維生素D預(yù)防結(jié)直腸息肉作用的研究進(jìn)展

喻理晟，彌 曼

（西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710068）

結(jié)直腸息肉是指結(jié)直腸黏膜表面的隆起性病變。此病主要是由結(jié)直腸上皮細(xì)胞過度增殖分化所致，可分為結(jié)直腸腺瘤性息肉和結(jié)直腸非腺瘤性息肉。結(jié)直腸腺瘤性息肉屬于結(jié)直腸癌前病變。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸非腺瘤性息肉也存在惡變的風(fēng)險(xiǎn)[1]。如何有效地預(yù)防和治療結(jié)直腸息肉是目前臨床上研究的熱點(diǎn)。有研究指出，維生素D(vitamin D,VD) 在結(jié)直腸息肉的發(fā)生、發(fā)展中具有重要的作用。在本文中，筆者主要是對(duì)VD預(yù)防結(jié)直腸息肉作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 VD 的代謝及作用

VD 主要是由人體皮下固醇類物質(zhì)經(jīng)紫外線照射后形成，其主要作用是調(diào)節(jié)腸道對(duì)鈣、磷的吸收，促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)。有研究指出，人體血液中的VD 與維生素D 結(jié)合蛋白（vitamin D binding protein，VDBP）結(jié)合后可被運(yùn)送至肝臟，在25-羥基化酶的作用下轉(zhuǎn)化為25- 羥基維生素D〔25-(OH)D〕, 之后可被運(yùn)送至腎臟中，并在1-α 羥基化酶的作用下轉(zhuǎn)化為高生物活性的1,25- 二羥基維生素D3〔1,25-(OH)2-D3〕和1,25- 二羥基維生素D2〔1,25-(OH)2-D2〕[2]。有研究指出，人體內(nèi)的VD 轉(zhuǎn)化為1,25-(OH)2-D3后，可在維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）的介導(dǎo)下發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)[3]。VD 具有廣泛的生物活性，其在人體中的作用主要是調(diào)節(jié)鈣和磷的吸收。缺乏VD 可引起佝僂病、軟骨病及骨質(zhì)疏松等骨骼相關(guān)疾病。有研究指出，VD 不僅可維持鈣磷代謝及骨代謝的平衡，還具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)及調(diào)控細(xì)胞增殖分化等作用。

2 VD 與結(jié)直腸息肉的關(guān)系

有研究顯示，每日補(bǔ)充600 IU 的VD 能有效降低各種類型結(jié)直腸息肉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。HE[5]在研究中每隔4 年對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行1 次食物問卷調(diào)查，共追蹤隨訪20 年。之后通過對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期補(bǔ)充VD 是預(yù)防結(jié)直腸息肉的有效措施。Ahmad[6]在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，外周血中25(OH)D 的水平小于30 ng/mL 會(huì)增加結(jié)直腸腺瘤性息肉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，25(OH)D 的水平與結(jié)直腸腺瘤性息肉的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)，且結(jié)直腸腺瘤性息肉的大小和組織學(xué)形態(tài)與25(OH)D 的水平存在一定的關(guān)聯(lián)。相關(guān)的研究表明，血清25(OH)D 的水平可作為篩查結(jié)直腸腺瘤性息肉的有效指標(biāo)。

3 VD 預(yù)防結(jié)直腸息肉的機(jī)制

有研究表明，VD 可抑制結(jié)直腸上皮細(xì)胞增生，誘導(dǎo)其分化，從而可減少結(jié)直腸息肉的發(fā)生。相關(guān)的研究指出，VD 可提高E- 鈣黏蛋白(E-cadherin) 的活性，降低β- 連環(huán)蛋白(β-catenin) 的活性，誘發(fā)細(xì)胞周期阻滯，抑制血管生成，從而可起到預(yù)防結(jié)直腸息肉的作用。

