周圍神經(jīng)阻滯中應(yīng)用地塞米松的研究進(jìn)展

鄭 偉, 萬先文

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 麻醉科, 江西 南昌, 330006)

近年來，隨著快速康復(fù)外科的興起及床旁超聲技術(shù)的普及，周圍神經(jīng)阻滯(PNB)越來越受到重視[1-2]。相較于全身麻醉，神經(jīng)阻滯麻醉術(shù)中的生命體征更加平穩(wěn)，可有效減少阿片類藥物及其他全麻藥用量，從而降低呼吸抑制、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不良事件的發(fā)生率，促進(jìn)患者快速康復(fù)。神經(jīng)阻滯作為多模式鎮(zhèn)痛的一部分，還可提供充分的術(shù)后鎮(zhèn)痛，在降低醫(yī)療費(fèi)用的同時(shí)，有利于提高患者滿意度。然而，單次使用傳統(tǒng)局部麻醉藥行神經(jīng)阻滯往往有效作用時(shí)間不足，目前已有多種手段可延長阻滯時(shí)間，提高術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。一是在神經(jīng)周圍置入導(dǎo)管連續(xù)給藥，但導(dǎo)管護(hù)理相對(duì)困難，有出現(xiàn)局部感染、導(dǎo)管移位或脫出的風(fēng)險(xiǎn)。二是使用諸如布比卡因脂質(zhì)體這類較新的超長效局部麻醉藥，單次作用時(shí)間可達(dá)72 h, 但其有效性及安全性尚需更多研究以驗(yàn)證[3]。在局部麻醉藥中加入腎上腺素、可樂定、右美托咪定、氯胺酮、阿片類藥物、地塞米松(DEX)等輔助藥物，也是提升阻滯效果的一種重要手段[4-5]。本文就DEX在神經(jīng)阻滯中的最新臨床成果展開綜述。

1 藥理特點(diǎn)及作用機(jī)制

DEX是一種臨床常見的長效糖皮質(zhì)激素，組織半衰期36～54 h, 藥理作用包括抗炎、免疫抑制、抗過敏、抗休克等。圍術(shù)期常應(yīng)用DEX降低術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率。DEX作為佐劑延長局部麻醉藥神經(jīng)阻滯作用時(shí)間的具體機(jī)制尚不十分明確，可能的機(jī)制包括: 通過糖皮質(zhì)激素受體作用，促進(jìn)無髓鞘C纖維上的抑制性鉀離子通道激活，從而抑制該纖維傳導(dǎo)傷害性刺激[6]; 提高局部血管對(duì)兒茶酚胺類血管活性物敏感性，通過間接縮血管效應(yīng)及降低血管通透性使得血液對(duì)局部麻醉藥物的吸收減緩; 全身系統(tǒng)性抗炎作用，抑制炎性介質(zhì)產(chǎn)生從而增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用[7]。

