腸道菌群：治療肥胖相關(guān)骨量丟失新思路

張展榕 張鄭 孟怡辰 周許輝

研究顯示，我國(guó)6歲以下兒童超重率達(dá)6.8%，肥胖率達(dá)3.6%；6～17歲青少年超重率達(dá)11.1%，肥胖率達(dá)7.9%；18歲以上成年人超重率達(dá)34.3%，肥胖率達(dá)16.4%[1]。而在我國(guó)40歲以上人口中，男性患骨質(zhì)疏松癥的概率為5.0%，女性則為20.6%[2]。雖然傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為肥胖與骨密度（BMD）增加有關(guān)，但近期研究發(fā)現(xiàn)去除體質(zhì)量因素影響后，體質(zhì)指數(shù)（BMI）與BMD呈負(fù)相關(guān)[3]。肌肉減少型肥胖老年人群死亡率和骨折率均高于正常老年人群[4]。此外，許多研究表明肥胖對(duì)骨骼健康產(chǎn)生的消極作用強(qiáng)于積極作用，與肥胖相關(guān)的骨量丟失成為亟待解決的健康問(wèn)題。腸道菌群是由寄生在腸道中數(shù)萬(wàn)億細(xì)菌組成的生態(tài)系統(tǒng)，在脂質(zhì)代謝和骨代謝過(guò)程中起到重要作用[5]。研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食無(wú)法誘導(dǎo)無(wú)菌（GF）小鼠產(chǎn)生肥胖表型[6]，雌激素缺乏也無(wú)法誘導(dǎo)GF小鼠發(fā)生骨量丟失[7]。這些現(xiàn)象說(shuō)明腸道菌群對(duì)脂肪代謝和骨代謝具有重要調(diào)節(jié)作用，腸道菌群可能是治療肥胖相關(guān)骨量丟失重要的潛在靶點(diǎn)。如今，通過(guò)攝入益生菌、益生元、中草藥等改善腸道菌群以恢復(fù)脂質(zhì)代謝和骨代謝平衡已成為研究熱點(diǎn)。本文就肥胖、骨量丟失、腸道菌群三者之間的相互作用關(guān)系及通過(guò)改善腸道菌群治療肥胖相關(guān)骨量丟失的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為肥胖相關(guān)骨量丟失的治療提供新思路和新方法。

1 肥胖與骨量丟失

BMI是用來(lái)衡量人體胖瘦程度及健康與否的指標(biāo)，其計(jì)算方法為體重（kg）除以身高（m）的平方。在中國(guó)，將24 kg/m2≤BMI＜28 kg/m2視作超重，將BMI≥28 kg/m2視作肥胖[8]。

過(guò)去主流觀點(diǎn)認(rèn)為肥胖是骨量的保護(hù)因素[9]，這基于以下原因。①體質(zhì)量上升可以增加機(jī)械負(fù)荷，從而對(duì)BMD增加有積極影響。臨床研究顯示，BMI與BMD呈正相關(guān)，且BMI增加還與髖部、橈骨和脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)減少有關(guān)[10]。②脂肪組織可以產(chǎn)生雌激素，在絕經(jīng)后婦女中肥胖人群雌激素水平高于非肥胖人群，而雌激素在維持骨代謝穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)骨形成和減少骨吸收方面起關(guān)鍵作用[11]。

