周芳 綜述 崔玉霞,2△ 審校
(1.貴州醫(yī)科大學,貴州 貴陽 550004;2.貴州省人民醫(yī)院,貴州 貴陽 550002)
下呼吸道感染(LRTI)是指病原體侵入環(huán)狀軟骨以下呼吸道并進行繁殖而導致的疾病稱為下呼吸道感染。包括氣管炎、支氣管炎、毛細支氣管炎和肺炎,是兒童時期最常見的感染性疾病,也是5歲以下住院患兒最主要的死亡原因。下呼吸道感染的主要病原體包括病毒、細菌、非典型病原體、真菌和原蟲等。世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計發(fā)達國家下呼吸道感染的主要病原體為病毒,而發(fā)展中國家的主要病原體為細菌,且每年約有200萬5歲以下兒童死于下呼吸道感染,嚴重危害了兒童的身體健康。本文就兒童下呼吸道感染病原體分布及耐藥情況作一綜述。
1.1呼吸道合胞病毒(RSV) RSV屬于肺炎病毒科正肺病毒屬,基因組結構為非節(jié)段性單股負鏈RNA,基因組全長約15.2 kb,編碼11個蛋白質(zhì),分別為非結構蛋白NS1、NS2、核衣殼蛋白N、磷蛋白P、基質(zhì)蛋白M、小疏水蛋白SH、黏附蛋白G、融合蛋白F、M2-1、M2-2和多聚酶亞單位蛋白L。其只有一個血清型,分為A、B 2個亞型。研究[1]表明,RSV的A、B2個亞型在一個國家或地區(qū)存在單一亞型流行為主或A、B亞型共流行的特征,且其中一個亞型流行一段時間后會被另一個亞型取代而繼續(xù)流行。我國北方地區(qū)RSV A、B亞型呈交替流行,與B亞型比較,A亞型高流行時,RSV季節(jié)開始時間提前3~5周,持續(xù)時間延長約6周[2]。RSV是世界范圍內(nèi)引起5歲以下兒童急性下呼吸道感染最重要的病毒病原[3],是造成嬰幼兒病毒性呼吸道感染住院的首要因素。RSV感染發(fā)病率最高的5個國家依次為巴基斯坦、印度、尼日利亞、中國和印度尼西亞。據(jù)估計,我國由于RSV感染引起的ALRTI的發(fā)病率約為31.0(18.7~50.8)/1 000[4],占兒童ALRTI的18.7%[5]。研究[6]顯示,引起5歲以下兒童重癥肺炎的病原中病毒占比為61.4%。5歲以下兒童以RSV為主,年齡越小檢出率越高,發(fā)達國家和發(fā)展中國家RSV的感染率相似。全球嬰幼兒下呼吸道感染中,RSV相關感染發(fā)生率約占22%,僅次于肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌,是最常見的病毒病原體[5]。RSV的流行季節(jié)有明顯的氣候分布特征,在中國大部分地區(qū),RSV相關疾病流行高峰在11月至次年的3月[6]。
1.2流感病毒(IFV) IFV屬正黏病毒科,為有包膜病毒。根據(jù)病毒內(nèi)部的核蛋白(NP)和基質(zhì)蛋白(MP)抗原性的不同分為A(甲)、B(乙)、C(丙)、D(丁)4型。目前已知A型流感病毒表面的血凝素蛋白(HA)有18種亞型(H1~H18),神經(jīng)氨酸酶蛋白(NA)有11種亞型(N1~N11),除H17N10和H18N11兩種亞型僅在蝙蝠中發(fā)現(xiàn),其余所有亞型均能在鳥類中檢測到[7-8]。目前,引起流感季節(jié)性流行的病毒是A型中的H1N1、H3N2亞型及B型病毒的Victoria和Yamagata系。流感是全球范圍內(nèi)病死率較高的呼吸道感染性疾病,據(jù)WHO報道每年全球范圍內(nèi)兒童流感罹患率為20%~30%[9]。每年流感流行季節(jié)中,5歲以下兒童有將近90萬住院病例及10多萬死亡病例[10]。國內(nèi)外研究[11-12]均顯示5歲以下兒童是流感的高發(fā)人群,也是易發(fā)展為重癥病例的高危人群。季節(jié)性流感在溫帶地區(qū)表現(xiàn)為每年冬春季流行和高發(fā),我國A型流感在北緯33°以北的北方省份呈冬季流行模式,北緯27度以南的最南方省份呈春季單一年度高峰,中緯度地區(qū)呈每年冬季和夏季的雙周期高峰;而B型流感在我國大部分地區(qū)呈單一冬季高發(fā)[13]。B型流感在我國的流行強度整體低于A型,B/Yamagata系和B/Victoria系交替占優(yōu)勢,流行強度在各年間存在差異[14]。