2 作用效果

局部麻醉藥中添加DEX作為佐劑已廣泛應(yīng)用于腹橫肌平面、坐骨神經(jīng)、臂叢、胸椎旁等多種臨床常見的神經(jīng)阻滯中。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[8](共納入575例接受腹橫肌平面阻滯的患者)的Meta分析結(jié)果顯示，在術(shù)后4、6、12 h, DEX組的視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分較對(duì)照組顯著降低，術(shù)后24 h阿片類藥物用量也有所減少，且術(shù)后首次追加鎮(zhèn)痛藥時(shí)間較對(duì)照組晚3 h。HAZRATI E等[9]在指神經(jīng)阻滯中也發(fā)現(xiàn)利多卡因配伍DEX可改善術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。BUDANIA L S等[10]對(duì)50例中耳乳突手術(shù)患者行耳神經(jīng)阻滯后發(fā)現(xiàn), 0.25%的布比卡因加入2 mg DEX作為佐劑后，鎮(zhèn)痛時(shí)間顯著延長，術(shù)后鎮(zhèn)痛藥需求量也有所減少。隨著超長效的布比卡因脂質(zhì)體進(jìn)入臨床，已有研究[11]表明在肌間溝臂叢阻滯的非劣效性試驗(yàn)中，使用DEX作為普通布比卡因佐劑，與僅用布比卡因脂質(zhì)體的作用效果相當(dāng)。PEHORA C等[12]曾發(fā)表一篇納入35項(xiàng)RCT研究的Meta分析，納入的文獻(xiàn)以上肢手術(shù)為主, PNB借助體表標(biāo)記盲探、找異感，或使用神經(jīng)刺激儀、超聲引導(dǎo)下完成，使用的局部麻醉藥包括0.5%羅哌卡因、0.5%布比卡因或左布比卡因、1.5%利多卡因及甲哌卡因、丙胺卡因，加入DEX的劑量從4 mg至10 mg不等，在納入27項(xiàng)RCT研究共1 625例患者后發(fā)現(xiàn), DEX組感覺阻滯時(shí)間較安慰劑組延長6.70 h (95%CI為5.54～7.85), 且運(yùn)動(dòng)阻滯時(shí)間延長也可達(dá)5.87 h (95%CI為4.44～7.30), 研究還發(fā)現(xiàn)DEX組術(shù)后12 (MD-2.08, 95%CI為-2.63～-1.53)、24 (MD-1.63, 95%CI為-2.34～-0.93) h VAS評(píng)分更低, 24 h阿片類藥物消耗量(MD19.25 mg, 95%CI為5.99～32.51)更少。然而此研究發(fā)表后, NOORI N等[13]使用與該Meta分析所納入文獻(xiàn)濃度一致的布比卡因，對(duì)接受門診足踝手術(shù)的患者行腘神經(jīng)及隱神經(jīng)阻滯后發(fā)現(xiàn), 0.5%布比卡因中加入8 mg DEX后鎮(zhèn)痛時(shí)間并未顯著延長。同時(shí)，一項(xiàng)納入60例女性患者的前瞻性RCT[14]結(jié)果顯示，在單側(cè)乳房切除術(shù)中，應(yīng)用0.2%羅哌卡因行胸神經(jīng)阻滯，局麻藥中加入8 mg DEX的試驗(yàn)組較對(duì)照組并未延長鎮(zhèn)痛時(shí)間(P=0.680), 2組術(shù)后72 h阿片類消耗量及VAS評(píng)分比較，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

上述研究結(jié)果提示DEX作為PNB佐劑的臨床效果仍需進(jìn)一步探討。既往Meta分析本身受所納入研究的低質(zhì)量證據(jù)及較大臨床異質(zhì)性影響，譬如不同的阻滯部位與阻滯技術(shù)、不同劑量的DEX、加或不加腎上腺素等，其結(jié)論尚不完全可靠。為了進(jìn)一步探究PNB中應(yīng)用DEX的藥效學(xué), MARHOFER P等[15]招募24位健康男性志愿者完成了一項(xiàng)隨機(jī)、三盲、交叉研究，該研究中對(duì)每位志愿者應(yīng)用0.56%羅哌卡因進(jìn)行3次超聲引導(dǎo)下尺神經(jīng)阻滯，每次間隔最少7 d, 1次為對(duì)照組, 1次為神經(jīng)周圍注射4 mg地塞米松組, 1次為靜脈注射4 mg地塞米松組，若以患者對(duì)針刺測(cè)試給出的VAS評(píng)分評(píng)估感覺阻滯情況，則3組間的感覺阻滯持續(xù)時(shí)間及起效時(shí)間差異不顯著。該研究雖然提示DEX在志愿者中對(duì)延長感覺阻滯時(shí)間并無幫助，其對(duì)神經(jīng)組織似乎無直接作用，但仍不足以徹底否定DEX在臨床觀察中所顯示的效果。