然而，近期許多學(xué)者認(rèn)為肥胖可能是正常骨代謝的干擾因素，可以通過(guò)以下途徑引起骨量丟失。①脂肪組織具有內(nèi)分泌功能[12]。脂肪組織可分泌多種與骨代謝相關(guān)的激素，肥胖時(shí)這些激素水平異常會(huì)對(duì)骨代謝產(chǎn)生負(fù)面作用。例如，肥胖患者體內(nèi)瘦素過(guò)度堆積，會(huì)抑制下丘腦神經(jīng)肽Y（NYP）表達(dá)，而NYP的作用之一是促進(jìn)骨骼重建，因此肥胖間接抑制了骨骼重建[13]；脂聯(lián)素可以通過(guò)刺激成骨細(xì)胞生成和抑制破骨細(xì)胞生成的雙作用對(duì)骨骼生長(zhǎng)起到積極作用，然而肥胖患者體內(nèi)脂聯(lián)素含量過(guò)低，這也間接抑制了患者體內(nèi)骨骼重建[14]。 ②肥胖可引起炎癥反應(yīng)。由于肥胖是一種慢性炎癥狀態(tài)，體內(nèi)腫瘤壞死因子-α（TNF -α） 、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等促炎細(xì)胞因子會(huì)反應(yīng)性增多[11]。TNF-α可以通過(guò)提高集落刺激因子-1受體（c-fms）濃度提高核因子-κB（NF-κB）、NF-κB受體活化因子（RANK）及RANK配體（RANKL）的活性，其中RANKL是主要的破骨細(xì)胞誘導(dǎo)因子，可以增加破骨細(xì)胞的破骨吸收活性。TNF-α還可以通過(guò)降低護(hù)骨素濃度減輕對(duì)破骨細(xì)胞的抑制，增強(qiáng)其破骨活性[15]。IL-6對(duì)破骨細(xì)胞的作用與TNF-α的作用相似，也可以增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨量丟失[16]。③肥胖可影響細(xì)胞分化。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）是脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞的共同來(lái)源[17]。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者體內(nèi)BMSC成脂分化作用增強(qiáng)，成骨分化作用減弱，成骨細(xì)胞數(shù)量減少，可引起骨量丟失[18]。④肥胖會(huì)引起糖尿病、維生素D缺乏、痛風(fēng)、運(yùn)動(dòng)障礙等并發(fā)癥，這也會(huì)直接或間接影響骨骼機(jī)械功能、激素分泌與炎癥因子水平，導(dǎo)致骨代謝障礙[19]。

綜上所述，盡管肥胖可以一定程度上增強(qiáng)骨骼強(qiáng)度，但是越來(lái)越多的研究表明，肥胖會(huì)從多方面對(duì)骨骼健康產(chǎn)生不利影響。總體而言，肥胖對(duì)骨骼的影響以骨量丟失為主。

2 腸道菌群與肥胖相關(guān)骨量丟失

胃腸道作為全身最大的消化、內(nèi)分泌、免疫器官，對(duì)身體其他器官功能的影響十分重要，其中腸道菌群的作用不可忽視。隨著社會(huì)的不斷發(fā)展，社會(huì)心理與環(huán)境影響、睡眠不足、飲食結(jié)構(gòu)改變、抗生素濫用等都會(huì)對(duì)腸道菌群的數(shù)量及種類產(chǎn)生影響，這些都是腸道菌群功能失調(diào)重要的危險(xiǎn)因素[20]。

2.1 肥胖與腸道菌群

腸道菌群失調(diào)是影響脂質(zhì)代謝的因素之一，腸道菌群會(huì)影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取，進(jìn)而導(dǎo)致肥胖[21]。

腸道菌群可以通過(guò)以下機(jī)制影響脂質(zhì)代謝。①調(diào)節(jié)腸道能量吸收。研究發(fā)現(xiàn)，遺傳性肥胖小鼠體內(nèi)的腸道菌群會(huì)消耗較多的碳水化合物和蛋白質(zhì)以提供能量[22]。另一項(xiàng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，在飲食和體質(zhì)量沒(méi)有差異的前提下，移植了致肥胖型菌群GF小鼠的總脂肪含量明顯高于移植致瘦型菌群GF小鼠[21]，這說(shuō)明致肥胖型菌群從飲食中吸收能量的能力更強(qiáng)。②調(diào)節(jié)中樞食欲。腸道菌群可通過(guò)腸道-腦軸對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響[23]，如產(chǎn)生在胃腸功能中起到重要作用的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑5-羥色胺、神經(jīng)細(xì)胞底物乳酸及影響YY肽、胰多肽等腸道激素來(lái)調(diào)節(jié)中樞食欲[24]。③調(diào)節(jié)脂肪儲(chǔ)存。Aronsson等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在腸道菌群失調(diào)小鼠體內(nèi)關(guān)鍵儲(chǔ)脂因子ANGPTL4水平明顯上升。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可以通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)通路實(shí)現(xiàn)對(duì)脂肪儲(chǔ)存的調(diào)控[26]。④腸上皮屏障功能受損導(dǎo)致慢性炎癥狀態(tài)。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可以穿過(guò)腸道屏障影響脂肪組織，導(dǎo)致慢性炎癥發(fā)生[27]。應(yīng)用抗生素可以恢復(fù)肥胖表型，進(jìn)一步證明了腸道菌群在慢性炎癥與肥胖之間的作用[28]。

