首烏藤致亞急性肝功能衰竭1例

王芳 謝青 賴榮陶

患者，女性，46歲，因“乏力、納差半月加重伴意識(shí)障礙1 d”于2019年6月6日入院， 患者于2019年3月30日為調(diào)理腸胃功能開(kāi)始服用中藥湯劑(內(nèi)含首烏藤)，期間發(fā)現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染，無(wú)明顯不適癥狀未予重視。2019年5月12日常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)ALT 668 IU/L，AST 497 IU/L，予中藥(成分不詳)護(hù)肝治療。2019年5月24日起患者皮膚鞏膜黃染進(jìn)一步加深，出現(xiàn)惡心、納差、乏力，且消化道癥狀逐漸加重，2019年5月30日停服首烏藤湯藥。2019年5月31日就診于上海市松江人民醫(yī)院，查：ALT 2 243 U/L，AST 2 516 U/L，總膽紅素(TBil)221 μmol/L,直接膽紅素(DBil)148 μmol/L，凝血酶原時(shí)間(PT)21.2 s，予以護(hù)肝治療，2019年6月6日出現(xiàn)昏迷，皮膚黏膜黃染進(jìn)一步加深，無(wú)撲翼樣震顫，立即轉(zhuǎn)至上海瑞金醫(yī)院急診，予護(hù)肝、降酶、降血氨等治療后神志轉(zhuǎn)清，為進(jìn)一步診治，以“亞急性肝衰竭”收治入院。入院查體：神清，精神可，尚可對(duì)答，反應(yīng)略遲鈍，數(shù)字連接試驗(yàn)可完成。 面色晦暗，皮膚鞏膜黃染，蜘蛛痣(-)，肝掌 (-)，無(wú)瘀點(diǎn)瘀斑，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大。心肺(-)。腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛，未見(jiàn)腹壁淺靜脈顯露，肝臟深吸氣時(shí)肋下可觸及，脾未觸及，Murphy征(-)，肝區(qū)腎區(qū)叩擊痛(-)，移動(dòng)性濁音(-)，下肢水腫(+)，NS (-)。入院后查血常規(guī)正常，尿常規(guī)：尿膽原陽(yáng)性(++)，膽紅素陽(yáng)性(+++)；凝血功能：PT 22.4 s，INR 1.94，F(xiàn)g 0.9 g/L，葡萄糖 6.43 mmol/L；血生化：前白蛋白 38 mg/L ，ALT 374 IU/L，AST 240 IU/L，AKP 130 IU/L，γ-GT 44 IU/L，TBil 405.6 μmol/L，DBil 207.6 μmol/L，總蛋白 40 g/L，白蛋白 27 g/L，白球比例 2.08，膽汁酸 241.2μmol/L，腎功能、血脂正常；自身抗體檢測(cè)：抗雙鏈DNA IgG 271.5 IU/mL，抗核抗體(-)，M2抗體 (-)，抗SSA抗體(-) 抗Ro-52抗體(-)，免疫球蛋白IgG 1 180 mg/dL(-)；甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒，巨細(xì)胞病毒、EB病毒、單純皰疹病毒血清標(biāo)志物均陰性。腹部B超示：膽囊壁增厚水腫，膽囊未充盈，脾靜脈增寬，肝、胰體、腎未見(jiàn)明顯異常，雙側(cè)胸腔未見(jiàn)明顯積液，腹腔未見(jiàn)明顯積液；腹部MRI提示肝損改變，脾靜脈增粗迂曲，少量腹水，慢性膽囊炎，胰腺形態(tài)飽滿，無(wú)肝臟萎縮。排除嗜肝及非嗜肝病毒感染，排除酒精性肝病、代謝性肝病等，臨床診斷：藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM9分(極可能)，嚴(yán)重程度4級(jí)。予以異甘草酸鎂、促肝細(xì)胞因子、門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸、谷胱甘肽等降酶、護(hù)肝、降血氨，并予白蛋白、冰凍血漿等對(duì)癥支持治療，患者入院第3天出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹，密集分布在胸腹部、上肢手臂，皮疹鮮紅色，直徑2～3 mm，部分融合成片，壓之退色。予H1受體阻滯劑抗過(guò)敏治療，癥狀緩解不明顯，考慮存在藥物誘導(dǎo)的超敏反應(yīng)，請(qǐng)皮膚科會(huì)診后予以加用甲強(qiáng)的松龍4 mg治療后，皮疹逐漸消失，期間數(shù)次復(fù)查抗雙鏈DNA IgG 及其他各項(xiàng)自身免疫性抗體均正常，于2019年9月16日要求出院，回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，出院時(shí)ALT 91 IU/L，AST 123 IU/L ，AKP 231 IU/L，γ-GT 174 IU/L，總膽紅素 325.2 μmol/L，直接膽紅素 160.7 μmol/L，總蛋白 49 g/L，白蛋白 33 g/L，白球比例 2.06，甘膽酸 70.29 mg/L，膽汁酸 216.0 μmol/L。出院后患者自行停用激素，在當(dāng)?shù)鼗颊呔駹顟B(tài)差，為求進(jìn)一步治療，于2019年9月29日再次入住我院，入院后查血常規(guī)：血紅蛋白 101 g/L，血小板計(jì)數(shù) 90×109/L，其余正常；血氨：67.0 μmol/L；凝血功能PT 18.2 s，INR 1.56， TT 23.90 s，F(xiàn)g 0.9 g/L，纖維蛋白降解產(chǎn)物 5.0 mg/L，D-二聚體定量 2.62 mg/L；血生化：前白蛋白 38 mg/L， ALT 84 IU/L，AST 140 IU/L，AKP 264 IU/L，γ-GT 132 IU/L， TBil 337.7 μmol/L，DBil 166.1 μmol/L， 總蛋白 46 g/L，白蛋白 28 g/L；腎功能：尿素1.8 mmol/L，肌酐37 μmol/L，尿酸 69 μmol/L。腹部B超示：肝臟彌漫性病變，門靜脈高壓側(cè)支形成，腹腔積液(最深處54 cm)，符合肝硬化表現(xiàn)，膽囊萎縮，膽囊周圍軟組織水腫；腹部MRI示急性肝損改變，肝硬化，門脈高壓，脾靜脈增粗迂曲，少量腹水。再次予以保肝治療，并予甲強(qiáng)的松每日6 mg口服，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，7 d后各項(xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)，強(qiáng)的松減至每日4 mg口服，11月27日復(fù)查凝血功能、血常規(guī)正常，前白蛋白 72 mg/L,ALT 85 IU/L，AST 88 IU/L,AKP 249 IU/L，γ-GT 240 IU/L, TBil 110.4 μmol/L，DBil 53.0 μmol/L，總蛋白 52 g/L，白蛋白 36 g/L， 白球比例 2.25，甘膽酸72.80 mg/L，膽汁酸 202.9 μmol/L，患者自覺(jué)癥狀好轉(zhuǎn)于11月28日出院。

