家族遺傳性前列腺癌研究進展

張挺維 韋煜 葉定偉 朱耀

前列腺癌是全球第二常見的男性惡性腫瘤，也是男性癌癥死亡的第六大原因[1]。積極探索和研究影響前列腺癌發(fā)生發(fā)展的因素，對于防治前列腺癌具有重要意義。流行病學和家系研究證實前列腺癌有明顯的家族聚集性，特別是在早發(fā)前列腺癌患者中，遺傳因素扮演了重要的角色[2]。近年來，隨著基因檢測技術的不斷普及，家族遺傳性前列腺癌的遺傳情況及其治療篩查、預防等越來越受到關注?，F(xiàn)就近年來家族遺傳性前列腺癌在上述方面的研究進展綜述如下。

1 家族遺傳性前列腺癌發(fā)病特點

前列腺癌是一種高度異質(zhì)性的疾病，同時也是最容易遺傳的癌癥之一，家族史是前列腺癌發(fā)展的公認危險因素之一，10%～15%的前列腺癌患者至少有一位親屬也受到前列腺癌的影響[3]。對超過44 000 對雙胞胎的研究表明，同卵雙胞胎和異卵雙胞胎的前列腺癌發(fā)病一致率分別為21% 和6%，基于這一證據(jù)，約57%的前列腺癌風險可以由遺傳因素解釋[4]。

綜合來自日本及韓國的研究，亞洲人群的家族性和遺傳性前列腺癌的患病率分別約為3.6%和1%[5-6]，低于西方人群的10%～15%和3%～5%[7]。與散發(fā)病例相比，家族遺傳性前列腺癌的特點是發(fā)病年齡早、疾病進展迅速和初診就為局部晚期。有研究報道，在55 歲的男性中，可歸因于高危易感等位基因的前列腺癌病例的累積比例為43%，但在85 歲的男性中僅為9%[3]。此外，患有家族遺傳性前列腺癌的男性手術后復發(fā)的風險更高，攜帶特定突變的患者發(fā)生淋巴結轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移的風險更高，且總生存期更短[8]。

2 家族遺傳性前列腺癌的遺傳基礎

2.1 與家族遺傳性前列腺癌相關的胚系基因突變

2.1.1 同源重組修復（homologous recombination repair，HRR）基因BRCA1/2基因為抑癌基因，編碼蛋白通過同源重組通路修復雙鏈DNA，其突變可導致DNA 損傷修復機制缺陷而造成細胞基因組不穩(wěn)定，從而引發(fā)癌癥[9]。據(jù)報道，BRCA1/2胚系突變使攜帶者的前列腺癌發(fā)病風險分別增加了3 倍和7 倍[10]。最近一項納入1 836 例中國前列腺癌患者的研究也證實BRCA2胚系突變與前列腺癌發(fā)病風險顯著相關[優(yōu)勢比（OR）=15.3][11]。值得注意的是，攜帶BRCA1/2胚系突變的患者表現(xiàn)出更具侵略性的癌癥特征，如更高的Gleason 評分、更快的疾病進展、診斷時更容易發(fā)現(xiàn)淋巴結轉(zhuǎn)移，以及根治性前列腺切除術或放療的預后更差等[12-13]。PROREPAIR-B 研究報告BRCA2突變患者接受雄激素剝奪治療的有效時間更短，腫瘤特異性生存率中位數(shù)更低，并證明BRCA2突變狀態(tài)是影響轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者生存的獨立預后因素[14]。

ATM基因在DNA 損傷反應機制中也起到關鍵作用。通過在外顯子組聚合聯(lián)盟中比較前列腺癌患者與對照人群ATM胚系突變的頻率，證實ATM胚系突變可增加前列腺癌的患病風險[15]。一項來自中國的研究也證實ATM胚系突變與前列腺癌發(fā)病風險顯著相關（OR=5.9）[11]。此外，ATM基因突變已被證明會促進去勢抵抗性前列腺癌的進展[16]，ATM胚系突變攜帶者中轉(zhuǎn)移性前列腺癌的相對危險度為6.3（95%CI：3.2～11.3；P＜0.001），此外，與散發(fā)性前列腺癌患者相比，ATM胚系突變攜帶者的預后更差[17]。

