2022年美國肝病學會(AASLD)關于藥物及草藥和膳食補充劑(HDS)所致肝損傷的實踐指導

賴榮陶 劉鴻凌 陳成偉 于樂成

藥物性肝損傷(DILI)越來越受到醫(yī)學界和大眾的關注，近年來國際上新的DILI指南密集發(fā)布和更新，先后有2019歐洲肝病學會(EASL)、2019俄羅斯聯(lián)邦、2020國際醫(yī)學科學理事會(CIOMS)和2021年亞太肝病學會(APASL)發(fā)布有關DILI的管理指南或專家共識，美國胃腸病學會(ACG)也在2021年5月再版特異質性DILI(idiosyncratic DILI，IDILI)臨床指南。在美國，目前有超1000種處方藥及超10萬種非處方的草藥和膳食補充劑(HDS)可供使用。為此，2022年7月美國肝病學會(AASLD)也發(fā)布了關于藥物和HDS所致肝損傷的實踐指導意見[1]，對藥物和HDS所致肝損傷的流行病學數(shù)據(jù)、臨床特點、實驗室指標、組織學特征、專家觀點以及風險分層進行了全面闡述，并提出64條指導說明(guidance statements)，包括支持將Roussel Uclaf因果關系評估量表(the Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM)更新為“改良電子化因果關系評估量表(revised electronic causality assessment method，RECAM)”等，旨在幫助臨床醫(yī)生更好地識別、治療和預防DILI。本文特對AASLD指導意見所包含的64條指導說明及相關重要內容作一介紹。

一、DILI的分類

DILI從發(fā)病機制上可分為三類。其一為直接肝毒性，也稱為固有肝毒性，具有劑量依賴性和可預測性。其二為特異質性肝毒性，又可分為免疫特異質和遺傳特異質，很大程度上與劑量無關，往往不可預測。就單個藥物而言，IDILI并不常見，在大多數(shù)獲批藥物，其暴露后的發(fā)病率僅在1/1000～1/100萬。IDILI多與異常的免疫反應有關，盡管多數(shù)患者就診時并無皮疹、嗜酸性粒細胞增加或其他超敏反應的表現(xiàn)。其三是間接肝毒性，繼發(fā)于藥物的生物學活性對宿主免疫系統(tǒng)的影響，引起繼發(fā)性肝損傷，通常與藥物劑量無關，潛伏期數(shù)周至數(shù)月，臨床表現(xiàn)多樣。間接肝毒性的例證包括繼發(fā)于免疫檢查點抑制劑(ICIs)的免疫介導性肝炎(IMH)和繼發(fā)于利妥昔單抗的乙型肝炎病毒(HBV)再激活等。

二、IDILI的風險因素

發(fā)生IDILI的風險因素與宿主、藥物和環(huán)境之間復雜的相互作用相關。

(一)藥物特性

1. 藥物劑量和給藥方法：盡管IDILI通常與藥物總劑量和給藥時長無關，但大多數(shù)相關藥物的日劑量都超過50～100 mg。在美國，最終需要肝移植的DILI病例中，超過80%的病例每天用藥>50 mg。某些藥物如咪唑硫唑嘌呤所致的iDILI，增加劑量將增加iDILI的發(fā)生風險，減少劑量或延長給藥間隔則可改善對藥物的耐受性。

2. 藥物的親脂性：藥物的親脂性越高，在肝臟代謝的比例越大(>50%)，則其潛在肝毒性也越大，尤其是在攝入高劑量(>100 mg/d)藥物時。

3. 藥物的代謝產(chǎn)物：能夠形成活性代謝產(chǎn)物的藥物，其潛在肝毒性風險也越大。

4. 若體外試驗顯示藥物具有線粒體毒性和抑制膽汁酸轉運蛋白的活性，則這些藥物引起人體肝毒性的風險也增加。

5. 多個研究顯示，同時合用多種肝毒性藥物，發(fā)生肝損傷的風險也增大。

(二)年齡、性別、種族和民族 因為缺乏基于大樣本暴露對照研究的數(shù)據(jù)，尚不清楚這些因素對DILI風險的確切影響。雖然標準化的DILI發(fā)生率隨年齡增大而升高，但其部分原因可能是因為隨年齡增大處方量增多。

(三)合并癥和環(huán)境因素 肥胖與他莫昔芬引起的脂肪變性/脂肪性肝炎風險增加相關。有超重、糖尿病、飲酒和慢性病毒性肝炎的患者，使用甲氨蝶呤更易引起進展性纖維化；但在DILIN前瞻性注冊研究中，飲酒量與臨床結局無關。

