甲狀腺疾病與乳腺癌關(guān)系的研究進展

梁加政，封紫玉，宋旭東，董星辰，劉磊，甄林林

早在19世紀(jì)，許多學(xué)者已經(jīng)注意到甲狀腺與乳腺之間的關(guān)系，Beatson［1］在1896年曾試圖用甲狀腺提取物治療乳腺癌。其中，乳腺癌是女性最常見的腫瘤，約發(fā)生在20%的女性人群中，同時也是導(dǎo)致女性死亡的最常見腫瘤［2］。乳腺癌的病因復(fù)雜，它的發(fā)生與各種因素密切相關(guān)，如遺傳、環(huán)境、社會和行為因素，以及激素和藥物的使用［3］。研究表明，乳腺癌與內(nèi)分泌系統(tǒng)密切相關(guān)［4］。而甲狀腺作為內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，分泌甲狀腺激素（TH），在細(xì)胞組織代謝以及人體生長發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用［5］?？紤]到乳腺和甲狀腺同時受到下丘腦-垂體-腺體軸調(diào)控，因此甲狀腺疾病與乳腺癌之間可能存在相關(guān)性，故研究兩者的關(guān)系有重要的意義。本研究總結(jié)了甲狀腺功能亢進（甲亢）/甲狀腺功能減退（甲減）、自身免疫性甲狀腺炎（AITD）和甲狀腺癌等甲狀腺疾病在乳腺癌發(fā)病中的作用以及相關(guān)機制的研究進展。

1 甲亢/甲減與乳腺癌的關(guān)系

近年來，有關(guān)甲亢/甲減與乳腺癌相關(guān)性的研究越來越多。一項涉及61 873例甲減病人和80 343例甲亢病人的隊列研究顯示，甲亢與乳腺癌風(fēng)險輕微增加有關(guān)［SIR=1.11，95%CI：（1.07，1.16）］，而甲減與乳腺癌風(fēng)險略低有關(guān)［SIR=0.94，95%CI：（0.88，1.00）］［6］。最近一篇薈萃分析認(rèn)為甲亢病人患乳腺癌的風(fēng)險顯著增加，異質(zhì)性較低［OR=1.12，95%CI：（1.08，1.16），P<0.001；I2=34.9%］，甲減病人患乳腺癌的風(fēng)險顯著降低，沒有觀察到異質(zhì)性［OR=0.95，95%CI：（0.91，1.00），P=0.042；I2=0.0%］［7］。也有研究顯示甲亢與乳腺癌風(fēng)險增加的相關(guān)性在毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病人中更加明顯［IRR=1.38，95%CI：（1.16，1.63）］［8］。而Chan等［9］的研究顯示較低的促甲狀腺激素（TSH）和較高的游離甲狀腺素可以預(yù)測前列腺癌的發(fā)病率，但不能預(yù)測乳腺癌、結(jié)直腸癌或肺癌的發(fā)病率。同樣，Hercbergs等［10］在一項研究中沒有發(fā)現(xiàn)TH導(dǎo)致乳腺癌的證據(jù)。此外，Gu等［11］發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素受體（TR）的表達(dá)量與乳腺癌的預(yù)后密切相關(guān)。

由此可見，多數(shù)研究都是基于人體中甲狀腺相關(guān)激素及受體的功能失調(diào)來研究甲亢/甲減與乳腺癌的關(guān)系。TH分布在人體各組織中，并調(diào)節(jié)體內(nèi)的生理功能。血液中TH的主要形式是四碘甲狀腺原氨酸（T4），而三碘甲狀腺原氨酸（T3）是靶器官中的生物活性形式。T3和T4的絕大部分與血液中的不同蛋白質(zhì)結(jié)合，成為具有生物活性的游離形式，即游離T3（fT3）和游離T4（fT4）。T3和T4的游離形式抑制垂體分泌TSH，而TSH反過來增加fT3和fT4的水平。TH通過與TR結(jié)合發(fā)揮作用，而乳腺癌組織中同樣存在TR。下面就具體論述TH、TR以及TSH與乳腺癌之間的關(guān)系。