PALB2基因編碼BRCA2結合蛋白，對于同源DNA 斷裂修復至關重要[18]。一項來自波蘭的納入5 472例前列腺癌患者及8 016 例對照的研究提示，PALB2突變不會增加前列腺癌的患病風險，但是會增加前列腺癌的侵襲性，促進腫瘤進展[19]。近期一項納入1 836 例中國患者的研究則提示PALB2胚系突變與前列腺癌發(fā)病風險顯著相關（OR=5.9）[11]，其中的差異可能與人種相關。

HRR 基因家族還包括CHEK2、RAD51B、RAD-51C、RAD51D、BRIP、BARD1等，但由于目前其他HRR 基因在前列腺癌中的報道相對缺乏，且其在中國前列腺癌患者中的攜帶率不高（＜3%）[11]，有待開展更大規(guī)模的研究以確定其與前列腺癌的關聯(lián)。

2.1.2 錯配修復基因 DNA 錯配修復（mismatch repair，MMR）基因如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等以往報道與林奇綜合征（Lynch syndrome）相關，最近有研究報告MMR 基因與前列腺癌之間的關聯(lián)，與普通人群相比，MMR 基因突變攜帶者患前列腺癌的風險增加3%[20]。最近一項研究表明，在中國人群中，MSH2胚系突變大大增加了前列腺癌的患病風險（OR=15.8）[11]。值得注意的是，MMR 基因胚系突變患者的前列腺癌表現(xiàn)出更具侵襲性的臨床和病理特征[21]，更容易進展為去勢抵抗性前列腺癌，且MSH2/MSH6缺失的患者預后較差[22]。不同MMR 基因突變的致病風險也存在差異，與MLH1和MSH6相比，MSH2突變攜帶者的前列腺癌風險更高[23]。盡管已經(jīng)證明這些突變與前列腺癌風險增加有關，但其在腫瘤發(fā)生中的作用尚未完全闡明，可能需要進行更深入的機制研究來解釋這些基因的胚系突變在前列腺癌發(fā)展中的作用。

2.1.3HOXB13基因HOXB13基因編碼一個參與前列腺發(fā)育的同源框轉(zhuǎn)錄因子，并調(diào)節(jié)已知在前列腺癌生長中發(fā)揮作用的雄激素受體靶基因的轉(zhuǎn)錄[24]。已有研究證實，具有HOXB13G84E 突變的人群比無突變的人群患前列腺癌的幾率顯著增加，是首個被證實與前列腺癌易感性相關的基因[25]。在瑞典和芬蘭，有8%～10% 的早期診斷的家族性前列腺癌患者攜帶HOXB13G84E 突變，相比之下，未患前列腺癌的男性攜帶率＜1%[26]。中國前列腺癌遺傳學聯(lián)合會的研究數(shù)據(jù)顯示，在671 例中國患者中未發(fā)現(xiàn)G84E 突變，但發(fā)現(xiàn)了一種新的G135E 突變，與健康的中國男性相比，前列腺癌患者的G135E 突變率顯著增加（P=0.027）[27]。一項針對7 646 例日本前列腺癌患者的HOXB13基因的大型研究也未能檢測到G84E 突變，但發(fā)現(xiàn)一種新的G132E 突變，與健康的日本男性相比，該基因與前列腺癌發(fā)病風險增加相關（OR=6.08，95%CI=3.39～11.59）[28]。HOXB13G84E 突變增加前列腺癌患病風險的機制尚不清楚[29]，且目前缺乏數(shù)據(jù)支持G132E 和G135E 突變與臨床特征之間的相關性。HOXB13突變引起前列腺癌性狀改變的機制還有待進一步探討。