(四)宿主遺傳風險因素 藥物代謝酶和轉運蛋白基因多態(tài)性可增加對DILI的易感性。蛋白質酪氨酸磷酸酶非受體型22(protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22，PTPN22)基因的錯義突變(rs2476601)是所有藥物致DILI的危險因素，優(yōu)勢比為1.4。多種HLA等位基因的多態(tài)性與特定藥物或HDS所致肝損傷相關；不過，多數(shù)情況下檢測HLA無法預測DILI，但有助于DILI診斷和因果關系的評估。

三、DILI的臨床診斷

DILI在很大程度上是一種排除性臨床診斷，有賴了解詳細病史資料，包括藥物暴露史、中止用藥前后肝臟生化試驗的模式和變化過程，并排查任何可引起肝損傷的其他原因。DILI按R值可分為肝細胞損傷型(R≥5)、混合型(2

DILI的初步實驗室檢查通常包括血清AST、ALT、ALP、總膽紅素(TBil)和直接膽紅素(DBil)，而血清白蛋白和國際標準化比率(INR)是肝損傷嚴重程度的標志。臨床上顯著的DILI通常定義為以下任一情況：(1)在間隔至少24 h的兩個時間點，血清AST或ALT>5×ULN或ALP>2×ULN(或用藥前異常基線值的倍數(shù))；(2)血清TBil>2.5 mg/dL，伴血清AST、ALT或ALP水平升高；(3)INR>1.5，伴血清AST、ALT或ALP升高。雖然DILI可表現(xiàn)為較低水平的實驗室異常，但高達20%的普通人群可因NAFLD和飲酒等因素導致肝酶指標輕度升高。

詳細詢問包括草藥和HDS在內的用藥史，對所有疑似DILI的診斷至關重要。通常，DILI出現(xiàn)在開始使用可疑藥物后的6個月內，盡管某些藥物導致肝損傷的潛伏期較長(如呋喃妥因、甲氨蝶呤)；但某些超敏反應性DILI的潛伏期僅24～72 h。

關于其他肝損傷病因的排查，首先需要注意與HAV、HBV、HCV和HEV等肝炎病毒感染鑒別。美國DILIN隊列初步分析顯示，入組病例中有1.3%為HCV RNA陽性；尤其值得注意的是，急性戊型肝炎在臨床表現(xiàn)上類似DILI，DILIN數(shù)據(jù)庫的病例血清抗-HEV IgM陽性率占3%。其次，也要注意DILI與酒精性肝病、自身免疫性肝炎(AIH)、Wilson病等遺傳代謝性肝病、膽道疾病、低血壓、心功能不全、膿毒癥等所致的肝損傷相鑒別。根據(jù)已報道的某種藥物真正引起DILI的例數(shù)多少進行量化評估，LiverTox網(wǎng)站(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852)將藥物肝毒性簡要分為A類(報道例數(shù)≥50)、B類(12～49例)、C類(4～11例)、D類(1～3例疑似病例)、E類(無病例報告)和X類(新獲批的藥物)。

四、肝活檢

雖然肝活檢不是診斷DILI的必要條件，但其有助于排除其他原因，并有助于評估肝損傷的嚴重程度。肝損傷的特定組織學模式可能有助于確定肝損傷的其他原因，例如區(qū)分特發(fā)性AIH和藥物誘導的AIH(DI-AIH)。特發(fā)性AIH的典型病理組織學特征包括界面性肝炎、淋巴細胞穿入現(xiàn)象、玫瑰花結樣肝細胞等，但這些特征并非AIH所獨有，因其也可能分別見于89%、34%和4%的DILI病例。然而，DI-AIH在門管區(qū)有更多的中性粒細胞浸潤，可伴膽汁淤積；但在散發(fā)性的特發(fā)性AIH病例，可能表現(xiàn)為“慢性肝炎”模式，界面炎中浸潤的細胞以漿細胞為主。肝纖維化也有助于區(qū)分特發(fā)性AIH和DI-AIH。免疫檢查點抑制劑(ICIs)引起的DILI(免疫介導的肝炎)，其病理組織學特征與特發(fā)性AIH也有較大的不同，且大約1/3達到嚴重程度的ICI-DILI有可能自發(fā)消退。

膽汁淤積性DILI、脂肪性DILI也可分為多種亞類，應注意區(qū)分。DILI導致的血管性損傷包括結節(jié)再生性增生(NRH)、閉塞性門靜脈病(OPV)和肝竇阻塞綜合征(SOS)等。NRH和OPV在臨床上可呈隱匿性，而SOS可表現(xiàn)為急性或慢性病程。紫癜性肝炎表現(xiàn)為腔隙充血，其發(fā)生、發(fā)展與雄激素和口服避孕藥有關。

肝活檢還可提供有用的預后信息。例如壞死程度和膽管反應較重與不良預后相關，而嗜酸性粒細胞浸潤和肉芽腫多提示良性結局。美國DILIN研究認為，發(fā)病6個月后肝損傷仍未恢復則為慢性DILI，西班牙DILI注冊研究認為1年是評估DILI慢性化的最佳截點，而肝活檢發(fā)現(xiàn)顯著的肝纖維化甚至肝硬化則提示慢性DILI。

