BRCA1/2 突變?nèi)橄侔┡R床診治新進(jìn)展—機(jī)遇和挑戰(zhàn)*

萬(wàn)琪婷 孫潔 胡麗 解云濤

BRCA1和BRCA2是乳腺癌迄今最常見(jiàn)的兩個(gè)高外顯率易感基因。攜帶BRCA1/2突變的乳腺癌具有發(fā)病年齡早、對(duì)側(cè)（或雙側(cè)）乳腺癌發(fā)病率高、家族多個(gè)成員發(fā)病等特點(diǎn)，其臨床表型及對(duì)輔助治療的反應(yīng)等方面與散發(fā)性乳腺癌存在較大差異。新近OlympiA試驗(yàn)證實(shí)BRCA1/2胚系突變可手術(shù)的原發(fā)性乳腺癌腺癌能從PARP 抑制劑輔助治療中獲益。該臨床試驗(yàn)的結(jié)果推動(dòng)了乳腺癌易感基因的檢測(cè)，越來(lái)越多BRCA1/2突變?nèi)橄侔┗颊邔⒌玫皆\斷，一方面為該領(lǐng)域的臨床和基礎(chǔ)研究提供極好的機(jī)遇，另外一方面如何對(duì)這些患者進(jìn)行個(gè)性化的臨床管理與治療成為亟待解決的巨大挑戰(zhàn)。本文將結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究及我國(guó)的人群數(shù)據(jù)，對(duì)BRCA1/2基因胚系突變頻率及患病風(fēng)險(xiǎn)，以及BRCA1/2突變?nèi)橄侔┑氖中g(shù)方式選擇、化療方案和靶向治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 BRCA1/2 基因突變頻率及特征

新近一項(xiàng)研究[1]總結(jié)了中國(guó)未經(jīng)選擇的8 627 例乳腺癌患者BRCA1/2基因全長(zhǎng)檢測(cè)結(jié)果，該研究還對(duì)二代測(cè)序基因檢測(cè)為陰性的家族性和三陰性乳腺癌進(jìn)行了大片段重排檢測(cè)，研究表明大約6.0%的患者攜帶BRCA1/2致病性胚系突變。BRCA1/2突變頻率與發(fā)病年齡、腫瘤家族史以及分子分型顯著相關(guān)。早發(fā)性乳腺癌（≤40 歲）中BRCA1/2突變頻率為9.7%；有乳腺癌家族史患者的突變頻率為19.5%；有卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌家族史患者的突變頻率分別為39.0%、11.1% 和12.8%。具有卵巢癌家族史的患者BRCA1突變頻率極高（28.8%），而有胰腺癌和前列腺癌家族史的患者BRCA2突變頻率相對(duì)較高。分子分型中，三陰性乳腺癌BRCA1/2突變頻率最高（13.3%），HER2 陽(yáng)性乳腺癌最低（2.5%），三陰性乳腺癌的BRCA1突變頻率（9.5%）最高，表明大約60%的BRCA1突變?nèi)橄侔┍憩F(xiàn)為三陰性乳腺癌。無(wú)乳腺癌家族史的雙側(cè)乳癌患者BRCA1/2突變頻率也顯著高于單側(cè)乳腺癌（27.4%vs.5.1%）。該研究對(duì)臨床判斷乳腺癌的BRCA1/2突變頻率及選擇患者進(jìn)行BRCA1/2基因檢測(cè)較有幫助。

盡管中國(guó)乳腺癌BRCA1/2突變頻率與歐美人群整體突變頻率相當(dāng)，但不同于歐美人群中BRCA1突變頻率高于BRCA2，中國(guó)乳腺癌BRCA2突變頻率明顯高于BRCA1，約為BRCA1的1.8 倍[2]。更重要的是，國(guó)內(nèi)多個(gè)研究數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)BRCA1/2突變譜與歐美人群存在較大差異，有30%～40%的中國(guó)人群攜帶特異性突變位點(diǎn)[3]。最常見(jiàn)的特異性位點(diǎn)BRCA1c.5470_5477del（占所有BRCA1突變的14%～17%）被鑒定為中國(guó)漢族人群潛在的始祖突變[4]。

