1例奧卡西平所致低鈉血癥的報(bào)道分析

卓 拉，溫曉漪，張 永?

（1. 內(nèi)蒙古自治區(qū)婦幼保健院藥劑科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010010 ；2. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，江蘇 南京210008）

癲癇（epilepsy）俗稱(chēng)“羊角風(fēng)”“羊癲風(fēng)”，是指由大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電所致短暫性大腦功能障礙引起的一種慢性疾病。其主要特征是腦神經(jīng)元過(guò)度放電導(dǎo)致反復(fù)性、發(fā)作性和短暫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常[1]。目前臨床上尚未徹底闡明癲癇的發(fā)病原因，一般認(rèn)為此病的發(fā)生可能與患者患有腦部疾病、全身疾病、系統(tǒng)性疾病及遺傳因素等有關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球約有5000 多萬(wàn)例癲癇患者，我國(guó)癲癇患者約占全球癲癇患者總數(shù)的五分之一[2]。相關(guān)的研究表明，癲癇的發(fā)生與患者的年齡具有密切的相關(guān)性[3-4]。癲癇的主要發(fā)病群體為兒童和老年人，兒童癲癇的發(fā)病率為0.5% ～1%[5]。癲癇的發(fā)作類(lèi)型可分為部分性/ 局灶性發(fā)作、全面性發(fā)作、不能分類(lèi)的發(fā)作等。小兒癲癇的發(fā)作類(lèi)型主要為部分性發(fā)作。目前，臨床上治療癲癇的一線(xiàn)藥物有苯妥英鈉（phenytoin sodium）、卡馬西平（carbamazepine）、丙戊酸鈉（valproic acid）、奧卡西平（oxcarbazcpine）、左乙拉西坦（lLevetiracetam）等。奧卡西平是卡馬西平的10- 酮衍化物，為新型的抗癲癇藥。此藥于2000 年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration）批準(zhǔn)用于治療癲癇。奧卡西平對(duì)大腦皮層運(yùn)動(dòng)有高選擇性的抑制作用，對(duì)癲癇部分性發(fā)作有很好的療效[6-7]。此藥的治療機(jī)制是：阻斷神經(jīng)細(xì)胞電壓依賴(lài)性鈉離子通道，抑制過(guò)度興奮的神經(jīng)元重復(fù)放電，減少神經(jīng)沖動(dòng)的突觸傳遞。奧卡西平對(duì)血常規(guī)指標(biāo)、肝功能指標(biāo)的影響均較小，患者對(duì)此藥的耐受性較好。此藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)有低鈉血癥、頭暈、頭痛、復(fù)視、視力模糊、惡心、嗜睡、鼻炎、藥源性流感樣綜合征、消化不良、皮疹等。研究指出，在所有抗癲癇藥物中，奧卡西平最易誘發(fā)低鈉血癥[8-9]。在癲癇的初始治療和維持治療中使用奧卡西平均可能誘發(fā)低鈉血癥。若不及時(shí)調(diào)整治療方案，奧卡西平所導(dǎo)致的低鈉血癥會(huì)持續(xù)存在[10]。應(yīng)用奧卡西平所致低鈉血癥患者可出現(xiàn)面色蒼白或發(fā)灰、四肢發(fā)冷、精神萎靡等表現(xiàn)，部分病情嚴(yán)重者可發(fā)生驚厥、昏迷或中樞性呼吸衰竭，也有一些患者無(wú)明顯癥狀[11-12]。據(jù)報(bào)道，奧卡西平所致低鈉血癥的發(fā)生率為3% ～51%[13]，奧卡西平所致癥狀性低鈉血癥的發(fā)生率僅為5.89%[14]。近年來(lái)我院神經(jīng)科收治了1 例因使用奧卡西平導(dǎo)致低鈉血癥的患兒，現(xiàn)將其診療過(guò)程報(bào)道如下。