五、因果關系評估工具

DILI的因果關系評估工具主要包括結構化的評分量表和結構化的專家觀點?？傮w上，結構化的專家觀點對DILI的診斷效能與RUCAM量表相近，盡管其在臨床實踐中很少使用。

迄今已開發(fā)的幾種DILI因果關系評估量表包括：

(1)Roussel-Uclaf因果關系評估量表(RUCAM)，由國際醫(yī)學科學組織委員會于1993年首次發(fā)布，評分從-10到+14分不等，根據(jù)評分結果將藥物與肝損傷的相關性分為5個等級。2016修訂版的評分范圍從-9到+14不等，評分等級與1993版一致。

(2)Maria-Victorino臨床診斷量表(CDS)，因被證明不如RUCAM，在臨床實踐中并未廣泛使用。

(3)2004年日本消化疾病周(DDW-J)評分量表增加了藥物淋巴細胞刺激試驗(DLST)作為選項，盡管日本認為DDW-J優(yōu)于原始RUCAM，但因DLST試劑并未普及，且可重復性差，因此目前仍未在日本以外的國家使用。

(4)新近修訂的電子化因果關系評估量表(RECAM)可在線獲取。該半自動化計算機平臺的動態(tài)分值范圍為-6～+20。，其對獨立數(shù)據(jù)庫中DILI因果關系的評估至少與RUCAM一樣有效。RECAM剔除了RUCAM中的風險因素，對需要排除的病因進行了更詳細的評分，以便減少觀察者之間的偏倚。但RECAM尚未在世界上其他地區(qū)進行測試，有待進一步驗證。

六、草藥和膳食補充劑(HDS)

HDS在世界各地廣泛使用，市售膳食補充劑有的是單一成分，有的是混合成分，可能是自然產(chǎn)品，也可能是人工合成品，而當前市場上的HDS大多含有多種成分。2019年，美國消費者在草藥產(chǎn)品上的花費超過96億美元。DILIN注冊研究中HDS約占所有肝損傷病例的20%。綠茶提取物(GTE)和多酚類兒茶素被認為具有抗氧化保健作用，但也可能導致肝損傷。何首烏和GTE相關肝損傷與HLA-B*35:01有關。最近研究表明，與西藥肝毒性相比，HDS肝毒性所致的肝衰竭更可能引起患者死亡或需要進行肝移植。

七、IDILI的自然病史和治療

大多數(shù)成人和兒童IDILI的潛伏期為2～24周，盡管有些藥物所致DILI的潛伏期很短(<7 d)。近50%的患者為急性肝細胞損傷，而其余患者則表現(xiàn)為急性混合性或膽汁淤積性肝損傷。一旦懷疑發(fā)生IDILI，應及時停用可疑傷肝藥物。對嚴重急性肝損傷者需嚴密監(jiān)測進展為ALF的風險。出現(xiàn)ALF(凝血肝功能障礙和肝性腦病)的患者應進行緊急肝移植，因其自然恢復的可能性很低(僅約25%)。原有肝病基礎的DILI患者發(fā)生不良結局的風險更高。

對DILI相關ALF成人患者，尤其是伴有早期肝性腦病的患者，應給予N-乙酰半胱氨酸(NAC)治療3 d。但對于非APAP所致的ALF兒童患者，短期注射NAC療效不佳，故不建議在兒童DILI-ALF患者應用NAC治療。對嚴重的免疫介導的超敏反應性DILI，包括伴嗜酸性粒細胞增多癥和全身癥狀的藥物反應(DRESS)，常給予糖皮質激素(甲潑尼松龍1 mg/kg)治療。在某些情況下，短療程糖皮質激素(1～3個月)并快速減量的療法可能對肝活檢顯示具有自身免疫性特征的患者以及ICIs和酪氨酸激酶抑制劑引起的DILI治療有益。熊去氧膽酸可改善瘙癢癥狀并促進DILI恢復，但尚需確定最佳劑量和療程。

八、對乙酰氨基酚(APAP)的肝毒性

APAP是一種廣泛使用、隨處可得的非處方類解熱鎮(zhèn)痛藥。在北美，APAP過量導致每年約10萬人次至中毒救治中心就診，約5萬人次急診就診，以及每年至少500例死亡。APAP過量攝入(通常是單個時間點攝入>4 g/24 h)可導致不同程度的急性肝細胞損傷，在24 h觀察期內氨基轉移酶水平可升至最高水平(通常>1000 U/L)。測量單次攝入APAP后的血藥水平，有助于識別那些有發(fā)生肝損傷最高風險的患者；測定APAP-宿主蛋白加合物，有助于APAP肝中毒的診斷，特別是對于那些延遲就診或單次意外過量服用的患者，但目前尚無商業(yè)試劑可用。