綜上所述，腸道菌群對(duì)脂質(zhì)代謝的影響極大，腸道菌群功能一旦失調(diào)，脂質(zhì)代謝過(guò)程會(huì)發(fā)生紊亂，從而引起肥胖。因此，腸道菌群可以成為治療肥胖的靶點(diǎn)。

2.2 腸道菌群與骨代謝

腸道菌群異常容易引發(fā)多種疾病，影響人群壽命及長(zhǎng)期生活質(zhì)量，其中骨量丟失會(huì)導(dǎo)致骨骼脆性增加，極易發(fā)生骨折，這對(duì)老年人群的危害極大。

越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)與骨量丟失之間存在聯(lián)系，其機(jī)制主要有以下方面。①調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能。腸道菌群失調(diào)引起的免疫功能紊亂在骨量丟失中起到關(guān)鍵作用。Luo等[29]研究發(fā)現(xiàn)，梭狀芽孢桿菌能促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg，具有抑制破骨細(xì)胞分化的作用)在結(jié)腸固有層中的積累。Schepper等[30]則發(fā)現(xiàn)，羅伊氏乳桿菌可以減少T淋巴細(xì)胞數(shù)量，抑制破骨細(xì)胞形成。此外，腸道菌群還可以通過(guò)調(diào)控B細(xì)胞實(shí)現(xiàn)對(duì)骨量的調(diào)控[31]。 ②調(diào)節(jié)一氧化氮（NO）含量。一氧化氮合酶（NOS）是生成NO的限速酶，既可以增加成骨細(xì)胞數(shù)量，又可以增加破骨細(xì)胞生成，具有雙向作用[32]。腸道菌群可以上調(diào)NOS轉(zhuǎn)錄水平，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)骨量的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，抑制NOS轉(zhuǎn)錄的GF大鼠NO含量與骨量明顯低于同齡正常大鼠，而高濃度的NO則可以抑制破骨細(xì)胞分化與破骨細(xì)胞活性[32]。③調(diào)節(jié)內(nèi)分泌激素。內(nèi)分泌激素作用于人體各個(gè)器官，其中雌激素與腸道菌群多樣性直接相關(guān)，因?yàn)槟c道菌群參與了雌激素的腸肝循環(huán)[33]。腸道菌群還可以通過(guò)調(diào)節(jié)葡萄糖醛酸酶和硫酸鹽活性來(lái)影響甲狀腺激素的腸肝循環(huán)，其中降鈣素可抑制甲狀旁腺激素作用，減少骨動(dòng)員，促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，延緩骨量丟失[34]。腸道菌群失調(diào)還會(huì)影響由腸道L細(xì)胞分泌的胰高血糖素樣肽-1，其作用為促進(jìn)BMSC向成骨方向分化而抑制其向成脂方向分化[35]。④其他作用。腸道菌群失調(diào)還會(huì)影響其他與骨代謝相關(guān)生理過(guò)程。例如，空腸對(duì)葉酸攝入減少而引起高同型半胱氨酸血癥，這不僅會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)和骨骼血流量減少，還會(huì)促進(jìn)破骨細(xì)胞分化[36]。此外，腸道菌群失調(diào)還會(huì)引起腸道pH值改變，導(dǎo)致腸道吸收功能下降，引起鈣離子和維生素D吸收減少[37]，這對(duì)骨骼健康都是不利因素。