2.1.4 其他基因 除了上述提及的基因之外，多項研究還確定了其他與家族遺傳性前列腺癌相關的基因，如Raspin 等[30]最近發(fā)現(xiàn)EZH2基因rs78589034 突變與前列腺癌風險顯著相關（OR=3.55，P＜0.001），Qian 等[31]報道EGFRr831h 突變與家族性CDK12突變前列腺癌有關。一項納入了491 例家族遺傳性前列腺癌患者及429 例對照的兩階段研究，通過全外顯子測序確定了10 個與前列腺癌發(fā)病風險相關的新基因（PABPC1，QK1，F(xiàn)AM114A1，MUC6，MYCBP2，RAPGEF4，RNASEH2B,ULK4，XPO7，THAP3），其中除PABPC1和ULK4外均與前列腺癌的侵襲性相關[32]。有必要對這些新基因進一步研究，驗證其為家族遺傳性前列腺癌的易感基因，為后續(xù)的篩查及治療提供依據(jù)。

2.2 與家族遺傳性前列腺癌相關的單核苷酸多態(tài)性

在≥1%的人群中出現(xiàn)的單個核苷酸的變異被稱為單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP），這些SNP 被認為是人類對疾病易感性差異的基礎。當多個SNP 同時出現(xiàn)時，會產(chǎn)生累積效應，影響疾病的發(fā)病風險。在前列腺癌中，越來越多的SNP被認為與疾病的發(fā)生和進展有關[33]。

Zheng 等[34]于2008 年率先報道來自5 個染色體區(qū)域的16 個SNP 與前列腺癌陽性家族史的累積關聯(lián)。十多年來，全基因組關聯(lián)分析（genome wide association study，GWAS）已經(jīng)成功鑒定了269 個與前列腺癌風險相關的SNP[35]，但這些研究中歐洲人群的比例達到78%，亞洲人群僅占11%[36]。這些SNP 已經(jīng)被外部驗證可增加前列腺癌患病風險，但似乎只能解釋與約25%陽性家族史相關的風險，且沒有一個單獨的位點被公認為可用于指導篩查[37]。

近年來，人們不再滿足于發(fā)現(xiàn)新的與疾病相關聯(lián)的SNP，轉(zhuǎn)而探索致癌或抑癌基因如何與特定的SNP 相互作用。Ren 等[38]從22Rv1 細胞213 個前列腺癌風險相關基因座中鑒定出32 個具有不同調(diào)控活性的SNP，并在其中一個調(diào)控型SNP rs684232 中發(fā)現(xiàn)變異改變了DNA 區(qū)域轉(zhuǎn)錄因子FOXA1 與染色質(zhì)結合，導致VPS53、FAM57A和GEMIN4基因的異常表達，這些基因在前列腺癌等惡性腫瘤中均發(fā)揮重要作用。此前，Stegeman 等[39]進行了大規(guī)模針對miRNA 靶基因內(nèi)的SNP 關聯(lián)研究，報道了3'非翻譯區(qū)（3'UTR）中的兩個PDK1miRNA-SNP，即rs15 30865（G＞C）和rs2357637（C＞A）與前列腺癌的風險相關。以此為基礎，Subramaniam 等[40]揭示了PDK1在前列腺癌細胞中的作用以及miRNA-SNP 相互作用與前列腺癌進展之間的重要關聯(lián)。未來的研究將確定特定風險等位基因及其與信號通路和轉(zhuǎn)錄因子相互作用的改變是否足以引發(fā)或促進前列腺癌的發(fā)生發(fā)展，這些相互作用如何給總體人群或經(jīng)歷終生暴露的個體帶來風險，是理解前列腺癌異質(zhì)性的關鍵。

隨著對多基因疾病遺傳性和易感性的了解加深，對數(shù)千個病例/對照進行大型GWAS 和疾病特異性SNP 的研究發(fā)現(xiàn)，可根據(jù)個體的胚系遺傳學構建風險評分，即多基因風險評分（polygenic risk score，PRS）。由于并非所有前列腺癌患者的一級親屬都具有相同的前列腺癌遺傳風險，PRS 的引入可以對風險更好地分層[41]。根據(jù)103 個已知的前列腺癌易感性位點，Lecarpentier 等[42]對1 802 例BRCA1/2突變男性使用SNP 基因譜作為預測前列腺癌風險的手段進行研究，隨著PRS 的增加，前列腺癌風險也在增加。此研究為該類人群的風險分層提供了有價值的信息，有利于確定患者和臨床醫(yī)生篩查/干預決策的時機和類型。