NAC是一種有效的解毒劑，口服或靜脈注射NAC并維持數(shù)天的療程，有助于緩解NAC的肝毒性。在攝入APAP后12 h內用藥，可確保APAP對肝臟的損傷最小。APAP肝毒性的實驗室檢查特點是氨基轉移酶水平很高，而膽紅素水平常較低；如果出現(xiàn)嚴重的凝血功能障礙，導致INR延長，則是預后不良的標志。一旦出現(xiàn)肝衰竭的癥狀和體征(特別是肝性腦病)，則有近1/3的患者最終死亡或需要進行肝移植。

九、四種常用藥物所致DILI的監(jiān)測策略

(一)異煙肼(INH) 據(jù)估計美國有1300萬人患有潛伏性結核，但每年僅有不到1萬例的患者因活動性結核而接受治療。盡管重度DILI的發(fā)生率低于先前的認識，但INH仍然是美國和世界范圍內DILI相關ALF的主要原因。新近建議對潛伏性結核，從INH單藥治療6～9個月改為肝毒性風險較低的INH聯(lián)合其他藥物治療3～4個月。過去40年提出了有關INH治療時進行肝損傷指標監(jiān)測的各種建議，例如對所有患者在進行基線評估的基礎上，對基線肝生化指標異常、病毒性肝炎、大量飲酒、同時使用其他肝毒性藥物、有潛在基礎肝病、HIV感染及當前或近期有懷孕計劃的婦女，INH治療期間每月進行肝生化指標的監(jiān)測；但并未發(fā)現(xiàn)這種策略比監(jiān)測肝炎相關癥狀更為有效。對35歲以上服用INH的患者也可進行定期的肝臟實驗室檢查。若教育患者進行自我監(jiān)測，并在出現(xiàn)肝炎相關癥狀時及時自我停藥，可有效避免ALF和死亡事件的發(fā)生。在發(fā)生一次DILI發(fā)作后再次使用INH，僅有10%的患者會再次發(fā)生肝損傷；但再次應用INH僅限于那些有活動性和耐藥情況的結核患者。

(二)甲氨蝶呤(MTX) MTX長期治療可能與肝臟脂肪變性和纖維化的隱匿進展有關。已證明飲酒、基礎肝病、糖尿病、高脂血癥和肥胖等是MTX治療加速肝損傷的風險因素。美國風濕病學會關于類風濕性關節(jié)炎治療指南的2021更新版建議，將MTX在疑似NAFLD患者中的使用指征限制為肝生化指標正常且無進展期肝纖維化(3或4期)。美國皮膚病學會銀屑病管理指南2020年版建議，對有MTX肝中毒危險因素的患者，在MTX治療的基線和每年進行FIB-4血清學檢測和肝臟瞬時彈性成像檢查。建議在MTX治療的基線和每3～6個月進行肝臟相關實驗室監(jiān)測。肝活檢僅適用于瞬時彈性成像結果異常或肝臟實驗室檢查指標持續(xù)升高的患者。建議對所有MTX累積劑量達3.5～4.0 g的患者進行瞬時彈性成像和(或)肝活檢。

(三)他汀類藥物 數(shù)百萬高脂血癥患者每天使用7種HMG-CoA還原酶抑制劑或他汀類藥物。他汀類藥物的使用通常安全，但肌痛和肌病可能導致多達10%接受治療的患者提前減量或終止劑量。早期的研究者曾有擔心高達20%應用他汀類藥物的患者會出現(xiàn)自限性血清氨基轉移酶升高，但臨床顯著的血清氨基轉移酶異常非常罕見。在DILIN研究中，8年內連續(xù)入組的1188例患者中僅有22例(1.8%)DILI歸因于他汀類藥物，既有急性膽汁淤積，也有急性肝細胞損傷，還有少數(shù)患者具有自身免疫特征。多項隨機對照研究顯示，即使是已存在慢性肝病基礎的患者，持續(xù)性血清氨基轉移酶升高的概率在他汀治療組和安慰劑對照組之間也未見明顯差異。而其他一些研究顯示，對于代償期慢性肝病和肝硬化患者，他汀類藥物可降低肝細胞癌和肝功能失代償?shù)娘L險。因此，US-FDA在2012年更新了關于他汀類藥物的使用標簽，除了在基線時檢測肝臟生化指標，不再要求在他汀類藥物治療過程中對肝臟生化指標進行監(jiān)測，除非出現(xiàn)新的或無法解釋的肝炎癥狀。由于他汀類藥物在肝臟進行代謝，因此應避免對失代償期肝硬化患者使用他汀類藥物；但在評估總體風險和收益后，可根據(jù)個體基礎情況給予低劑量他汀類藥物。