3.1 VD 上調(diào)E-cadherin 表達(dá)的作用

E-cadherin 是一種鈣依賴性跨膜糖蛋白，具有參與細(xì)胞間黏附連接及維持上皮穩(wěn)態(tài)等功能[7]。有研究指出，E-cadherin 在結(jié)直腸息肉患者息肉組織中的表達(dá)情況與其病變的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。相關(guān)的研究表明，E-cadherin 的高表達(dá)有利于抑制結(jié)直腸息肉的發(fā)生、發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)，1,25-(OH)2-D3能通過上調(diào)E-cadherin 的表達(dá)來抑制細(xì)胞過度增殖、維持腸上皮組織形態(tài)的正常，從而可預(yù)防結(jié)直腸息肉。上述作用的具體實(shí)現(xiàn)途徑可能如下：1,25-(OH)2-D3在VDR 的介導(dǎo)下可激活A(yù)-Rho 相關(guān)卷曲螺旋激酶信號(hào)通路，正向調(diào)節(jié)p38 絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路、有絲分裂原和應(yīng)激活化蛋白激酶1 信號(hào)通路，誘導(dǎo)E-cadherin mRNA 及蛋白質(zhì)的合成，從而可抑制結(jié)直腸上皮細(xì)胞的過度增殖。有研究發(fā)現(xiàn)，1,25-(OH)2-D3能通過誘導(dǎo)E-cadherin 的表達(dá)來抑制表皮生長(zhǎng)因子受體及其他生長(zhǎng)因子受體的有絲分裂信號(hào)通路和Wnt/β-catenin 通路，并可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞間的黏附連接來維持腸上皮組織形態(tài)的穩(wěn)定，減少腸息肉的發(fā)生[8]。曹迪[9]的研究表明，適當(dāng)濃度的1,25-(OH)2-D3可有效地上調(diào)E-cadherin 的表達(dá)水平，通過干預(yù)1,25-(OH)2-D3的生成途徑阻礙其合成可顯著降低E-cadherin的表達(dá)水平。這提示，補(bǔ)充1,25-(OH)2-D3可對(duì)保持腸上皮組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定起到積極的作用。這說明，1,25-(OH)2-D3具有預(yù)防結(jié)直腸息肉發(fā)生的作用。XU[10]的研究結(jié)果顯示，血液中25(OH)D 的水平升高會(huì)增強(qiáng)E-cadherin 的活性，抑制結(jié)直腸上皮細(xì)胞的過度增殖，從而可在一定程度上阻止結(jié)直腸息肉的發(fā)生及發(fā)展。

3.2 VD 的阻滯細(xì)胞周期作用

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，VD 能通過影響細(xì)胞周期相關(guān)蛋白和酶的活性來調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化的過程。細(xì)胞周期按時(shí)間順序可分為四個(gè)時(shí)期，即DNA 合成前期、DNA 合成期、DNA 合成后期和細(xì)胞分裂期。Dooley[11]的研究表明，VD 可通過影響細(xì)胞周期蛋白P21、P27 及周期素依賴性激酶使細(xì)胞停留在DNA 合成前期，從而可抑制細(xì)胞的過度增殖。有研究指出，VD 可調(diào)節(jié)表皮生長(zhǎng)因子受體的活性，抑制胞外信號(hào)調(diào)控激酶的激活，引起細(xì)胞周期蛋白D1、細(xì)胞周期蛋白E 及細(xì)胞周期蛋白P27 等細(xì)胞周期蛋白的減少，從而可在DNA 合成前期末檢驗(yàn)點(diǎn)誘發(fā)細(xì)胞周期阻滯[12]。Park 等[13]的研究表明，VD 可抑制細(xì)胞進(jìn)入DNA 合成期，使其停留在DNA 合成前期，從而可有效阻止細(xì)胞的過度增殖。筆者認(rèn)為，上述機(jī)制是VD 影響結(jié)直腸息肉發(fā)生發(fā)展作用的實(shí)現(xiàn)途徑之一。