1.3腺病毒(ADV) ADV是引起呼吸道感染的重要病原之一,在全球普遍流行,3.5%~11%的兒童社區(qū)獲得性肺炎(CAP)是由ADV引起[15]。目前已發(fā)現(xiàn)80余種型別ADV[16]。不同型別ADV的組織嗜性、致病力、流行地區(qū)等特性不同。我國地域遼闊,不同地區(qū)、不同年份引起呼吸道感染暴發(fā)或流行的ADV的型別可能不同,也可能出現(xiàn)新的型別,呈現(xiàn)復雜、多變的分子流行病學特征。主要流行的呼吸道腺病毒包括1~7型、11型、14型、55型,其中以7型和3型為主[17]。段亞麗等研究[18-19]發(fā)現(xiàn),2014~2016年南方和北方地區(qū)腺病毒的檢出率分別為5.1%和6.6%[20],2017~2018年北京地區(qū)呼吸道感染ADV的檢出率為5.1%,馮錄召等[21]對2009~2012年6個省市(北京、上海、重慶、廣東、甘肅、四川)<5歲兒童住院肺炎病例調(diào)查中腺病毒檢出率3.6%,劉沁等[22]對湖南2007~2014年兒童呼吸道感染腺病毒流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)腺病毒檢出率高達9.41%。季節(jié)是影響ADV感染的重要因素之一,北方地區(qū)冬季為高發(fā)季節(jié),南方地區(qū)春季和夏季是高發(fā)季節(jié)[23]。北方地區(qū)流行的優(yōu)勢型別為ADV-B組ADV-3和ADV-7,南方地區(qū)優(yōu)勢型別為ADV-B組ADV-3和ADV-C和ADV-2,而致病力較強的ADV-55主要見于成人。6月齡至5歲嬰幼兒是兒童感染腺病毒的易感人群,男孩更為多見[24]。
1.4人鼻病毒(HRV) HRV屬于小RNA病毒科鼻病毒屬,是一種常見的致呼吸道感染病原體。其主要通過與呼吸道上皮細胞的細胞間黏附因子(ICAM-1)相結合,從而進一步復制而致病[25]。由于人鼻病毒變異性強,如今的鼻病毒已先后分離得到120多個血清型,在目前人類感染病毒種類中血清型最多的[26]。陳嘉韡等[27]的研究發(fā)現(xiàn)HRV流行季節(jié)為夏季(6月、7月和9月),>2月齡的嬰幼兒易發(fā)生HRV感染,重癥的發(fā)生率明顯低于RSV。
2.1肺炎鏈球菌(SP) 肺炎鏈球菌是兒童期CAP最常見的細菌病原,也可導致重癥肺炎和壞死性肺炎。肺炎鏈球菌肺炎是5歲以下兒童肺炎所致死亡的重要病因[28]。據(jù)全球疾病負擔研究組估計[29],2016年全球約有65萬5歲以下兒童死于肺炎,其中肺炎鏈球菌肺炎占首位。有系統(tǒng)評價[30]顯示,我國5歲以下兒童肺炎病例中肺炎鏈球菌檢出率為5.2%~11.0%。據(jù)WHO估計,2015年我國5歲以下兒童嚴重肺炎鏈球菌肺炎病例近20萬例,病死率為1%,死亡率為6.43/10萬[31]。隨著肺炎鏈球菌疫苗的應用,肺炎鏈球菌肺炎的發(fā)病率和病死率均有顯著下降[32-33]。但目前,肺炎鏈球菌肺炎仍是威脅兒童健康的重要疾病。肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥物普遍耐藥,對紅霉素的耐藥率高達97.7%;對青霉素的耐藥率在2010~2017年期間呈逐年上升趨勢。