1.1甲亢/甲減在TH功能失調(diào)后參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展甲亢/甲減會引起TH功能的失調(diào)。動物模型實驗結(jié)果表明，在甲減小鼠體內(nèi)，低水平的β蛋白表達(dá)和腫瘤細(xì)胞膜凋亡途徑的激活抑制了小鼠乳腺癌細(xì)胞的生長［12］。Angelousi等［13］證明了TH促進乳腺癌細(xì)胞在體外的增殖，而甲狀腺功能低下導(dǎo)致乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較低［轉(zhuǎn)移組fT4水平：（17.68±3.16）pmol/L；未轉(zhuǎn)移組fT4水平：（16.33±3.50）pmol/L］。

Zhang等［14］證明了T3通過調(diào)節(jié)蛋白激酶B（Akt）信號通路促進乳腺癌細(xì)胞增殖，具體機制是T3刺激誘導(dǎo)的微小RNA（miRNA/miR）-204下調(diào)促進雙調(diào)節(jié)蛋白（AREG）的表達(dá)，AREG上調(diào)激活A(yù)kt信號通路，而激活的Akt信號通路促進細(xì)胞增殖。此外，有研究顯示T3可以模擬雌激素，通過與雌激素受體（ER）結(jié)合來促進ER陽性的乳腺癌細(xì)胞增殖，表明T3對ER陽性的乳腺癌具有促腫瘤增殖作用［15］。在缺乏ER的乳腺癌細(xì)胞中，TH的促增殖作用則是由腫瘤細(xì)胞表達(dá)的整聯(lián)蛋白αvβ3的胞外結(jié)構(gòu)域上的TR介導(dǎo)的［10］。fT4水平的高低對乳腺癌同樣具有影響力。Tosovic等［16］研究結(jié)果顯示fT4水平與患乳腺癌的風(fēng)險呈正相關(guān)［OR=1.40，95%CI：（1.10，1.77）］，且這種正相關(guān)在超重的女性中最為明顯［OR=1.51，95%CI：（1.07，2.12）］。然而，也有研究指出T4水平與絕經(jīng)后婦女患乳腺癌的風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)［HR=0.91，95%CI：（0.86，0.97）］［17］，這與高麗霞等［18］的研究結(jié)論相似。

盡管許多研究已經(jīng)證實了TH與乳腺癌之間的關(guān)系，但所涉及的確切關(guān)系和分子機制尚不清楚。因此，進一步研究TH在乳腺癌中的預(yù)后作用是有必要的，這對甲狀腺疾病病人乳腺癌的預(yù)防具有重要意義。

1.2甲亢/甲減在TR表達(dá)異常后參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展TR屬于核激素受體超家族，分布于甲狀腺、乳腺等多個組織上。乳腺癌組織中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在甲狀腺激素受體β（TRβ）的表達(dá)，TRβ的低表達(dá)會增加乳腺癌病人對多西他賽和阿霉素的耐藥性，從而促進乳腺癌的生長，通過使用TRβ特異性激動劑可以增強乳腺癌病人對這兩種藥物的敏感性［11］。同樣，李英、李宗龍［19］表明TRβ1可能抑制乳腺癌細(xì)胞的脈管侵襲和轉(zhuǎn)移。張洋洋等［20］通過體外實驗顯示，TRβ同功體TRβΔ作為一種功能性TR，能夠抑制大鼠乳腺癌細(xì)胞增殖并促進其凋亡，其可能機制為TRβΔ降低線粒體膜電位，上調(diào)胱天蛋白酶（caspase）-3及caspase-9基因表達(dá)，同時促進cas‐pase-3及caspase-9活化，從而促進乳腺癌細(xì)胞凋亡。此外，TR與ER/孕激素受體（PR）都作為轉(zhuǎn)錄因子在細(xì)胞核中起作用，兩者具有相似的功能，導(dǎo)致了TR可能成為乳腺癌病人的預(yù)后標(biāo)志物，但二者具體作用機制缺乏深入研究。

1.3甲亢在TSH受體調(diào)控失靈后參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展TSH通過促甲狀腺激素受體（TSHR）刺激甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的生長及分化。TSHR同時也是格雷夫斯病中促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）的作用靶點。Szychta等［21］研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌病人的TRAb水平明顯高于對照組，證明了TRAb對乳腺癌有預(yù)測價值，格雷夫斯病與乳腺癌的相關(guān)性很有可能發(fā)生在TSHR調(diào)控機制中。而有關(guān)TSH與乳腺癌風(fēng)險的研究［22-24］沒有發(fā)現(xiàn)兩者具有明確相關(guān)性，其背后的機制還需要進一步研究。