(四)免疫治療藥物 免疫檢查點抑制劑(ICIs)是一類單克隆抗體，可單獨給藥或與其他抗癌藥物聯(lián)合使用，每2～4周給藥一次。在美國，有超過50%的進展性實體器官腫瘤患者在應用ICIs治療。但ICIs治療可引起免疫介導的肝炎(IMH)或其他免疫相關不良事件(irAEs)，其嚴重程度根據(jù)不良事件的通用術語標準分為五個等級。在臨床試驗和觀察性研究中，IMH的發(fā)生率為1%～15%。多數(shù)IMH患者在治療初期的6～12周出現(xiàn)無癥狀性損傷。接受細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)拮抗劑，特別是聯(lián)用程序性細胞死亡受體-1(PD-1)和程序性細胞死亡受體配體1(PD-L1)抑制劑的患者，發(fā)生IMH的風險最大。最近研究顯示，在進展期腫瘤患者中出現(xiàn)的肝損傷事件，僅30%是真正由DILI所致，其余與腫瘤的肝轉移、膿毒癥和其他原因所致的肝損傷相關，這就強調了增強CT和MRI評估的重要性。肝活檢的典型改變是小葉內或門靜脈周圍性肝炎，但一般不推薦進行肝活檢，除非患者在使用糖皮質激素治療后仍持續(xù)存在3級肝毒性或黃疸。對IMH和其他irAE的監(jiān)測應從每個治療周期的基線臨床評估和實驗室檢查開始。對于ALT>1～3×ULN和(或)總膽紅素>1～1.5×ULN(1級肝損傷)的患者，建議繼續(xù)治療并進行更密切的肝臟生化指標監(jiān)測。對于ALT 3～5×ULN和(或)總膽紅素1.5～3×ULN(2級肝損傷)的患者，應停用ICIs，并考慮每天口服潑尼松0.5～1.0 mg/kg。對于ALT 5～20×ULN和(或)總膽紅素3～10×ULN，或有肝功能異常相關癥狀的患者(3級或更高級別肝毒性)，應永久停用ICIs，并每日靜脈注射甲基強的松龍5 mg/kg；對于糖皮質激素難治的患者，可考慮使用嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤。在逐漸減少免疫抑制劑用量后，由于存在肝炎復發(fā)風險，應繼續(xù)每2～4周監(jiān)測一次肝生化指標。IMH患者死亡率<1%，且?guī)缀跞堪l(fā)生在有黃疸的患者。極少數(shù)情況下可發(fā)生ICIs相關的硬化性膽管炎，肝臟生化試驗表現(xiàn)為膽汁淤積模式。

十、生物標志物

目前可用的肝損傷血清標志物(即AST、ALT、ALP)對早期發(fā)現(xiàn)DILI既不敏感也不特異，也無法可靠地預測DILI患者的臨床結局。開發(fā)中的DILI生物標志物大致分為四類：(1)動態(tài)性肝損傷標志物，能夠量化評估肝細胞損傷的嚴重程度；(2)機制性生物標志物，旨在闡明肝損傷時肝細胞內相關事件發(fā)生的途徑；(3)預后性生物標志物；(4)診斷性生物標志物，包括單核苷酸多態(tài)性。有關APAP過量中毒的研究顯示，谷氨酸脫氫酶和miRNA-122有望成為比ALT更為敏感和特異的肝損傷生物標志物。凋亡指數(shù)整合了血清細胞角蛋白18(CK18)全長和經(jīng)半胱天冬酶切割片段的水平，在發(fā)現(xiàn)肝損傷方面也可能比血清ALT更敏感，并且具有潛在預測價值。高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是一種損傷相關分子模式(DAMP)，在血清中存在多種異構體。HMGB1、巨噬細胞集落刺激因子受體(MCSFR)和骨橋蛋白也是有前景的預后性生物標志物。

為了改進DILI的診斷，曾有研究者提出應用藥物淋巴細胞刺激試驗的方法進行DILI的輔助診斷。美國DILIN測試了多種淋巴細胞增殖試驗，但未獲得有價值的結果。其他研究小組正在探索基于循環(huán)巨噬細胞和人類肝臟類器官的體外測試系統(tǒng)，但尚需進一步驗證。為便于推進DILI生物標志物的發(fā)現(xiàn)和研究，強烈建議在臨床試驗和注冊研究中采用標準化的生物樣本收集方案和統(tǒng)一的病例定義。

附：2022年美國肝病學會(AASLD)對藥物及草藥和膳食補充劑(HDS)所致肝損傷的64條指導說明(未賦予循證醫(yī)學證據(jù)等級和指導說明的推薦強度)

一、關于藥物性肝損傷(DILI)的分類(第1～5條)