3 給藥途徑及劑量

除了將DEX加入到局部麻醉藥液中注射于外周神經(jīng)周圍外，直接靜脈注射也可獲得一定效果。HONG B等[16]分析了120例接受鎖骨上臂叢阻滯的上肢骨科手術(shù)，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，靜脈給予10 mg DEX的鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間延長了2.6 h。而在一項(xiàng)共納入5 728例患者的網(wǎng)狀Meta分析[17]中，僅應(yīng)用局麻藥行鎖骨上臂叢神經(jīng)阻滯的對(duì)照組其感覺阻滯、運(yùn)動(dòng)阻滯及鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間分別為401 (95%CI為366～435)、369 (95%CI為330～408)及435(95%CI為386～483) min, 靜脈給予DEX, 則上述時(shí)間較對(duì)照組分別延長477 (95%CI為160～795)、289 (95%CI為129～448)及478(95%CI為277～679) min, 效果較為顯著。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)周圍給藥與靜脈給藥在上述阻滯時(shí)間上并無顯著差異(該研究中定義差異超過2 h為顯著)，這也側(cè)面佐證了DEX可能是通過全身系統(tǒng)性抗炎作用而增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果。HEESEN M等[18]對(duì)10項(xiàng)低偏移風(fēng)險(xiǎn)的高質(zhì)量研究進(jìn)行Meta分析，共納入783例患者，結(jié)果顯示神經(jīng)周圍給藥較靜脈給藥鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間長241 min (95%CI為87～394), TSA序貫分析提示樣本量已足夠，統(tǒng)計(jì)結(jié)論趨于穩(wěn)定，說明神經(jīng)周圍給藥有更長的感覺、運(yùn)動(dòng)阻滯時(shí)間，但該研究存在的發(fā)表偏移可能使結(jié)論具有一定局限性。BHATIA N等[19]的一項(xiàng)藥效學(xué)研究顯示，在鎖骨上臂叢阻滯中, DEX在2種不同給藥方式下，最大血漿藥物濃度及其達(dá)峰時(shí)間是近似的，神經(jīng)周圍給藥后，大部分經(jīng)系統(tǒng)性吸收而發(fā)揮全身性作用。雖然神經(jīng)周圍應(yīng)用DEX在慢性疼痛治療中較常見，但考慮到將DEX作為佐劑，并應(yīng)用于延長術(shù)中感覺及運(yùn)動(dòng)阻滯時(shí)間及術(shù)后鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間等方面，相關(guān)機(jī)構(gòu)尚未正式批準(zhǔn)，故臨床使用仍需謹(jǐn)慎。

既往研究[12]中, DEX的使用劑量多為8 mg, 而1、2、2.5、4、5、7.5、10 mg也均有報(bào)道。GOUDA N等[20]在對(duì)79例接受0.5%羅哌卡因臂叢阻滯的骨科患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)周圍給予1 mg DEX即可有效延長感覺阻滯時(shí)間，而2 mg及4 mg組與1 mg組并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而一項(xiàng)納入33項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究共包含2 138例患者的Meta回歸分析[21]則顯示，在接受臂叢阻滯的上肢手術(shù)患者中，周圍神經(jīng)給予4 mg DEX其作用即達(dá)到封頂效應(yīng)，可使中短效、長效局麻藥的鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間分別增加6 h及8 h，而繼續(xù)增加劑量并不會(huì)使鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間進(jìn)一步延長。隨后發(fā)表的一項(xiàng)納入360例超聲引導(dǎo)鎖骨下臂叢阻滯的多中心隨機(jī)對(duì)照研究[22]也印證了該觀點(diǎn)，該研究雖然認(rèn)為布比卡因、利多卡因混合液中加入2、5、8 mg DEX在感覺與運(yùn)動(dòng)阻滯方面并無顯著差異(文中定于差異大于3 h為顯著)，但5 mg組較其他組確實(shí)可延長約2.7 h的鎮(zhèn)痛時(shí)間。在靜脈給藥方面, KIM B G等[23]在對(duì)100例患者術(shù)前應(yīng)用0.75%羅哌卡因，行超聲引導(dǎo)下腘窩坐骨神經(jīng)阻滯為下肢手術(shù)提供術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)發(fā)現(xiàn), 10 mg效果優(yōu)于2.5 mg及5 mg。TESHOME D等[24]研究也佐證了靜脈給予較大劑量可能效果更好，該研究發(fā)現(xiàn)，靜脈給予10 mg DEX的鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間長于4 mg及8 mg。倘若如前文所述，神經(jīng)周圍給予DEX所出現(xiàn)的鎮(zhèn)痛時(shí)間延長，主要是通過系統(tǒng)性吸收所獲得的全身效應(yīng)，且2種給藥途徑的藥效學(xué)差異不顯著，那么2種途徑下的最佳劑量或許接近，但目前尚無大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照研究或Meta分析支持這一觀點(diǎn)。