1 患兒資料

患兒，男，3 歲零4 個(gè)月，體重15.5 kg，因“發(fā)熱1 周，抽搐2 次”入住我院神經(jīng)科?，F(xiàn)病史：該患兒1 周前在無(wú)明顯誘因的情況下出現(xiàn)發(fā)熱（熱峰為39℃）癥狀，抽搐1 次，表現(xiàn)為雙目凝視，上肢抽動(dòng)，持續(xù)3 ～5 min 后自行緩解；于外院進(jìn)行抗感染治療6 d，仍有發(fā)熱，并再次發(fā)生抽搐（呈癲癇大發(fā)作樣），表現(xiàn)為四肢抖動(dòng)，口唇發(fā)紺，雙眼凝視，持續(xù)時(shí)間為3 ～5 min ；肌內(nèi)注射苯巴比妥、靜脈推注地西泮后抽搐得到緩解。為求進(jìn)一步診治，以“癲癇”入住我院神經(jīng)科。既往史：該患兒既往有多次抽搐發(fā)作史，2017 年5 月在我院被確診患有癲癇，口服“丙戊酸鈉、奧卡西平”治療至今。入院前2 d 其在某醫(yī)院進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)血鈉的水平為120.5 mmol/L，其余電解質(zhì)指標(biāo)和肝腎功能指標(biāo)均正常。給予靜脈補(bǔ)液治療3 d，并繼續(xù)讓其按原劑量口服奧卡西平和丙戊酸鈉。其入住我院后病情發(fā)作時(shí)的表現(xiàn)為：發(fā)熱、抽搐、四肢抖動(dòng)、口唇發(fā)紺、雙眼凝視（持續(xù)時(shí)間為3 ～5 min）。為其肌內(nèi)注射苯巴比妥、靜脈推注安定后，其病情得到緩解。診斷其病情為：1）部分性癲癇發(fā)作。2）化膿性扁桃體炎。3）低鈉血癥。用拉氧頭孢（口服，0.65 g/ 次，2 次/d）對(duì)其進(jìn)行抗感染治療，用熱毒寧（靜脈滴注，7 mL/次，1 次/d）對(duì)其進(jìn)行抗病毒治療，用奧拉西坦（靜脈滴注，1 g/ 次，1 次/d）對(duì)其進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療，用奧卡西平（口服，0.45 g/ 次，每天早晚各服1次）和丙戊酸鈉（口服，每天服3 次，早晚各服5 mL，中午服4 mL）對(duì)其進(jìn)行抗癲癇治療。治療后第2 天，該患兒精神一般，無(wú)抽搐發(fā)作，仍有發(fā)熱、咽紅表現(xiàn)，兩側(cè)扁桃體Ⅱ度腫大，可見(jiàn)少許散在膿性分泌物。對(duì)其進(jìn)行血清電解質(zhì)4 項(xiàng)檢查的結(jié)果是：血鉀值為3.26 mmol/L，血鈉值為129.6 mmol/L，血氯值為95.4 mmol/L，血鈣值為1.19 mmol/L。對(duì)其進(jìn)行血常規(guī)檢查的結(jié)果是：血清C 反應(yīng)蛋白的水平為45 mg/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為8.26×109/L，淋巴細(xì)胞百分比為25.3%，中性粒細(xì)胞百分比為49.3%，血紅蛋白的水平為102 g/L，血小板計(jì)數(shù)為189×109/L。對(duì)其進(jìn)行尿常規(guī)檢查和大便常規(guī)檢查的結(jié)果均正常。治療后該患兒血鈉的水平較第1 天有所升高，仍低于正常值。為其口服補(bǔ)液鹽以補(bǔ)充電解質(zhì)。該患兒7 月初在奧卡西平加量后出現(xiàn)血鈉水平降低的情況，故考慮其發(fā)生電解質(zhì)紊亂與奧卡西平加量相關(guān)。目前其仍有感染、發(fā)熱的表現(xiàn)，需繼續(xù)對(duì)其進(jìn)行抗感染治療，待其病情緩解后考慮調(diào)整抗癲癇藥物的用量。在該患兒感染、發(fā)熱的癥狀緩解后，對(duì)其進(jìn)行血藥濃度檢查，結(jié)果顯示丙戊酸鈉的血藥濃度為67.5 μg/mL。將丙戊酸鈉的用量增至5 mL/次，3 次/ 次。將奧卡西平的用量減至0.75 g/d（每天早上服0.45 g，晚上服0.3 g）。改變抗癲癇治療方案的第2 天對(duì)該患兒進(jìn)行血清電解質(zhì)檢查，結(jié)果顯示其血鈉的水平為124 mmol/L，囑其家長(zhǎng)繼續(xù)讓其口服補(bǔ)液鹽，并加用左乙拉西坦（口服，0.125 g/ 次，3 次/d）對(duì)其進(jìn)行治療。2 d 后該患兒情況好轉(zhuǎn)出院。出院后繼續(xù)讓其口服丙戊酸鈉（5 mL/ 次，3 次/d）、奧卡西平（每天早晚各服1 次，早上服0.225 g，晚上服0.15 g，并逐漸減量至停藥）和左乙拉西坦（口服，0.125 g/ 次，2 次/d，并逐漸將用量增至0.5 g/ 次，2 次/d），讓其繼續(xù)口服補(bǔ)液鹽。半個(gè)月后該患兒在我院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診復(fù)診，對(duì)其進(jìn)行丙戊酸鈉血藥濃度檢查和肝功檢查，并依據(jù)檢查結(jié)果合理調(diào)整丙戊酸鈉的藥量。出院后定期監(jiān)測(cè)其血清電解質(zhì)的水平。