1. 臨床醫(yī)生在評估疑似DILI的患者時，應熟悉藥物肝毒性的三種主要類型(譯者注：固有或直接肝毒性、特異質性肝毒性和間接肝毒性)。

2. 對乙酰氨基酚(APAP)等具有直接肝毒性的藥物，如果單次過量使用或長時間使用，幾乎可在所有暴露個體引起肝損傷。

3. 特異質性DILI在很大程度上與藥物劑量和用藥時長無關，且具有發(fā)生率低(譯者注：對單個藥物而言)、潛伏期及臨床和組織學特征變化多樣等特點。

4. 特異質性DILI據(jù)認為是由宿主對藥物和(或)其代謝產(chǎn)物異常的適應性免疫反應所致。

5. 間接肝毒性通常與藥物劑量無關，其潛伏期和臨床表現(xiàn)多樣，這與藥物對肝臟和/或宿主免疫系統(tǒng)的生物學作用有關。

二、關于特異質性DILI的流行病學和風險因素(第6～12條)

6. 特異質性DILI在一般人群的估算年發(fā)病率較低，約為14～19/10萬。但在應用電子病歷數(shù)據(jù)記載的、基于藥物暴露的研究中，這一發(fā)病率較高，達33～40/10萬。

7. 抗微生物藥物(抗感染藥物)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物和消炎類藥是全球范圍內與系列DILI最常相關的藥物。但在某些亞洲國家，草藥和膳食補充劑(HDS)最常與DILI相關，且HDS相關的DILI在西方國家也越來越多見。

8. 相較而言，藥物日劑量、親脂性及其在肝臟的代謝程度影響DILI的風險大小。

9. 尚無充分證據(jù)顯示宿主年齡、性別、種族和民族是DILI的易感因素。但某些藥物更易引起老年人DILI(例如阿莫西林-克拉維酸和異煙肼)，而另一些藥物更易引起兒童DILI(例如丙戊酸鹽和米諾環(huán)素)。

10. 肥胖和糖尿病等合并癥與特定藥物所致DILI的發(fā)病率和嚴重程度增加是相關的。但飲酒、吸煙和飲食對DILI易感性的影響尚未確定。

11. 原有肝病基礎的患者，在應用某些藥物(例如甲氨蝶呤和抗結核藥物)時，發(fā)生DILI的風險增加。因此，原有肝病基礎的患者，在DILI事件發(fā)作后出現(xiàn)不良后果的風險也增加。

12. 蛋白質酪氨酸磷酸酶非受體型22(protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22，PTPN22，一種T細胞受體信號關鍵調節(jié)因子)的基因多態(tài)性是涉及多種藥物和主要族群的DILI遺傳性風險因素。多種人類白細胞抗原(HLA)等位基因亦與宿主對特定藥物所致DILI的易感性增加相關，但臨床檢測HLA作為DILI診斷手段的價值尚待確定。

三、關于DILI的診斷和鑒別診斷(第13～18條)

13. 臨床顯著的DILI通常定義為符合以下情況之一：(1)血清天冬氨酸氨基轉移酶(AST)或丙氨酸氨基轉移酶(ALT)>5×ULN，或堿性磷酸酶(ALP)>2×ULN(或用藥前已經(jīng)升高的異?；€值的倍數(shù))；(2)總血清膽紅素(TBil)>2.5 mg/dL(相當于42.75 μmol/L)，伴AST、ALT或ALP水平升高；或(3)國際標準化比值(INR)>1.5，伴AST、ALT或ALP水平升高。

14. 大多數(shù)肝毒性藥物在用藥初的6個月內導致肝損傷，但偶有較長的潛伏期，或在停用藥物后仍可能存在肝毒性(如阿莫西林-克拉維酸)。因此，對疑似DILI患者的評估應包括肝損傷發(fā)生前180 d內詳細的藥物和HDS應用史。

15. R值=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)。對特異質性DILI病例應按就診時的R值分為肝細胞損傷型(R≥5)、混合型(2

16. 對所有DILI病例均需排除其他病因引起的肝損傷。需排除的疾病包括病毒性肝炎、代謝性肝病、自身免疫性肝炎(AIH)和膽胰疾病等。

17. 某些藥物與特定的實驗室和組織學表型相關，這可能有利于進行因果關系評估。

18. 推薦訪問LiverTox網(wǎng)站，以獲取文獻發(fā)表的關于1000余種處方藥和60余種HDS導致肝損傷的概況信息。

四、關于DILI患者肝活檢的時機和價值(第19～23條)

19. 特異質性DILI的診斷不需要依賴肝活檢，但肝活檢對于病情嚴重或病程遷延而診斷不太確定的DILI病例可能有用。然而，對于輕度或自限性肝損傷病例，通常不需要進行肝活檢。