4 相關(guān)并發(fā)癥

由于藥理作用特點(diǎn)，圍術(shù)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有導(dǎo)致血糖升高、增加局部或全身感染發(fā)生率、抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸等風(fēng)險(xiǎn)，可能影響術(shù)后切口愈合。然而近期發(fā)表的一篇納入1 222例接受非心臟大手術(shù)患者的研究[25]結(jié)果提示，術(shù)中靜脈給予0.2 mg/kg DEX, 可降低術(shù)后惡心嘔吐及急性腎損傷的發(fā)生率，同時(shí)并不會(huì)影響切口愈合，也不會(huì)增加術(shù)后14 d的并發(fā)癥發(fā)生率及全因死亡率(HR=0.74, 95%CI為0.64～1.09,P=0.18)。上述研究中血糖升高至需胰島素糾正的發(fā)生率略高于對(duì)照組，但2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.36,P=0.06)。外周神經(jīng)給予臨床劑量的DEX不會(huì)改變局麻藥的神經(jīng)毒性, GAGNE O J等[26]一項(xiàng)250例下肢手術(shù)回顧性隊(duì)列研究顯示，羅哌卡因加入DEX后，神經(jīng)損傷發(fā)生率較對(duì)照組差異不顯著，但神經(jīng)恢復(fù)時(shí)間有所延長。既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[27]結(jié)果表明，小鼠坐骨神經(jīng)周圍應(yīng)用DEX并不會(huì)增加局部炎癥反應(yīng)及神經(jīng)的沃勒變性發(fā)生率。PEHORA C等[12]Meta分析結(jié)果也提示，周圍神經(jīng)給藥并不會(huì)增加術(shù)后輕中度并發(fā)癥的發(fā)生率，組間術(shù)后惡心嘔吐、皮膚瘙癢、嗜睡、呼吸抑制、尿潴留、耳鳴、感覺異常、心動(dòng)過緩、低血壓等發(fā)生率差異均不顯著。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，圍術(shù)期應(yīng)用DEX作為佐劑對(duì)改善神經(jīng)阻滯具有一定效果，無論是加入局部麻醉藥中應(yīng)用于神經(jīng)周圍，還是直接靜脈給藥，都可延長阻滯時(shí)間，增強(qiáng)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，減少術(shù)后阿片類藥物用量，但2種用藥方式的具體作用機(jī)制仍需深入探討，二者在實(shí)現(xiàn)最佳鎮(zhèn)痛效果時(shí)的適宜劑量也需明確，神經(jīng)周圍應(yīng)用DEX的安全性問題也需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。DEX作為最常見的糖皮質(zhì)激素之一，價(jià)格低廉，在臨床中應(yīng)用廣泛，其可作為佐劑謹(jǐn)慎應(yīng)用于神經(jīng)阻滯中，以滿足臨床需求。