2 討論

癲癇是一種復(fù)雜的、受多種因素影響的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。此病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且至今仍未完全闡明。癲癇的發(fā)生可能與患者應(yīng)用某種藥物有關(guān)，或與神經(jīng)元之間的化學(xué)信號(hào)傳遞失衡、細(xì)胞通道改變有關(guān)，或與內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫調(diào)節(jié)功能異常有關(guān)。與健康人相比，癲癇患者血清免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、 免疫球蛋 白M（immunoglobulin M，IgM）、CD8+T 淋巴細(xì)胞、細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）等指標(biāo)存在明顯異常[15]。mRNA 可調(diào)控生物體的基因表達(dá)，其在癲癇發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，這可能成為臨床上診斷和治療癲癇的新靶點(diǎn)[16]。我們以epilepsy 為關(guān)鍵詞在Human MicroRNA Disease Database Version 3.2 中共檢索到與癲癇、miRNA 有關(guān)的文章50 篇，涉及31 個(gè)miRNA。這些miRNA 是否參與癲癇及低鈉血癥的發(fā)生需要科研人員通過(guò)進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。奧卡西平是一種新型的抗癲癇藥，具有很好的安全性和臨床耐受性。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，奧卡西平在給藥后l h 內(nèi)血藥濃度可達(dá)到峰值（約為l mg/L），并在3 h 內(nèi)降至0.1 mg/L 以下。其無(wú)肝酶誘導(dǎo)作用，生物利用度高（可達(dá)到96%），蛋白結(jié)合率低（僅為40%），用其治療癲癇的效果優(yōu)于卡馬西平[17]。此藥吸收代謝速度快的特性在治療癲癇方面具有重要的意義。低鈉血癥是奧卡西平常見(jiàn)的不良反應(yīng)。研究指出，奧卡西平所致低鈉血癥的發(fā)生率高達(dá)50%，且多數(shù)低鈉血癥患者無(wú)明顯的癥狀。Berghuis 等[18]研究表明，奧卡西平所致嚴(yán)重低鈉血癥和癥狀性低鈉血癥的發(fā)生率分別為11.1% 和6.8%。少數(shù)服用奧卡西平后發(fā)生低鈉血癥的患者可出現(xiàn)嗜睡或昏睡、頭痛、認(rèn)知功能減退、惡心嘔吐、腹脹、少尿、全身乏力、煩躁不安、焦慮、共濟(jì)失調(diào)、步態(tài)障礙、指端麻木等表現(xiàn)，嚴(yán)重者可發(fā)生昏迷、癲癇發(fā)作頻繁或癲癇持續(xù)狀態(tài)。奧卡西平所致低鈉血癥的發(fā)生機(jī)制尚不明確。我們將奧卡西平的結(jié)構(gòu)式在瑞士生物信息研究所（Swiss institute of bioinformatics）的數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行靶點(diǎn)預(yù)測(cè)，共獲得100 個(gè)相關(guān)靶點(diǎn)?；颊咴诳诜W卡西平后若發(fā)生低鈉血癥，應(yīng)首先停用此藥或減少用量，并迅速為其補(bǔ)鈉。研究表明，奧卡西平抗癲癇的機(jī)制可能是：1）阻滯電壓敏感性鈉離子通道，限制神經(jīng)元的高頻率重復(fù)點(diǎn)燃。2） 抑制突觸后電位的興奮性，減少谷氨酸的釋放。3）作用于鉀離子通道，促進(jìn)鉀離子的傳導(dǎo)[19]。通過(guò)本研究我們認(rèn)為，奧卡西平所致低鈉血癥的發(fā)生原因可能與其抗癲癇的機(jī)制有一定相關(guān)性，具體為：1）應(yīng)用此藥后導(dǎo)致滲透壓感受器的敏感性和閾值發(fā)生改變。2）此藥會(huì)促進(jìn)神經(jīng)垂體分泌加壓素。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是應(yīng)用奧卡西平后導(dǎo)致患者體內(nèi)的鉀離子通道增強(qiáng)，使鈉離子通道被抑制，進(jìn)而導(dǎo)致其血鈉的水平降低。研究表明，奧卡西平所致低鈉血癥的發(fā)生與此藥的用藥劑量密切相關(guān)。小劑量或短時(shí)間內(nèi)服用奧卡西平均有誘發(fā)低鈉血癥的可能[20]，但服用高劑量奧卡西平患者的血鈉值更低[21]。Lin 等[10]研究指出，奧卡西平的用藥劑量每增加1 mg，患者低鈉血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加0.2%。