2 AITD與乳腺癌的關(guān)系

AITD是人體自身的免疫細(xì)胞攻擊和損害甲狀腺組織的一種疾病。其特征是自身抗原的存在，如甲狀腺球蛋白（TG）和甲狀腺過氧化物酶（TPO）。血液中可以檢測到甲狀腺抗原的自身抗體，包括甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、TRAb和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）。免疫系統(tǒng)在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著復(fù)雜的作用，自身免疫因子在乳腺癌的發(fā)展中同樣發(fā)揮至關(guān)重要的作用，比如TGAb和TPO-Ab可能與乳腺癌有相關(guān)性［7］。

早期研究表明，在乳腺癌病人中，AITD的患病率增加［25-26］。而Sarlis等［27］則沒有發(fā)現(xiàn)AITD和乳腺癌的相關(guān)性。在此之后唯一的前瞻性研究（僅包括15例病例）顯示，患病前病人TPO-Ab水平與隨后的乳腺癌風(fēng)險無關(guān)［28］。而Tosovic等［16］則認(rèn)為，TPOAb水平高的女性患乳腺癌的風(fēng)險較低，但只有TPO-Ab作為連續(xù)變量分析時差異有統(tǒng)計學(xué)意義?；加蠥ITD的病人會出現(xiàn)甲減，且TPO抗體會在數(shù)年內(nèi)持續(xù)處于高水平。因此，TPO抗體水平升高，表明甲減，可能會成為乳腺癌的保護因素。最近兩項薈萃分析表明，在AITD病人中，TGAb和TPO-Ab水平的增加與乳腺癌的風(fēng)險增加有關(guān)［7，29］。其中，Chen等［7］的薈萃分析認(rèn)為TGAb值的升高與乳腺癌風(fēng)險增加相關(guān)，異質(zhì)性較低［OR=2.57，95%CI：（1.58，4.18），P<0.001；I2=0.9%］；TPO-Ab與乳腺癌風(fēng) 險 有 更 大 的 相 關(guān) 性［OR=2.83，95%CI：（2.03，3.94），P<0.001；I2=0.0%］。這與曾斌等［30］的Meta分析結(jié)果相似。AITD與乳腺癌之間存在聯(lián)系，但因果關(guān)系至今仍沒有明確。相關(guān)的假說列舉如下：（1）甲狀腺及乳腺組織中均表達(dá)鈉碘轉(zhuǎn)運體（NIS）和TPO等抗原［31］；（2）甲狀腺及乳腺組織中都存在NIS、TPO的mRNA及相關(guān)蛋白［32］；（3）乳腺癌組織NIS表達(dá)率明顯高于周圍正常乳腺組織［33］。

3 甲狀腺癌與乳腺癌的雙向聯(lián)系

早期研究表明，甲狀腺癌和乳腺癌之間存在單向或雙向聯(lián)系［33-34］。單向聯(lián)系被定義為兩種癌癥之間的單向關(guān)系，也就是說，患原發(fā)性癌癥會增加患后續(xù)癌癥的相關(guān)風(fēng)險；雙向聯(lián)系意味著兩種癌癥之間存在雙向或互惠關(guān)系，無論哪種癌癥先發(fā)生，都會增加后續(xù)癌癥的相關(guān)風(fēng)險。近年來，流行病學(xué)資料顯示甲狀腺癌幸存者患乳腺癌的風(fēng)險比一般人更大［35-37］。乳腺癌幸存者甲狀腺癌發(fā)病率也很高。其中，Nielsen等［37］的研究顯示乳腺癌幸存者患甲狀腺癌的風(fēng)險是一般人群的1.55倍［95%CI：（1.44，1.67）］；甲狀腺癌幸存者患乳腺癌的風(fēng)險是一般人群的1.18倍［95%CI：（1.09，1.26）］。Chen等［7］發(fā)表的薈萃分析認(rèn)為，甲狀腺癌與乳腺癌之間確實存在雙向聯(lián)系。本團隊回顧了近年來的相關(guān)研究及假說，將通過以下5個方面來解釋這種雙向聯(lián)系的存在。

