，AE 譜與既往帕博利珠單抗報道的相似，未出現(xiàn)新的安全性信號。

2.2 新型免疫藥物輔助治療

canakinumab 是一種高親和力的抗白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）單克隆抗體，通過阻斷IL-1β 可以控制腫瘤炎癥反應(yīng)并改善免疫抑制微環(huán)境，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。CANOPY-A 為一項(xiàng)隨機(jī)對照多中心Ⅲ期臨床研究，旨在比較canakinumab 和安慰劑輔助治療完全切除的ⅡA～ⅢA 和ⅢB 期（T＞5 cm，N2）NSCLC 患者的效果，1 382 例患者以1:1 隨機(jī)分組接受canakinumab 或安慰劑為期1 年的治療，2022 年ESMO 年會報道了研究結(jié)果[20]，顯示canakinumab 輔助治療未能改善患者生存（中位DFS：35.0 個月vs.29.7 個 月，HR=0.94，95%CI：0.78～1.14，P=0.258），亞組分析也未發(fā)現(xiàn)潛在獲益的亞組人群。在此之前，canakinumab 在晚期一線和后線NSCLC 的Ⅲ期臨床研究均已失敗，提示可能需要重新評估IL-1β 對于NSCLC 的作用和影響。

2.3 輔助免疫治療需要關(guān)注的問題

2.3.1 輔助免疫治療的獲益人群 盡管IMpower010和KEYNOTE-091 兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究均證實(shí)術(shù)后輔助免疫治療能夠改善患者DFS，但獲益程度并不令人滿意，亟待明確真正獲益人群。在KEYNOTE-091 研究探索性分析[21]中發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗能不同程度地改善患者DFS，且與手術(shù)切除類型、淋巴結(jié)受累程度、腫瘤大小、輔助化療周期無關(guān)。

PD-L1 表達(dá)水平對于篩選輔助免疫治療獲益人群的指導(dǎo)意義尚不清楚。IMpower010 研究[22]發(fā)現(xiàn)PD-L1 表達(dá)水平越高的患者獲益越多，PD-L1＜1%、1%～49%和≥50%人群DFS HR 分別為0.97（95%CI：0.72～1.31）、0.87（95%CI：0.60～1.26）和0.43（95%CI：0.27～0.68），體現(xiàn)出較好的一致性。然而KEYNOYE-091 研究[23]卻得到不同結(jié)果，在整體人群顯著獲益的情況下，其主要研究終點(diǎn)之一的PD-L1≥50%人群意外顯示陰性結(jié)果（全人群 DFS HR=0.76，95%CI：0.63～0.91，P=0.001 4；PD-L1 ≥50%人群DFS HR=0.82，95%CI：0.57～1.18，P=0.14），可能的原因是PDL1≥50%對照組人群出現(xiàn)生存較好的偏倚，導(dǎo)致試驗(yàn)組和對照組間未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，需要等待PD-L1≥50%人群下一次期中分析的結(jié)果。另外值得注意的是，盡管阿替利珠單抗獲批用于PD-L1≥1% Ⅱ～ⅢA期NSCLC 患者術(shù)后輔助治療，但獲益主要體現(xiàn)在PDL1≥50%人群，PD-L1 1%～49% 的人群獲益并不明顯。因此，患者PD-L1 表達(dá)水平對輔助治療的指導(dǎo)意義仍不確定。