相比于非攜帶者，攜帶BRCA1/2基因胚系突變的女性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。攜帶BRCA1和BRCA2胚系突變的中國(guó)健康女性70 歲累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別為37.9%和36.5%，大約是非攜帶者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的十倍[5-6]。近期一項(xiàng)研究顯示，中國(guó)BRCA1和BRCA2突變?nèi)橄侔┗颊?0 歲卵巢癌累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別為15.3%和5.5%，40 歲之前卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)較低，而45 歲之后卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)呈上升趨勢(shì)[7]。

2 手術(shù)治療

由于BRCA1/2基因突變的易感性，理論上對(duì)BRCA1/2突變的乳腺癌患者進(jìn)行保留乳房手術(shù)，患側(cè)保留的乳房有可能存在新發(fā)第二原發(fā)癌的風(fēng)險(xiǎn)。此外，BRCA1/2突變?nèi)橄侔┌l(fā)生對(duì)側(cè)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較高。因此，臨床上BRCA1/2突變?nèi)橄侔┗颊哌x擇保乳手術(shù)主要問(wèn)題包括：如果選擇保乳手術(shù)，是否會(huì)增加同側(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，保乳手術(shù)相較于乳腺全切術(shù)是否影響患者的生存預(yù)后；患者是否需要行對(duì)側(cè)乳房的預(yù)防性切除。

2.1 BRCA1/2 突變?nèi)橄侔┍Ｈ橹委?/h3>

目前BRCA1/2突變患者保乳治療后同側(cè)乳內(nèi)復(fù)發(fā)率是否高于非攜帶者仍有爭(zhēng)議[8-13]，須考慮患者的發(fā)病年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小、臨床分期、分子分型、治療因素、卵巢切除等混雜因素對(duì)研究結(jié)果的影響。一項(xiàng)為期10 年的多中心研究結(jié)果顯示，BRCA1/2突變攜帶者和非攜帶者保乳治療后十年累積乳內(nèi)復(fù)發(fā)率分別為12%和9%（HR=1.37，P=0.19）。當(dāng)排除進(jìn)行卵巢切除的患者后，BRCA1/2突變攜帶者的乳內(nèi)復(fù)發(fā)率高于非攜帶者（HR=1.99，P=0.04）[8]。另有研究顯示，BRCA1/2突變患者的發(fā)病年齡和淋巴結(jié)狀態(tài)是乳腺癌復(fù)發(fā)的重要預(yù)測(cè)因素，發(fā)病年齡每提前一年，局部復(fù)發(fā)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)提升至1.06 倍（95%CI：1.03～1.08，P＜10-4）；淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是淋巴結(jié)陰性乳腺癌的2.11 倍（95%CI：1.15～3.89，P=0.016）[14]。

目前比較BRCA1/2突變患者保乳與全切術(shù)后生存情況的研究相對(duì)較少。數(shù)項(xiàng)回顧性分析提示BRCA1/2胚系突變患者保乳治療后生存不差于患側(cè)乳腺全切者[15-17]。近期一項(xiàng)中國(guó)大樣本回顧性隊(duì)列研究分析了8 396 例未經(jīng)選擇的I～Ⅲ期乳腺癌患者（包括187 例BRCA1、304 例BRCA2和7 905 例非攜帶者），中位隨訪(fǎng)7.5 年后，也顯示BRCA1和BRCA2突變患者保乳治療后生存不差于全切[13]，BRCA1/2突變可能并非保乳治療的禁忌證。2020 年ASCO 指南亦指出BRCA1/2 突變?nèi)橄侔┛梢钥紤]進(jìn)行保乳手術(shù)[18]。

2.2 BRCA1/2 突變患者對(duì)側(cè)乳腺預(yù)防性切除

BRCA1/2突變患者對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于非攜帶者。前瞻性研究表明BRCA1和BRCA2突變患者發(fā)生首次乳腺癌后20 年對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別為40%和25%[19]。中國(guó)BRCA1和BRCA2突變患者在首次診斷乳腺癌后發(fā)生對(duì)側(cè)乳腺癌10 年累積風(fēng)險(xiǎn)分別為15.5% 和17.5%，而非攜帶者為3.2%，BRCA1/2突變患者對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)約為非攜帶者的5 倍[20]。首次發(fā)病年齡、乳腺癌家族史是對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要相關(guān)因素。研究表明，首次乳腺癌發(fā)病年齡＜40 歲的BRCA1/2突變患者發(fā)生對(duì)側(cè)乳腺癌的10 年累積風(fēng)險(xiǎn)顯著高于40 歲以后發(fā)病的突變患者[21]。兩名或兩名以上一、二級(jí)親屬有乳腺癌家族史的患者發(fā)生對(duì)側(cè)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)約為無(wú)家族史患者的2 倍（BRCA1：HR=1.99，95%CI：1.41～2.82，P＜0.001;BRCA2：HR=1.91，95%CI：1.08～3.37，P=0.02）[19]。