3.1監(jiān)測偏倚與雙向聯(lián)系甲狀腺癌通常是一種惰性的無癥狀腫瘤，其患病率與篩查程度有關(guān)［38］。乳腺癌幸存者的隨訪主要通過臨床檢查和影像技術(shù)實現(xiàn)，因此這種監(jiān)測的增加可能導(dǎo)致更高的甲狀腺癌檢出率。同樣，由于大多數(shù)甲狀腺癌發(fā)生在50歲以下的婦女身上，對這些婦女進行乳房X線檢查等篩查時可能提高乳腺癌的檢出率［39］。

3.2激素與雙向聯(lián)系甲狀腺癌病人在手術(shù)后需要服用左旋甲狀腺素片，一方面為了補充甲狀腺素（所謂的TH替代治療），另一方面是為了抑制甲狀腺癌的復(fù)發(fā)（所謂的TSH抑制治療）。在病人隨訪過程中，如果病人依從性差或服藥量不足都會引起甲減；反之，服藥過量則會使病人處于甲亢狀態(tài)，最終通過甲亢/甲減來參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。前文已經(jīng)探討過甲狀腺相關(guān)激素及受體可能參與了乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。

此外，相關(guān)研究證實ER在正常和惡性甲狀腺組織上均表達(dá)，且惡性甲狀腺組織的ER水平高于正常甲狀腺組織，ER表達(dá)水平升高，會引起細(xì)胞周期調(diào)控蛋白D表達(dá)上調(diào)，從而引起甲狀腺癌細(xì)胞的增殖［40］。此外，雌激素可以通過阻止β蛋白的表達(dá)來增強甲狀腺癌細(xì)胞黏附、遷移和侵襲能力［40］。這使得通過抗雌激素治療來控制甲狀腺癌的轉(zhuǎn)移傾向成為可能。

3.3碘元素與雙向聯(lián)系碘元素是甲狀腺合成TH的原料，然而不論攝入碘元素過多或過少都可能引起甲狀腺癌［41］。碘元素如何參與甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展目前尚不明確。除了甲狀腺之外，胃腸道黏膜、唾液腺以及哺乳期乳腺都可以通過NIS來吸收碘元素。近代流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)生育與哺乳似乎對乳腺具有保護作用，有學(xué)者認(rèn)為這種保護作用來源于哺乳期乳腺組織中NIS的高表達(dá)，增強了碘元素的吸收，從而認(rèn)為碘元素是乳腺的保護因素［42］。Aceves等［43］通過動物實驗驗證了這個觀點。

3.4輻射與雙向聯(lián)系20世紀(jì)30年代，患有頭癬、痤瘡、扁桃體炎、胸腺擴大和產(chǎn)后乳腺炎的人群接受低劑量的體外輻射治療，隨后發(fā)現(xiàn)他們患甲狀腺癌和乳腺癌的風(fēng)險增加。受切爾諾貝利、廣島和長崎等電離輻射照射的受害者的甲狀腺癌和乳腺癌發(fā)病率也顯著上升。電離輻射是乳腺癌和甲狀腺癌發(fā)展的一個公認(rèn)的危險因素。

自20世紀(jì)40年代以來，放射性碘治療一直被用作甲狀腺癌的輔助治療。乳腺組織中同樣具有NIS，因此也可以濃縮碘。這導(dǎo)致哺乳期乳腺組織和非典型或惡性乳腺組織的放射性碘攝取增加。雖然在甲狀腺癌治療期間給乳腺癌的放射性碘劑量預(yù)計較低，但放射性碘在乳腺癌發(fā)生中的作用不能排除。大量隊列研究未能發(fā)現(xiàn)乳腺癌與甲狀腺癌放射性碘治療的相關(guān)性，甚至有相關(guān)研究表明，吸收較高劑量的放射性碘對乳腺癌相關(guān)風(fēng)險有保護作用［44］。因此，放射性碘對乳腺癌風(fēng)險似乎沒有顯著的劑量-效應(yīng)關(guān)系。

早期乳腺癌的比例增高得益于乳腺癌篩查的普及，早期乳腺癌的治療方式是保乳手術(shù)及術(shù)后放療。放療后，乳腺癌幸存者患非乳腺癌第二原發(fā)癌的風(fēng)險比一般人群高10%～50%［45］，其中肺癌、食管癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤與乳腺癌放療密切相關(guān)。然而，很少有研究去評估甲狀腺癌是否與乳腺癌放療有關(guān)。乳腺癌放射性治療后甲狀腺癌的風(fēng)險是否增高需要進一步評估。