2.3 與家族遺傳性前列腺癌相關的拷貝數(shù)變異

拷貝數(shù)變異（copy number variation，CNV）是由基因組發(fā)生重排導致，包括片段的插入、缺失和重復等，可以通過基因測序技術識別。Liu 等[43]首先報道一種新的胚系CNV，其與前列腺癌風險顯著相關。中國一項納入1 417 例前列腺癌病例和1 008 例對照的CNV 全基因組關聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)7 個風險相關的CNV區(qū)域，涉及的基因有可能用于靶向治療[44]。近期一項研究通過多組學數(shù)據(jù)的系統(tǒng)綜合分析，發(fā)現(xiàn)高CNV促進了前列腺癌細胞的干性，即更利于前列腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移[45]。

3 家族遺傳性前列腺癌的治療策略

眾所周知，前列腺癌的獨特之處在于其生長和進展依賴于雄激素，而雄激素剝奪療法是前列腺癌患者的常規(guī)有效治療方法[46]。然而，存在DNA 損傷修復（DNA damage repair，DDR）胚系突變的前列腺癌患者對雄激素受體靶向治療的反應降低[3]，對新型內(nèi)分泌治療藥物的反應仍存在爭議。有研究證明，與不存在有害胚系突變的男性患者相比，在BRCA或ATM突變的男性中，使用包括阿比特龍或恩雜魯胺在內(nèi)的新型內(nèi)分泌治療藥物的效果更優(yōu)[47]，同時，也有研究提示攜帶胚系DDR 突變的患者進展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的中位時間明顯短于未攜帶突變的患者（8.3個月vs.13.2 個月，HR=2.37），此外，BRCA2胚系突變攜帶者的中位進展時間幾乎減半（6.3 個月vs.13.2 個月，HR=3.73）[48]。因此，家族遺傳性前列腺癌相關基因的突變狀態(tài)可能會對治療策略產(chǎn)生影響。

3.1 PARP 抑制劑的應用

近年來大量研究表明，DDR 通路可能與晚期前列腺癌的進展有關[49]，使用多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（PARPi）能夠阻斷單鏈DNA 堿基切除修復機制，而攜帶DDR 基因突變的患者同源重組修復功能存在缺陷，造成DNA 雙鏈損傷不斷累積，最終導致腫瘤細胞死亡，即“合成致死效應”。2020 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)正式批準了兩種PARPi 用于治療前列腺癌：奧拉帕利已獲批用于治療既往接受過新型內(nèi)分泌藥物后進展、且攜帶任何HRR 基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者（突變基因包括BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L）；盧卡帕利獲批用于治療既往經(jīng)新型內(nèi)分泌藥物和紫杉醇化療后進展、且攜帶BRCA1或BRCA2突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者[50]。

3.2 鉑類藥物的應用

盡管鉑類化療在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌全人群的Ⅲ期臨床研究已經(jīng)失敗，但在DDR 突變?nèi)巳褐械寞熜性谔剿髦?。一項小樣本研究顯示，在以卡鉑為基礎的化療中，8 例攜帶BRCA2基因突變的患者中有6 例（75%）在12 周內(nèi)經(jīng)歷了PSA 下降＞50%，而非攜帶患者中僅17%（23/133）在12 周內(nèi)出現(xiàn)PSA 下降＞50%（P＜0.01）[51]。Zafeiriou 等[52]研究也表明，DDR突變的存在預示著轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者對基于卡鉑的化療反應可能更高。

3.3 免疫檢查點抑制劑的應用

PD-1 抗體帕博麗珠單抗已于2017 年獲得美國FDA 批準用于不可切除或轉(zhuǎn)移性MMR 缺陷（dMMR）或高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）型實體瘤治療。小樣本研究顯示，4 例具有MMR 基因突變的前列腺癌患者經(jīng)帕博麗珠單抗治療后，其中2 例PSA 下降＞50%，中位無進展生存期為9 個月；3 例患者出現(xiàn)影像學客觀軟組織響應[21]。NCCN 指南推薦局部進展、轉(zhuǎn)移性及轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者進行MSI-H 及dMMR 檢測，如確診為MSI-H 或dMMR 型轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌，可在特定治療階段考慮行帕博麗珠單抗治療（2B 類），同時需要進行遺傳咨詢及考慮林奇綜合征的相關基因檢測，進一步行MMR 基因胚系變異檢測以明確其遺傳性改變規(guī)律。