3 腸道菌群調(diào)節(jié)

目前針對(duì)改善腸道菌群的研究主要集中在以下方面。①益生菌調(diào)節(jié)。益生菌是一種有活性的細(xì)菌，適量攝入對(duì)人體有益。研究表明，益生菌可以有效改善腸道菌群。Behera等[38]研究發(fā)現(xiàn)，益生菌及其代謝產(chǎn)物吲哚-3-丙酮酸（IPA）可通過(guò)腸道-骨軸實(shí)現(xiàn)組蛋白甲基化，從而對(duì)骨合成代謝產(chǎn)生影響。Jia等[39]也發(fā)現(xiàn)，益生菌可有效改善腸道菌群功能，減輕免疫反應(yīng)，有效恢復(fù)肥胖小鼠牙槽骨骨量丟失。②益生元調(diào)節(jié)。益生元是選擇性影響結(jié)腸中1種或多種細(xì)菌數(shù)量與活性，改善宿主健康水平的不可消化的食物成分。常見(jiàn)的益生元包括低聚半乳糖（GOS）、低聚果糖（FOS）、螺旋藻等，它可有效改善腸道菌群，恢復(fù)因腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的腸道上皮屏障功能破壞及炎癥因子水平上調(diào)，對(duì)肥胖小鼠骨量丟失具有明顯的抑制作用[40-41]。③中草藥調(diào)節(jié)。我國(guó)傳統(tǒng)中草藥在改善腸道菌群方面具有極大的潛力[42]。魔芋粉、黃連素可通過(guò)改善腸道菌群實(shí)現(xiàn)對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制及腸道上皮屏障功能的恢復(fù)[43-44]，葛根素、貫葉連翹及刺桐皮提取物則可通過(guò)改善腸道菌群恢復(fù)腸上皮屏障功能及生成更多的短鏈脂肪酸（SCFA）[45-47]，其中SCFA具有提高腸道細(xì)胞活力、增強(qiáng)鈣吸收活力及維持成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞穩(wěn)定的作用[5]。

4 結(jié)語(yǔ)

目前肥胖與骨量丟失已成為影響我國(guó)人民，尤其是中老年人群生活質(zhì)量的重要危險(xiǎn)因素。骨量丟失可繼發(fā)于肥胖，脂肪組織通過(guò)內(nèi)分泌作用、慢性炎癥反應(yīng)、影響B(tài)MSC分化方向及引起一系列并發(fā)癥導(dǎo)致骨量丟失。許多研究證明，腸道菌群與脂質(zhì)代謝、骨代謝之間存在密不可分的關(guān)系。腸道菌群失調(diào)會(huì)破壞腸道吸收功能、影響中樞食欲、導(dǎo)致儲(chǔ)脂能力失調(diào)及破壞腸道上皮屏障功能引起慢性炎癥狀態(tài)，從而導(dǎo)致肥胖發(fā)生，通過(guò)改善腸道菌群治療肥胖是一種既經(jīng)濟(jì)又有效的手段。腸道菌群也可以通過(guò)調(diào)控免疫系統(tǒng)功能、NO水平、內(nèi)分泌激素等途徑對(duì)骨代謝產(chǎn)生影響。脂肪代謝、骨代謝與腸道菌群三者之間相互作用，相互影響。因此，研究通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群治療肥胖相關(guān)骨量丟失具有極大的臨床應(yīng)用價(jià)值。在未來(lái)，進(jìn)一步篩選有效的益生菌、益生元及中草藥成分并將多種有效成分聯(lián)合使用來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群以實(shí)現(xiàn)對(duì)脂質(zhì)代謝與骨代謝功能調(diào)節(jié)的最優(yōu)化是針對(duì)治療肥胖相關(guān)骨量丟失極具前景的研究方向。