大量研究表明預(yù)防性對(duì)側(cè)乳腺切除可降低BRCA1/2突變?nèi)橄侔┗颊?0%以上的對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。回顧性分析結(jié)果也提示，預(yù)防性對(duì)側(cè)乳腺切除可提高BRCA1/2突變患者的總生存和乳腺癌特異生存。近十年，保留乳頭乳暈的乳腺切除術(shù)（nipplesparing mastectomy，NSM）在乳腺癌患者中應(yīng)用愈加廣泛。相關(guān)研究表明攜帶BRCA1/2突變的乳腺癌患者采取保留乳頭乳暈的預(yù)防性對(duì)側(cè)乳腺切除后，極少發(fā)生對(duì)側(cè)乳腺癌，故該術(shù)式的安全性較好[22]。此外，Yao 等[23]回顧性分析201 例接受NSM 的BRCA1/2突變患者，結(jié)果超過(guò)80%的患者實(shí)施該手術(shù)方式后未出現(xiàn)并發(fā)癥，僅有少數(shù)患者發(fā)生皮瓣壞死（2.5%）、乳頭乳暈復(fù)合體丟失（1.8%）等并發(fā)癥。此外，約70%的BRCA1/2突變攜帶者行預(yù)防性乳腺切除后會(huì)選擇重建[24]。乳房重建可以采用硅膠假體植入和自體皮瓣移植的方法，目前大部分患者采用1 期硅膠植入重建。術(shù)后乳房重建可以提高患者的自尊和外形滿(mǎn)意度，發(fā)生重建相關(guān)并發(fā)癥后再進(jìn)行二次手術(shù)則會(huì)降低患者的滿(mǎn)意度[25]。

針對(duì)BRCA1/2突變?nèi)橄侔┗颊呤中g(shù)方式選擇的決策過(guò)程中，須綜合BRCA1/2突變患者首次發(fā)病年齡、乳腺癌家族史以及預(yù)期壽命等因素，充分告知患者同側(cè)復(fù)發(fā)以及對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合患者意愿推薦保乳手術(shù)或乳腺全切術(shù)。

3 鉑類(lèi)化療

BRCA1/2基因在DNA 雙鏈斷裂的同源重組修復(fù)通路中發(fā)揮重要作用。鉑類(lèi)藥物可引起DNA 交聯(lián)，導(dǎo)致DNA 雙鏈斷裂，進(jìn)而引起腫瘤細(xì)胞死亡。Ⅲ期臨床試驗(yàn)TNT 研究比較了BRCA1/2胚系突變晚期三陰性乳腺癌患者分別接受單藥卡鉑和多西他賽解救治療方案后的客觀緩解率，在BRCA1/2胚系突變亞組中，卡鉑相較于多西他賽能顯著提高患者的客觀緩解率（68%vs.33.3%，P=0.03）和無(wú)進(jìn)展生存期（6.8 個(gè)月vs.4.4 個(gè)月，P=0.002）[26-27]。近期法國(guó)一項(xiàng)多中心真實(shí)世界隊(duì)列研究[27]比較了晚期HER2 陰性乳腺癌一線(xiàn)化療含鉑方案和無(wú)鉑類(lèi)方案的預(yù)后，所有患者在一線(xiàn)化療開(kāi)始時(shí)已知BRCA1/2胚系突變狀態(tài)，一線(xiàn)含鉑化療方案可以顯著改善BRCA1/2胚系突變患者（n=300）的無(wú)進(jìn)展生存期（HR=0.54，95%CI：0.4～0.73；P＜0.001）和總生存期（HR=0.70，95%CI：0.49～0.99；P=0.047），特別是在激素受體陽(yáng)性/HER2 陰性亞組（n=168）；而對(duì)于BRCA1/2胚系突變野生型的患者，無(wú)論是否接受含鉑方案，預(yù)后均無(wú)差異。但在早期乳腺癌中，鉑類(lèi)對(duì)BRCA1/2胚系突變?nèi)橄侔┑淖饔萌源嬖跔?zhēng)議。早期國(guó)外小樣本回顧性研究表明，BRCA1/2胚系突變?nèi)幮匀橄侔?duì)鉑單藥新輔助化療的完全病理緩解率（pathological complete response，pCR）高于其他化療藥物[28-29]。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的回顧性隊(duì)列研究納入102 例BRCA1/2突變的乳腺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在蒽環(huán)序貫紫杉的新輔助化療方案基礎(chǔ)上加入卡鉑可顯著提高BRCA1/2突變?nèi)幮匀橄侔┗颊叩纳娅@益（無(wú)復(fù)發(fā)生存：HR=0.24，95%CI：0.06～0.91，P=0.035；無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存：HR=0.17，95%CI：0.03～0.80，P=0.025）[30]。GeparSixto 研究納入Ⅱ～Ⅲ期未經(jīng)治療的三陰性乳腺癌和HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者，在紫杉聯(lián)合蒽環(huán)新輔助治療的基礎(chǔ)上隨機(jī)加用卡鉑，在三陰性乳腺癌亞組（n=291）中，BRCA1/2突變患者的pCR 率盡管顯著高于非突變患者（66.7%vs.36.4%，P=0.008），但加入卡鉑后pCR 率和無(wú)病生存未進(jìn)一步的提升[31]。因此，攜帶BRCA1/2突變的早期乳腺癌患者加用鉑類(lèi)是否有生存獲益，尚需針對(duì)BRCA1/2突變患者的前瞻性臨床研究來(lái)證實(shí)。