4 家族遺傳性前列腺癌的檢測及篩查

4.1 家族遺傳性前列腺癌的基因檢測

迄今為止，國際上的各大指南對哪類患者以及在疾病的哪個階段應該接受基因檢測并未給出一致建議[3]。美國醫(yī)學遺傳學會（ACMG）建議對所有遺傳性前列腺癌患者及Gleason 評分＞7 分且同時有≥2 名家屬罹患乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌的前列腺癌患者進行基因檢測[53]。美國泌尿外科學會（AUA）和歐洲泌尿外科學會（EAU）建議為所有高?；蜣D(zhuǎn)移性前列腺癌患者提供BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2和FANCA的胚系基因檢測，對于低危/中危前列腺癌患者，推薦在以下情況進行基因檢測：1）多名家庭成員在＜60 歲時被診斷患有前列腺癌；2）已知存在胚系突變和/或一名以上的家庭成員患有乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌；3）一名以上的家庭成員患有林奇綜合征[3]。2019 年費城前列腺癌共識推薦所有轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者以及有1名一級親屬或≥2 名親屬確診前列腺癌（＜60 歲）或死于前列腺癌或罹患轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者進行基因檢測[54]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）前列腺癌臨床實踐指南指出，應推薦對所有的高危/極高危局限性前列腺癌、局部晚期前列腺癌和轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者進行包括BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6和PMS2在內(nèi)的胚系基因檢測；推薦對所有的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者進行包括BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、FANCA、RAD51D、CHEK2和CDK12的胚系+體系基因檢測[55]。

盡管這些指南有相似之處，但仍然需要建立統(tǒng)一的風險評估指南。美國一項納入3 607 例前列腺癌患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，有37%的致病胚系突變攜帶者不滿足當時NCCN 的基因檢測指南，提示當時的NCCN 基因檢測指南不能可靠地對存在或不存在致病性胚系突變的前列腺癌患者進行分層，強調(diào)了重新審視指南的必要性[56]。

4.2 家族遺傳性前列腺癌的前列腺特異性抗原篩查

眾所周知，前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）檢測廣泛用于前列腺癌篩查，但也存在假陽性的可能，易導致不必要的前列腺穿刺。目前針對家族遺傳性前列腺癌篩查的研究主要局限在BRCA突變：NCCN 建議BRCA1/2突變攜帶者在40 歲時開始進行年度PSA 篩查和直腸指檢[57]。EAU 最近也發(fā)布了對于BRCA2胚系突變攜帶者的篩查指南，建議從40 歲開始進行PSA 篩查[58]。費城前列腺癌共識也建議攜帶BRCA2突變，以及潛在的BRCA1、HOXB13、ATM和其他DNA 錯配修復基因突變的患者在40 歲時開始進行前列腺癌篩查[54]。

總而言之，目前針對家族遺傳性前列腺癌患者篩查的建議仍局限于攜帶BRCA突變的患者，建議其在40 歲開始進行前列腺癌篩查。而對于攜帶其他家族遺傳性前列腺癌相關基因的患者，則有待進一步研究證實進行篩查干預的價值。

5 結語

近年來，隨著對基因組學、基因檢測技術的研究逐漸深入，越來越多的家族遺傳性前列腺癌相關的遺傳基礎被發(fā)現(xiàn)，為前列腺癌的精準治療起到很大作用。國際各大指南也提出相應的檢測和篩查指南，但目前的發(fā)現(xiàn)仍是冰山一角，許多遺傳風險仍未得到解釋，鑒定與前列腺癌風險相關的其他基因和遺傳變異并應用于臨床實踐是目前國內(nèi)外科研人員面臨的巨大挑戰(zhàn)。隨著相關研究的不斷深入及科學技術的不斷進步，相信未來對家族遺傳性前列腺癌的認識將會更加深刻、全面，而相應的治療、篩查、檢測手段也會有新的突破。