循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）的分子檢測近年來已經(jīng)應(yīng)用于腫瘤治療應(yīng)答評估、疾病監(jiān)測及早期診斷[24]。IMpower010 研究[25]發(fā)現(xiàn)ctDNA 陽性是一個重要的預(yù)后因素，在Ⅱ～ⅢA 期的NSCLC 患者中，無論阿替利珠單抗組還是最佳支持治療組，與ctDNA 陰性患者相比，ctDNA 陽性患者預(yù)后更差。隨著檢測技術(shù)的快速發(fā)展，檢測靈敏度和特異性進(jìn)一步提升，基于ctDNA 檢測的微小殘留病灶（molecular residual disease，MRD）用于監(jiān)測疾病復(fù)發(fā)成為一大研究熱點(diǎn)。一項(xiàng)前瞻性研究[26]提示，術(shù)后ctDNA-MRD 持續(xù)陰性的NSCLC 患者可能為潛在治愈人群，對55 例接受輔助治療的患者（6 例接受免疫治療）進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)后MPD 陰性患者無法從輔助治療中獲益，而術(shù)后MRD 陽性患者可以獲益，或許ctDNA-MRD 狀態(tài)可用于篩選輔助免疫治療獲益人群。目前研究樣本量有限，還需更大樣本量的研究來進(jìn)一步證實(shí)其預(yù)測價值。此外，如何實(shí)現(xiàn)ctDNA-MRD 檢測方法的標(biāo)準(zhǔn)化、進(jìn)一步提高檢測靈敏度和準(zhǔn)確度（如Ⅰ期NSCLC 患者ctDNA 檢測靈敏度較低，不確定潛能的克隆性造血產(chǎn)生的假陽性影響檢測準(zhǔn)確度等）、檢測的最佳時間點(diǎn)缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)等，均為ctDNAMRD 未來需要攻克的問題[27]。

2.3.2 輔助免疫治療的模式 IMpower010 研究中患者輔助化療后才能夠進(jìn)行免疫治療，而在KEYNOYE-091 研究中對于是否進(jìn)行輔助化療無強(qiáng)制要求，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后未經(jīng)化療的患者似乎不能從帕博利珠單抗治療中獲益（輔助化療DFS HR=0.73，95%CI：0.60～0.89；未 輔 助 化 療DFS HR：1.25，95%CI：0.76～2.05）[18]，提示從現(xiàn)有臨床證據(jù)來看，NSCLC 患者術(shù)后應(yīng)用輔助免疫治療之前應(yīng)先進(jìn)行輔助化療。

2.3.3 替代終點(diǎn)的可靠性 在輔助化療時代，DFS 被證明是OS 可靠的替代指標(biāo)[28]。對于輔助免疫治療，DFS 能否作為OS 替代指標(biāo)尚不可知。2022 年WCLC年會公布了IMpower010 研究OS 期中分析的結(jié)果[29]，發(fā)現(xiàn)PD-L1≥1%的Ⅱ～ⅢA 期患者OS 有獲益趨勢（HR=0.71，95%CI：0.49～1.03），PD-L1≥50% Ⅱ～ⅢA期患者獲益更多（HR=0.43，95%CI：0.24～0.78），似乎觀察到DFS 與OS 的一致性。但目前OS 數(shù)據(jù)成熟度仍然不高，免疫治療時代DFS 和OS 的相關(guān)性仍需更長時間的隨訪來證實(shí)。

3 結(jié)語與展望

NSCLC 圍手術(shù)期免疫治療的證據(jù)日漸豐富，Ⅲ期臨床研究結(jié)果已證實(shí)免疫治療能夠帶給患者生存獲益，但對于圍手術(shù)期免疫治療，仍然存在著許多值得關(guān)注的未知領(lǐng)域，除本文提及的一些目前無確切答案的問題外，新輔助免疫+手術(shù)，手術(shù)+輔助免疫，還是新輔助免疫+手術(shù)+輔助免疫的治療模式何種更優(yōu)尚不明確；免疫治療+抗血管等新的去化療的聯(lián)合策略、新型免疫藥物的應(yīng)用能否進(jìn)一步提升療效還需要研究證實(shí)；新輔助免疫治療能否將不可切除患者轉(zhuǎn)化為手術(shù)可切除患者，并為此類患者帶給更好的生存獲益尚不得而知。期待RATIONALE 315、KEYNOTE-671、CheckMate 77T 等正在進(jìn)行的及未來更多的研究能夠給出答案，為臨床提供更多指導(dǎo)，讓肺癌患者距離治愈的目標(biāo)不再遙遠(yuǎn)。