4 靶向治療

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PAPR）廣泛參與DNA 損傷修復(fù)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和染色質(zhì)重構(gòu)等重要的生理學(xué)過(guò)程，在DNA 單鏈斷裂的識(shí)別和修復(fù)中發(fā)揮重要作用。當(dāng)抑制腫瘤細(xì)胞中的PARP 后，DNA 單鏈斷裂損傷積累成為雙鏈斷裂，同源重組修復(fù)功能缺陷的腫瘤細(xì)胞則無(wú)法進(jìn)行修復(fù)，從而引起細(xì)胞凋亡，而DNA 雙鏈斷裂損傷修復(fù)功能正常的細(xì)胞則能繼續(xù)存活。利用合成致死機(jī)制研發(fā)針對(duì)PARP 的小分子抑制劑為同源重組修復(fù)通路缺陷，特別是BRCA缺陷的腫瘤提供了可行的靶向治療思路。過(guò)去5 年間，OlympiAD 和EMBRACA兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)公布了PARP 抑制劑應(yīng)用于BRCA1/2突變晚期乳腺癌的療效。最新一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床研究比較了49 例BRCA1/2胚系突變晚期乳腺癌患者分別接受奧拉帕尼和維持化療后的生存結(jié)局，結(jié)果提示，BRCA1和BRCA2胚系突變患者采用奧拉帕尼解救治療后進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)分別減少64% 和63%，該結(jié)果優(yōu)于OlympiAD 試驗(yàn)結(jié)果的42%[32]。本文主要討論靶向治療藥物在BRCA1/2突變可手術(shù)的原發(fā)性乳腺癌中的臨床應(yīng)用進(jìn)展。

4.1 PARP 抑制劑應(yīng)用于輔助治療

2021 年6 月公布的OlympiA 研究是第一個(gè)成功將PARP 抑制劑應(yīng)用于原發(fā)性可手術(shù)乳腺癌治療的多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[33]。該研究共入組1 836 例高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、攜帶BRCA1/2胚系突變、HER2 陰性的原發(fā)乳腺癌患者，其中包括200 余例來(lái)自中國(guó)的患者。高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)包括新輔助化療后nonpCR 或輔助化療后≥ pT2 或≥ pN1 的三陰性乳腺癌，以及新輔助化療后non-pCR（CPS+EG 評(píng)分≥3）或輔助化療后≥pN2 的激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者。所有患者均完成手術(shù)治療和至少6 個(gè)周期含蒽環(huán)和/或紫杉的（新）輔助化療，然后隨機(jī)分配口服1 年奧拉帕尼（300 mg bid）或安慰劑治療。中位隨訪(fǎng)2.5 年的中期分析結(jié)果顯示，與安慰組相比，奧拉帕尼組無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存（85.9%vs.77.1%，P＜0.001）和無(wú)遠(yuǎn)處疾病生存（87.5%vs.80.4%，P＜0.001）均得到顯著改善。據(jù)此，美國(guó)NCCN 乳腺癌臨床指南和美國(guó)ASCO-ASROSSO 遺傳性乳腺癌臨床診療指南均推薦奧拉帕尼應(yīng)用于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)BRCA1/2胚系突變HER2 陰性早期乳腺癌患者的輔助治療[34]。該研究結(jié)果擴(kuò)大了PARP抑制劑的獲益人群，推動(dòng)了臨床乳腺癌患者的BRCA1/2基因檢測(cè)。