討論2019年，我國(guó)一項(xiàng)DILI大型流行病學(xué)研究顯示，在我國(guó)，中草藥、抗結(jié)核藥，非甾體抗炎藥等是引起肝損傷的常見(jiàn)原因，中草藥占首位[1]。與肝損傷相關(guān)的傳統(tǒng)中藥有何首烏、土三七，以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等。何首烏為蓼科植物何首烏的干燥塊根，首烏藤是何首烏的干燥藤莖，何首烏及首烏藤所含化學(xué)成分相似，其主要活性物質(zhì)為二苯乙烯類、蒽醌類、鞣質(zhì)類，廣泛運(yùn)用于中藥湯劑、中成藥、非處方藥、保健品及洗護(hù)用品中。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，HLA-B*35:01等位基因突變是預(yù)測(cè)何首烏誘導(dǎo)的肝損傷的潛在生物標(biāo)志物，表明何首烏誘導(dǎo)的肝損傷與機(jī)體免疫相關(guān)遺傳差異有關(guān)[2]。

該患者為女性，有明確服用中藥湯劑(首烏藤)史，服用中藥后1個(gè)月余出現(xiàn)肝功能損害，排除病毒、酒精、遺傳、代謝等其他病因。國(guó)際上將DILI損傷類型根據(jù)生化指標(biāo)比值R進(jìn)行分型。R=(ALT實(shí)測(cè)值/ALT ULN)/(ALP實(shí)測(cè)值/ALP ULN)。根據(jù)測(cè)算，患者R值=9.7，為肝細(xì)胞損傷型，RUCAM評(píng)分9分。在服用首烏藤發(fā)現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染后，該患者仍持續(xù)服用，損傷時(shí)間長(zhǎng)，病情重，出現(xiàn)意識(shí)障礙，導(dǎo)致肝功能衰竭。肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損傷，導(dǎo)致合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。藥物性肝衰竭是在藥物性肝損傷的基礎(chǔ)上出現(xiàn)肝細(xì)胞大量壞死和肝功能的急劇惡化，出現(xiàn)凝血功能障礙或并發(fā)癥[3]。

該患者抗雙鏈DNA IgG(ELISA)升高，IgG始終正常，治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹，第一次出院后患者自行停用激素，癥狀再次加重，再入院后繼續(xù)予以激素治療，癥狀改善。當(dāng)前激素在藥物性肝損傷中的應(yīng)用還存在較大爭(zhēng)議，如給藥方法、劑量、劑型、給藥時(shí)間、療程等。我國(guó)《藥物性肝損傷診治指南》指出，激素宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯或繼續(xù)惡化的藥物性肝損傷患者，這例患者在疾病重癥化、出現(xiàn)皮膚超敏反應(yīng)的時(shí)候及時(shí)予激素治療，取得了較好療效。

中藥所致肝損傷常常難于判斷和預(yù)防，需要有關(guān)部門在制藥過(guò)程中嚴(yán)格監(jiān)管，患者應(yīng)到有醫(yī)療資質(zhì)的正規(guī)中醫(yī)醫(yī)院或?qū)？凭驮\，才能在最大程度發(fā)揮中醫(yī)醫(yī)學(xué)優(yōu)勢(shì)的同時(shí)，盡可能避免藥物性肝損傷。藥物性肝損傷發(fā)展至肝衰竭后，即使停用可疑藥物，也很難在短時(shí)間恢復(fù)，治療中在合適的時(shí)機(jī)有條件地使用激素或可提高救治成功率，抓住治療的黃金時(shí)間窗，提高患者生存率。