2.2流感嗜血桿菌(HI) HI是兒童呼吸道標本經(jīng)常分離到的條件致病菌之一[34],自1931年被發(fā)現(xiàn)以來,HI一直是兒童呼吸道感染的主要病原菌,絕大多數(shù)為社區(qū)獲得性感染。有數(shù)據(jù)[35]顯示,HI對氨芐西林的耐藥率已接近或超過60%。Tsang等[36]研究不同型別HI對抗菌藥物的耐藥性,發(fā)現(xiàn)NTHi菌株β內(nèi)酰胺酶陽性率是有莢膜菌株的2倍以上,提示HI對氨芐西林耐藥率大幅度上升與NTHi流行之間有關聯(lián)。近2年,韓國和我國均出現(xiàn)較多β內(nèi)酰胺酶陽性氨芐西林-舒巴坦耐藥的HI,這些菌株可能同時存在PBP3基因致病性變異。我國2016~2017年HI對氨芐西林-舒巴坦的耐藥率已超過30%[37],對頭孢呋辛、阿奇霉素的耐藥率較高,絕大多數(shù)菌株對頭孢噻肟、頭孢曲松、美羅培南和左氧氟沙星敏感。
2.3金黃色葡萄球菌(SA) SA可引起多種疾病,是世界衛(wèi)生組織呼吁急需研發(fā)針對性抗生素的細菌之一。據(jù)監(jiān)測[38]報告,所有臨床分離株中金葡菌檢出率為9.03%,在革蘭陽性菌中占第1位。且美國及希臘報道[39-40]顯示兒童金黃色葡萄球菌肺炎患者的主要人群是嬰兒。中國兒童細菌耐藥監(jiān)測組2018年兒童細菌感染及耐藥監(jiān)測顯示[41],金黃色葡萄球菌對青霉素、紅霉素、克林霉素的耐藥率分別達到92.4%、63.2%、33.5%。隨著抗生素的普遍使用,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)檢出率呈逐年增高[42],2018年后有逐漸下降趨勢[43]。MRSA主要耐藥菌株為ST59-SCCmecⅣ-t437克隆,致病菌株的多重耐藥情況嚴重。
2.4其他病原菌特點及耐藥情況 碳青霉烯類耐藥菌株尤其是肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌檢出率快速上升。在兒童耐碳青霉烯腸桿菌科細菌(CRE)感染因素分析中提示長期使用抗生素與兒童CRE感染相關性大[44]。兒科患者耐碳青霉烯肺炎克雷伯桿菌(CR-kp)分離率逐年升高[45],提示CR-Kp已成為威脅兒童患者的潛在危險因素。此外,耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌(CR-aba)在鮑曼不動桿菌中的比例高達52.1%,其對多種抗生素均高度耐藥,給臨床治療帶來極大的考驗。銅綠假單胞菌有天然多重耐藥現(xiàn)象,是醫(yī)院感染常見的條件致病菌。2017年兒童細菌感染及耐藥監(jiān)測提示耐碳青霉烯銅綠假單胞菌(CR-pae)對其他多種抗生素均顯示較低耐藥水平,提示其臨床治療效果好。鮑曼不動桿菌是引起院內(nèi)感染的重要致病菌,位居我國醫(yī)院內(nèi)獲得性感染病原菌的首位,同時隨著抗菌藥物的廣泛使用,其耐藥率逐年上升,已經(jīng)成為全球性的公共衛(wèi)生問題,其對多種抗生素均呈現(xiàn)高水平耐藥,對以1~4代投保、酶抑制劑復合制劑、碳青霉烯類抗生素、喹諾酮類、慶大霉素等多種抗生素耐藥率大于或接近50%。其中耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(CR-ab)的檢出率高達63.2%,明顯高于2017年52.1%。
引起兒童下呼吸道感染的常見病毒有呼吸道合胞病毒、流感病毒、鼻病毒、腺病毒及新型冠狀病毒。不同季節(jié)流行的病毒有所不同,但大多數(shù)病毒主要在冬春兩季高發(fā),如呼吸道合胞病毒、流感病毒和腺病毒。其中腺病毒有明顯的地域特點,北方地區(qū)冬季高發(fā),而南方地區(qū)春夏季高發(fā);鼻病毒的流行季節(jié)則在夏季;兒童因病毒感染所致的下呼吸道感染性疾病以5歲以下兒童多見,年齡越小,病毒的檢出率越高。引起兒童下呼吸道感染的病原體種以病毒和細菌最為常見。了解各病原體的分布特點及耐藥情況,有利于指導臨床治療。