4.2 PARP 抑制劑應(yīng)用于新輔助治療

2018 年開(kāi)展的Ⅱ期、單臂、非盲臨床試驗(yàn)NEOTALA 探索了PARP 抑制劑單藥他拉唑帕尼用于BRCA1/2胚系突變且HER2 陰性早期乳腺癌的新輔助治療效果，該研究中期入組20 例患者（14 例BRCA1和4 例BRCA2），其中包括15 例三陰性和5例激素受體陽(yáng)性患者，患者服藥6 個(gè)月后進(jìn)行手術(shù)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)單藥他拉唑帕尼新輔助治療后，53%的患者達(dá)到pCR[35]。2021 年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)報(bào)道了該研究的最新進(jìn)展[36]，納入的61 例患者行單藥他拉唑帕尼新輔助治療的pCR 率為45.8%～49.2%，與蒽環(huán)聯(lián)合紫杉新輔助化療方案的pCR 率相當(dāng)，且耐受良好。NEOTALA 研究顯示PARP 抑制劑單藥在早期乳腺癌新輔助治療中與蒽環(huán)聯(lián)合紫杉標(biāo)準(zhǔn)化療方案的pCR 率相當(dāng)，但其結(jié)論仍需進(jìn)一步的Ⅲ期研究結(jié)果證實(shí)。

在BRCA 缺陷小鼠異種移植模型的臨床前研究中，PARP 抑制劑維利帕尼（ABT-888）被證實(shí)能夠與化療藥物和放療協(xié)同增加抗腫瘤活性[37]。雖然Ⅱ期臨床研究I-SPY 2 顯示在常規(guī)化療方案基礎(chǔ)上，應(yīng)用維利帕尼聯(lián)合卡鉑可顯著提高HER2 陰性乳腺癌新輔助化療pCR 率，但該研究未明確BRCA1/2基因突變狀態(tài)[38]。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究BrighTNess 納入70 例BRCA1/2突變患者，在紫杉聯(lián)合卡鉑新輔助化療基礎(chǔ)上，不加入或加入維利帕尼的pCR 率分別為50%和57%，兩組的pCR 率無(wú)顯著性差異[39]。2021 年ESMO 會(huì)議公布的4.5 年長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果（Abstract 1 190）顯示，增加維利帕尼未改善無(wú)事件生存率（78.2%vs.79.3%）。該研究結(jié)果提示，對(duì)于攜帶BRCA1/2突變的早期乳腺癌患者，在新輔助化療基礎(chǔ)上額外添加PARP 抑制劑是否具有生存獲益尚需進(jìn)一步的研究。

2021 年OHSU 腫瘤中心開(kāi)始開(kāi)展阿西貝利和尼拉帕尼聯(lián)合應(yīng)用于激素受體陽(yáng)性、HER2 陰性乳腺癌新輔助治療的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT04481113），但該研究并未明確BRCA的突變狀態(tài)。

4.3 PARP 抑制劑適應(yīng)證的擴(kuò)大

絕大多數(shù)乳腺癌易感基因在同源重組通路中發(fā)揮重要作用，除BRCA1/2胚系突變外，攜帶BRCA1/2體系突變/甲基化以及其他易感基因胚系/體系突變/甲基化的乳腺癌理論上也可受益于PARP 抑制劑治療。2020 年TBCRC 048 Ⅱ期研究公布了奧拉帕利擴(kuò)展試驗(yàn)的結(jié)果（n=54），僅在11 例PALB2胚系突變和16 例BRCA體系突變的晚期乳腺癌患者中觀察到奧拉帕利獲益，客觀緩解率分別為82% 和50%；而在ATM、CHEK2突變患者中無(wú)獲益[40]。這提示并非所有同源重組相關(guān)易感基因胚系突變?nèi)橄侔┚軓腜ARP 抑制劑治療中獲益。除BRCA1/2胚系突變外，PALB2胚系突變和BRCA1/2體系突變晚期乳腺癌患者是潛在的PARP 抑制劑獲益人群。