3.5遺傳易感性與雙向聯(lián)系癌癥的發(fā)展有很強的家族因素。最近一項對北歐國家雙胞胎進行的大型研究估計，遺傳性約占癌癥風(fēng)險的33%［46］。甲狀腺癌和乳腺癌之間似乎有某種家族聯(lián)系，一項針對瑞典病人的研究發(fā)現(xiàn)，診斷患有乳腺癌的女性的一級親屬患甲狀腺癌的風(fēng)險更高［47］。在所有可能驅(qū)動家族關(guān)聯(lián)的因素中，遺傳學(xué)似乎最能解釋乳腺腫瘤和甲狀腺腫瘤之間的聯(lián)系，因為兩種癌癥中的許多驅(qū)動突變是相似的。多發(fā)性錯構(gòu)瘤綜合征是一種已被公認(rèn)的遺傳性疾病，由抑癌基因PTEN突變引起，可增加乳腺癌和甲狀腺癌以及包括子宮內(nèi)膜癌和胃腸癌在內(nèi)的其他癌癥的風(fēng)險［48］。最近的一項研究顯示，多發(fā)性錯構(gòu)瘤綜合征會增加同一個體患乳腺癌和分化型甲狀腺癌的風(fēng)險，且PTEN突變個體發(fā)生第二原發(fā)性惡性腫瘤時，這一惡性腫瘤恰巧是乳腺癌和甲狀腺癌的風(fēng)險最顯著（乳腺癌SIR=8.92，甲狀腺癌SIR=5.83）［49］。近期，抑癌基因琥珀酸脫氫酶和KLLN的突變被證明與多發(fā)性錯構(gòu)瘤綜合征有關(guān)，此前于2012年完成的乳腺癌、甲狀腺癌和腎癌的研究隊列顯示，8%的PTEN突變陰性多發(fā)性錯構(gòu)瘤綜合征個體存在琥珀酸脫氫酶的生殖系突變［50］。研究顯示基因PARP4可能是原發(fā)性甲狀腺癌和乳腺癌的易感基因［51］。不同于PARP家族的其他成員，PARP4的獨特之處在于它會出現(xiàn)在細(xì)胞質(zhì)中。仍需要更多的研究來確定PARP4調(diào)節(jié)的生理生化過程。此外，表觀遺傳的變化可能是至關(guān)重要的，包括miRNA和長鏈非編碼RNA（ln‐cRNA）的表達(dá)異常、DNA的共價修飾，以及基因組中調(diào)節(jié)元件的突變。最近，有絲分裂相關(guān)的長鏈非編碼RNA（Mitotically-Associated lncRNA，MANCR）被證明是侵襲性乳腺癌的驅(qū)動因素［52］。通過全基因組分析，研究人類甲狀腺癌中差異表達(dá)的ln‐cRNA，發(fā)現(xiàn)MANCR在甲狀腺癌中同樣是上調(diào)的［53］。這兩項研究證實了甲狀腺癌和乳腺癌存在相同的轉(zhuǎn)錄調(diào)控［52-53］。

相信隨著更廣泛的基因測序被納入臨床工作中，很快會繼續(xù)發(fā)現(xiàn)新的變異和突變。對乳腺癌和甲狀腺癌病人進行完整外顯子的測序，可能有助于闡明這一獨特人群中新的致病突變位點以及相關(guān)風(fēng)險修飾。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，我們認(rèn)為甲亢與乳腺癌的風(fēng)險增加相關(guān)，而甲減可以降低乳腺癌的風(fēng)險。因此，積極治療甲亢可能降低乳腺癌的風(fēng)險。AITD如何通過免疫系統(tǒng)參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展仍需要更深入的研究。甲狀腺癌與乳腺癌之間存在雙向聯(lián)系，但因果關(guān)系和確切機制仍需要進一步探討。近年來，甲狀腺癌的發(fā)病率持續(xù)上升，乳腺癌和甲狀腺癌之間的雙向聯(lián)系將引起更多的關(guān)注，兩種癌癥的治療方法也將持續(xù)得到改善。我們在臨床診療過程中要重視甲狀腺疾病病人的乳腺癌預(yù)防，應(yīng)進行乳腺癌早期篩查。