20. 肝活檢所見特定組織學模式有助于識別某些肝毒性藥物，并有助于排除并發(fā)的肝病。

21. DILI具有廣譜的肝組織學改變模式，一種藥物可能與多種組織學模式相關。

22. 肝活檢發(fā)現(xiàn)疑似DILI的患者存在肝臟嗜酸性粒細胞浸潤和肉芽腫，這與較好的臨床結局相關。而發(fā)生肝細胞壞死或肝纖維化的患者，其臨床結局較差。

23. 肝活檢可能有助于明確DILI的發(fā)病機制，例如線粒體毒素非阿尿苷所致的微泡性脂肪變性和肝細胞壞死。

五、關于DILI的因果關系評估(第24～29條)

24. 目前有三種通用的DILI因果關系評估方法(譯者注：RUCAM量表、RECAM量表、結構化專家觀點)，各有優(yōu)勢和局限性。

25. 結構化因果關系評估工具(例如RUCAM)整合了用藥劑量、用藥時長，以及可疑藥物和伴隨用藥或HDS的使用時機，就診時對實驗室、影像學和組織學指標特點的評估，并排除其他原因所致的肝損傷。

26. DILI網(wǎng)絡(DILIN)開發(fā)的因果關系半定量專家觀點評估法在臨床實踐和前瞻性研究中均可使用，但需要專門的專業(yè)知識，這限制了它的普及性。

27. 與初版RUCAM量表相比，新版RUCAM量表改善了用戶操作指導，診斷評估更為全面，但仍保留了價值尚不明確的年齡、飲酒和妊娠三個所謂危險因素。

28. 改良電子化因果關系評估量表(RECAM)是一種新開發(fā)的計算機化因果關系評估工具，可能比RUCAM量表更具可重復性和可靠性，但尚需進一步驗證。

29. 刻意的可疑藥物再激發(fā)在臨床實踐中很少采用；但如果有這方面的數(shù)據(jù)，則有利于因果關系評估。

六、關于HDS的肝毒性、易感因素和臨床結局(第30～33條)

30. HDS在全球廣泛應用，美國和其他國家對HDS的安全標準過于寬松，導致HDS產(chǎn)品的分類標簽不準確、成分摻假和污染成為可能。

31. 膳食補充劑可導致嚴重肝毒性，其臨床、實驗室和組織學表型多樣。

32. 患者的HLA遺傳多態(tài)性和服用HDS時的狀態(tài)，可導致HDS肝中毒的發(fā)生。

33. HLA-B35:01與綠茶提取物(GTE)所致的白種人群肝毒性和何首烏所致的亞洲人群肝毒性相關。

七、關于特異質性DILI的自然史、治療和預后(第34～44條)

34. 絕大多數(shù)成人和兒童患者特異質性DILI的表型為急性肝損傷，癥狀可有可無，通常在發(fā)病后6個月內好轉，80%的患者無長期后遺癥。

35. 在注冊研究中，約10%的特異質性DILI患者有發(fā)生不良肝臟結局的風險，包括急性肝衰竭(ALF)、肝移植和發(fā)病后6個月內死亡。

36. 由于特異質性DILI相關ALF患者的自然存活率較低，僅約25%，因此推薦及早將此類患者轉至肝移植中心。

37. 約10%～20%的DILI患者可發(fā)生慢性肝損傷，病程持續(xù)超過6～12個月。這種情況更常見于膽汁淤積性DILI患者。

38. 下列DILI患者發(fā)生不良結局的風險增高：(1)就診時膽紅素和國際標準化比值(INR)較高；(2)血清白蛋白較低；(3)肝活檢顯示有嚴重的肝組織壞死和纖維化；(4)存在合并癥和原有基礎肝病的患者。

39. 特異質性DILI的主要治療措施包括：停用可疑藥物，給予止吐、止癢、補液等對癥支持治療。

40. 對于住院治療的DILI相關ALF成人患者，短程靜脈注射N-乙酰半胱氨酸(NAC)治療可能有效；但不建議NAC用于兒童患者。

41. 具有下列情況的特異質性DILI患者接受糖皮質激素治療1～3個月可能有效：有嚴重超敏反應特征，伴嗜酸性粒細胞增多癥和全身癥狀的藥物反應(DRESS)，以及肝活檢顯示有自身免疫特征的患者。然而，由于缺乏對照臨床研究，糖皮質激素的最佳劑量和療程尚不明確。

42. 熊去氧膽酸(UDCA)并非DILI患者確定的治療選擇，但UDCA治療估計是安全的。

43. 去纖苷(Defibrotide)是一種促纖溶劑，被批準用于治療成人和兒童造血細胞移植所致的中至重度肝竇阻塞綜合征(SOS)。

44. 通常應當避免可疑藥物再激發(fā)，除非可疑藥物對于嚴重或威脅生命的原發(fā)疾病而言，預期治療收益高于繼續(xù)用藥的風險。

八、關于對乙酰氨基酚(APAP)的肝毒性(第45～50條)