3.3 VD/VDR 信號(hào)途徑對(duì)β-catenin 及Wnt 信號(hào)通路的調(diào)控作用

臨床研究表明，VD/VDR 信號(hào)途徑對(duì)β-catenin 及Wnt 信號(hào)通路的調(diào)控是VD 預(yù)防結(jié)直腸息肉的實(shí)現(xiàn)途徑之一。VDR 廣泛存在于人體組織細(xì)胞中，可分為細(xì)胞膜VDR 和細(xì)胞核VDR。細(xì)胞膜VDR 可參與鈣磷的調(diào)節(jié)，細(xì)胞核VDR 可調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。VD 可通過與靶細(xì)胞上的VDR結(jié)合使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變[14]，上述發(fā)生結(jié)構(gòu)改變的VDR 可與維甲酸X 受體結(jié)合形成異源二聚體，這種異源二聚體可調(diào)控靶基因啟動(dòng)子中VD 的反應(yīng)元件。吳林林等[15]在研究中指出，β-catenin既是一種黏附因子，也是一種多功能蛋白質(zhì)，可作為附著連接的組成部分與鈣黏素結(jié)合形成復(fù)合體，并參與細(xì)胞間連接；也可作為信號(hào)分子參與免疫細(xì)胞信號(hào)通路的信息傳遞。有研究表明，β-catenin 在腸道干細(xì)胞中過度表達(dá)可促使其過度增殖分化[16]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，VD/VDR 信號(hào)途徑能通過調(diào)控β-catenin 及β-catenin 相關(guān)信號(hào)通路預(yù)防結(jié)直腸息肉的發(fā)生，其具體作用機(jī)制如下：1）VD/VDR 信號(hào)途徑可抑制β-catenin入核，減少β-catenin 與T 細(xì)胞因子的結(jié)合，拮抗Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，減少腸道干細(xì)胞的過度增殖分化；2）VD/VDR 信號(hào)途徑可誘導(dǎo)Wnt信號(hào)通路抑制劑Dickkopf-1 的表達(dá)，阻礙Wnt 信號(hào)通路的信息傳遞，促進(jìn)β-catenin 在細(xì)胞質(zhì)中的水解，從而可有效調(diào)控β-catenin 及β-catenin相關(guān)信號(hào)通路，減少腸道干細(xì)胞的過度增殖分化[17-18]。馮靖等[19]認(rèn)為，VD/VDR 復(fù)合物的減少可能使β-catenin 在細(xì)胞質(zhì)中蓄積，β-catenin轉(zhuǎn)移入核后可激活Wnt 信號(hào)通路，使腸上皮細(xì)胞異常活化，這表明VD/VDR 復(fù)合物可在調(diào)控β-catenin 及Wnt 信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用。

3.4 VDBP 與結(jié)直腸息肉

臨床研究發(fā)現(xiàn)，VDBP 對(duì)預(yù)防結(jié)直腸息肉存在正向促進(jìn)作用。VDBP 作為VD 的蛋白運(yùn)載體可起到調(diào)節(jié)血液中VD 的水平及延長(zhǎng)VD 半衰期的作用[20]。在人體短期內(nèi)攝入VD 過少時(shí)，VDBP 可起到預(yù)防VD 缺乏相關(guān)疾病的作用。最新的研究發(fā)現(xiàn)，VDBP 還具有免疫調(diào)節(jié)作用。鄧秉權(quán)等[21]在研究中指出，VDBP 可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成及結(jié)直腸上皮細(xì)胞的異常增殖分化，上述機(jī)制是VDBP 預(yù)防結(jié)直腸息肉的途徑之一。但有學(xué)者認(rèn)為，VDBP 與結(jié)直腸息肉發(fā)生的相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究。

4 總結(jié)與展望

近年來，關(guān)于VD 及其衍生物與結(jié)直腸息肉發(fā)生發(fā)展相關(guān)性的研究取得了一定的進(jìn)展。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，VD 可通過調(diào)節(jié)結(jié)直腸細(xì)胞間信號(hào)通路及特異靶基因的表達(dá)來預(yù)防結(jié)直腸息肉。但VD預(yù)防結(jié)直腸息肉的作用機(jī)制較為復(fù)雜，用其預(yù)防結(jié)直腸息肉的有效性及安全性還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。