大劑量應(yīng)用奧卡西平是引起低鈉血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本例患兒自2017 年5 月起服用奧卡西平進(jìn)行維持治療至今，其此藥的用量約為29 mg·kg-1·d-1（起始劑量為8 ～10 mg·kg-1·d-1，最大劑量為60 mg·kg-1·d-1），用藥劑量中等。因此我們認(rèn)為該患兒出現(xiàn)低鈉血癥可能與其長(zhǎng)期服用中等劑量的奧卡西平有關(guān)。本例患兒在調(diào)整奧卡西平的用量后，其血鈉水平逐漸好轉(zhuǎn)，三周后血鈉水平恢復(fù)正常。這進(jìn)一步證實(shí)其出現(xiàn)低鈉血癥與長(zhǎng)期服用中等劑量的奧卡西平有關(guān)。我們對(duì)本例患兒進(jìn)行治療時(shí)，逐漸減停奧卡西平，用丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦控制其癲癇，并讓其持續(xù)口服補(bǔ)液鹽，以糾正其低鈉血癥。治療后該患兒癲癇未再發(fā)作，血鈉的水平逐漸恢復(fù)正常。Beghuis 等[22]研究表明，奧卡西平對(duì)抗利尿激素的再吸收具有促進(jìn)作用。Juul 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，抗利尿激素受體2（arginine vasopressin receplor 2，AVPR2）基因位于Xq28 號(hào)染色體的血管加壓素2 受體編碼上。這些研究表明，服用奧卡西平后可能通過(guò)改變AVPR2 的表達(dá)而影響相關(guān)離子的表達(dá)，進(jìn)而引起低鈉血癥。聯(lián)合使用抗癲癇藥物治療癲癇可取得較為理想的療效，但藥物間的相互作用值得臨床醫(yī)生及藥師警惕。Kim 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用抗癲癇藥物更易引起嚴(yán)重的低鈉血癥。奧卡西平與左乙拉西坦聯(lián)用會(huì)增加患者低鈉血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25]。奧卡西平與利尿劑、選擇性5- 羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）或5- 羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors，SNRI）等藥物聯(lián)用，均可增加患者低鈉血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。以往的研究并未發(fā)現(xiàn)奧卡西平與丙戊酸鈉聯(lián)用會(huì)增加患者低鈉血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這可能需要通過(guò)進(jìn)一步增加樣本量、擴(kuò)大研究范圍來(lái)明確奧卡西平與丙戊酸鈉聯(lián)用是否會(huì)引起低鈉血癥。臨床實(shí)踐證實(shí)，在癲癇的初始治療和維持治療中使用奧卡西平均可能誘發(fā)低鈉血癥。為了預(yù)防奧卡西平所致低鈉血癥的發(fā)生，在癲癇患兒使用此藥進(jìn)行治療期間需注意以下事項(xiàng)：1）密切監(jiān)測(cè)患兒血鈉的水平，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果合理調(diào)整奧卡西平的用量。2）定期評(píng)估患兒使用奧卡西平后癲癇發(fā)作的程度和頻率是否得到改善及是否需要調(diào)整此藥的用量。3）指導(dǎo)患兒家長(zhǎng)合理為患兒安排飲食，可適當(dāng)為其補(bǔ)鈉；避免讓患兒進(jìn)食咖啡、可樂(lè)、巧克力、濃茶等具有刺激性的食物和飲品，讓其多休息，減少劇烈活動(dòng)，以減輕對(duì)大腦造成的刺激，緩解大腦神經(jīng)元異常放電的情況。針對(duì)服用奧卡西平后出現(xiàn)低鈉血癥的患兒，應(yīng)及時(shí)減少此藥的用量或停用此藥，改用其他抗癲癇藥物（如左乙拉西坦）進(jìn)行治療，并積極為其補(bǔ)鈉，以防其低鈉血癥持續(xù)加重。

綜上所述，奧卡西平作為一種新型的抗癲癇藥物具有很好的療效和安全性，但其在使用的過(guò)程中仍可能引起包括低鈉血癥在內(nèi)的多種不良反應(yīng)。因此，臨床上在應(yīng)用此藥時(shí)要警惕低鈉血癥的發(fā)生，定期對(duì)患者進(jìn)行血鈉監(jiān)測(cè)?；颊咴谟盟幒笕舭l(fā)生低鈉血癥，應(yīng)及時(shí)通過(guò)減少此藥的用量、停藥換藥、補(bǔ)鈉等措施進(jìn)行處理。此外，還可從基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等方面對(duì)奧卡西平進(jìn)行再次修飾，以達(dá)到增效減毒的效果。