45. APAP是一種劑量依賴性肝毒素，若在24 h內攝入劑量>4 g，或數(shù)日內持續(xù)過量服用，可致急性中央靜脈周圍肝損傷。

46. APAP過量是美國成人ALF的主要原因。

47. APAP肝中毒的診斷基于APAP過量服用史，單個時間點服用后血清APAP水平升高，并排除引起急性肝細胞損傷的其他原因。

48. 對單個時間點(4 h內)過量攝入APAP的患者，均應給予洗胃和口服活性炭治療。

49. 在服用過量APAP后的12 h內，靜脈應用或口服NAC幾乎可完全阻止肝損傷的發(fā)生；但如果服用APAP后超過12 h就診，仍建議予NAC治療。

50. APAP相關ALF的預后與肝性腦病、凝血功能障礙和酸中毒的程度相關。

九、關于臨床實踐中DILI的早期發(fā)現(xiàn)(第51～60條)

51. 早期發(fā)現(xiàn)DILI的最佳方法是對患者進行健康宣教，讓患者及時向醫(yī)師報告相關癥狀，同時對應用免疫檢查點抑制劑(ICIs)、異煙肼和甲氨蝶呤等高風險藥物的患者進行前瞻性臨床和實驗室監(jiān)測。

52. 鼓勵所有醫(yī)務人員通過MedWatch系統(tǒng)(https://www.fda.gov/safety/medwatch)自愿向美國食品藥品管理局(FDA)報告疑似DILI案例。

53. 應用異煙肼等藥物可觀察到血清肝酶的短暫性升高，繼續(xù)用藥肝酶升高可呈自限性，這可能是由于產(chǎn)生了代謝和免疫適應性。

54. US-FDA和LiverTox網(wǎng)站上有關于肝毒性藥物信息的豐富資源，并為藥物肝毒性的監(jiān)測提供了詳實的相關文件和建議，包括藥物標簽和包裝說明，這些信息可通過網(wǎng)絡獲取。

55. 根據(jù)現(xiàn)有的背景信息，對不同藥物肝毒性監(jiān)測的推薦意見在細節(jié)上各有不同。通常，應具備監(jiān)測藥物肝毒性的常識，和/或咨詢肝病專家。

56. 異煙肼肝毒性監(jiān)測的推薦意見包括教育患者及時(向醫(yī)護人員)報告新出現(xiàn)的肝炎相關癥狀。每月一次的實驗室監(jiān)測未見減少臨床上顯著肝損傷的發(fā)生，反而可能導致部分患者過早中斷抗結核治療。但許多專業(yè)協(xié)會建議對高風險人群進行基線和治療中的生化指標監(jiān)測。

57. 推薦每年采用無創(chuàng)性肝臟彈性成像測定對某些藥物所致的肝毒性進行監(jiān)測，這種方法適合對甲氨蝶呤等易致隱匿性肝纖維化的藥物肝毒性進行監(jiān)測，但不太適用于絕大多數(shù)其他藥物所致DILI的監(jiān)測。

58. 推薦對所有應用他汀類藥物的患者在治療前進行肝臟生化指標監(jiān)測。但由于這類藥物的肝毒性風險較小(包括原有基礎肝病的患者)，因此不推薦在他汀類藥物的治療過程中對其肝毒性進行日常監(jiān)測。

59. 已知存在代償期慢性肝病和肝硬化的患者，如有使用他汀類藥物的臨床指征，則可以而且應當接受他汀類藥物治療。但失代償期肝硬化患者應在權衡風險與收益的前提下進行個性化決策。

60. 腫瘤患者接受免疫檢查點抑制劑(ICIs)治療的標準管理過程包括在給藥前和療程中進行相關實驗室指標的監(jiān)測，并根據(jù)肝損傷的嚴重程度采取一系列步驟來控制或停止ICIs的使用、加強實驗室監(jiān)測和給予糖皮質激素等治療。

十、關于DILI的未來研究方向(第61～64條)

61. 目前所用的血清AST、ALT和ALP等指標對早期診斷DILI既不敏感也不足夠特異。

62. 由于缺乏客觀和可靠的實驗室指標來確認某種藥物就是導致肝損傷的可疑藥物，所以DILI的深入研究受到阻礙。

63. 關于DILI生物標志物的研發(fā)方向，目前主要是致力于開發(fā)能夠改善DILI的診斷和預后，以及能夠提供對DILI發(fā)病機制進行認識的生物標志物。

64. 全球DILI注冊研究應當采用標準的方法和流程進行臨床和生物樣本的收集及因果關系的評估，以便進行有關DILI流行病學、臨床結局和治療策略的相關研究。