4.4 PARP 抑制劑耐藥研究

PARP 抑制劑在臨床使用中存在的耐藥問(wèn)題也需要進(jìn)一步探索。有研究對(duì)EMBRACA 臨床試驗(yàn)中的BRCA1/2突變患者腫瘤樣本進(jìn)行基因組特征分析，發(fā)現(xiàn)BRCA基因雜合性缺失、DNA 損傷修復(fù)基因突變負(fù)荷以及腫瘤的同源重組修復(fù)缺陷與PARP 抑制劑他拉唑帕尼治療的療效無(wú)相關(guān)性[41]。目前有研究認(rèn)為，PARP 抑制劑獲得性耐藥可能與以下三種機(jī)制相關(guān)：逆轉(zhuǎn)突變或表觀遺傳改變導(dǎo)致的同源重組通路功能恢復(fù)；藥物流出泵上調(diào)、PARP1 突變等藥物/靶點(diǎn)改變；復(fù)制叉穩(wěn)定性的恢復(fù)[42]?；谝陨霞僬f(shuō)，研究人員嘗試在體內(nèi)、體外試驗(yàn)中探索聯(lián)合免疫治療、放療、靶向藥物等方法來(lái)克服PARP 抑制劑的耐藥問(wèn)題，相關(guān)的臨床試驗(yàn)也正在開(kāi)展中。PARP 抑制劑耐藥機(jī)制的探索仍處于臨床前或臨床早期階段，且大多數(shù)臨床數(shù)據(jù)來(lái)自于晚期腫瘤二線(xiàn)治療，可能與化療存在交叉耐藥，未來(lái)PAPR 抑制劑在一線(xiàn)治療中的耐藥情況以及與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用療效值得關(guān)注。

5 免疫治療

有研究發(fā)現(xiàn)在三陰性乳腺癌中，BRCA1突變患者的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）水平和腫瘤突變負(fù)荷均高于非突變患者，而且前者關(guān)鍵的免疫相關(guān)基因PDCD1和CTLA4表達(dá)水平也高于后者[43]。該研究還通過(guò)Brca1缺陷小鼠模型發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（抗PD-1 和抗CTLA4）和鉑類(lèi)化療藥物可活化機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)，降低Brca1缺陷小鼠乳腺腫瘤的生長(zhǎng)速度[43]。但也有研究結(jié)果與之不同，發(fā)現(xiàn)BRCA1突變的三陰性乳腺癌TILs 評(píng)分、PD-1 和PD-L1 表達(dá)水平與非突變患者相比并無(wú)顯著差異[44]。目前尚無(wú)前瞻性研究結(jié)果支持BRCA1/2突變?nèi)橄侔┛色@益于免疫治療。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，近期BRCA1/2突變?nèi)橄侔┑呐R床診治取得了重要進(jìn)展，但仍面臨一系列的挑戰(zhàn)。中國(guó)乳腺癌患者BRCA1/2突變譜不完全等同于歐美群體，這些差異是否影響中國(guó)BRCA1/2突變?nèi)橄侔┗颊叩陌邢蛑委熜Ч?，尚需更多的臨床數(shù)據(jù)。其次，尋找預(yù)測(cè)BRCA1/2突變?nèi)橄侔?duì)PARP 抑制劑敏感性的方法和標(biāo)志物有利于更加精準(zhǔn)地挑選潛在獲益人群。盡管BRCA1/2突變?nèi)橄侔┗颊呖梢钥紤]保乳手術(shù)，但與患者充分討論對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)以及是否采用預(yù)防性對(duì)側(cè)乳腺切除也很重要，因此預(yù)測(cè)BRCA1/2突變患者的對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)可以更好地指導(dǎo)患者對(duì)手術(shù)方式的選擇。最后，針對(duì)激素受體陽(yáng)性、HER2 陰性且攜帶BRCA1/2突變的乳腺癌，CDK4/6 抑制劑和PARP 抑制劑是否可以聯(lián)合應(yīng)用（同時(shí)或序貫）也是未來(lái)臨床研究的方向。此外，PARP 抑制劑和化療、免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用同樣需要前瞻性研究進(jìn)一步探索。因此，目前亟需整合國(guó)內(nèi)資源開(kāi)展相關(guān)臨床研究，解決BRCA1/2突變?nèi)橄侔┡R床診治中所面臨的問(wèn)題與挑戰(zhàn)。