馬來酸左旋氨氯地平與苯磺酸氨氯地平治療基線血壓達(dá)標(biāo)的原發(fā)性高血壓長(zhǎng)期療效比較

楊帆，洪濤，龔艷君，馬為，霍勇

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)和飲食習(xí)慣的改變，原發(fā)性高血壓發(fā)病率逐漸升高，已成為我國(guó)三大慢性疾病之一[1]。目前對(duì)于原發(fā)性高血壓的病因尚未完全知曉，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)生與患者的生理、所處環(huán)境以及遺傳因素存在密切關(guān)系[2]，若未得到有效治療和控制，極易導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種心腦血管疾病[3]。臨床治療原發(fā)性高血壓的方式主要以藥物治療為主，其中馬來酸左旋氨氯地平和苯磺酸氨氯地平均屬于二氫吡啶類鈣拮抗劑，一方面可對(duì)高血壓患者血管平滑肌細(xì)胞外鈣離子產(chǎn)生抑制，使血管平滑肌充分舒張，促進(jìn)抗血小板凝集，起保護(hù)血管內(nèi)膜、預(yù)防動(dòng)脈硬化的作用，同時(shí)可對(duì)心肌細(xì)胞外鈣離子產(chǎn)生抑制，降低心肌收縮力，減少心肌耗氧量[4,5]。目前臨床中對(duì)原發(fā)性高血壓患者單一應(yīng)用這兩種藥物的長(zhǎng)期療效研究較少[6]，本研究以基線僅使用馬來酸左旋氨氯地平或苯磺酸氨氯地平單一藥物治療且血壓控制達(dá)標(biāo)的原發(fā)性高血壓患者作為研究對(duì)象，進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，探究馬來酸左旋氨氯地平和苯磺酸氨氯地平兩種藥物的長(zhǎng)期臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究人群及分組LEADER研究納入2013年3月～2014年9月全國(guó)110家參研中心接受馬來酸左旋氨氯地平或苯磺酸氨氯地平治療的門診患者10 031例進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，用于評(píng)估療效的主要指標(biāo)是心腦血管復(fù)合終點(diǎn)事件（MACCE）、不良反應(yīng)[7]。北京大學(xué)第一醫(yī)院作為參研單位之一，選取其中3302例基線血壓控制達(dá)標(biāo)的原發(fā)性高血壓患者作為研究對(duì)象進(jìn)行亞組分析，根據(jù)患者使用降壓藥物情況分組，僅服用苯磺酸氨氯地平患者納入苯磺酸氨氯地平組共708例，僅服用馬來酸左旋氨氯地平患者納入馬來酸左旋氨氯地平組共555例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥45歲；②基線時(shí)收縮壓＜140 mmHg且舒張壓＜90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；③基線時(shí)單一服用苯磺酸氨氯地平或馬來酸左旋氨氯地平；④患者本人或家屬已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓患者；②心肌梗死＜3個(gè)月或腦卒中＜3個(gè)月；③基線時(shí)正在使用除了苯磺酸氨氯地平/馬來酸左旋氨氯地平以外的降壓藥物，如利尿劑、ACEI、ARB、β受體阻滯劑、α受體阻滯劑、復(fù)方制劑/其它類藥物；④不能配合（智力、聽力、肢體活動(dòng)明顯障礙）者；⑤合并嚴(yán)重疾病，預(yù)期壽命不足2年。所有入組患者均簽署知情同意書。本研究通過北京大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法苯磺酸氨氯地平組：該組患者服用苯磺酸氨氯地平（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950224，生產(chǎn)批號(hào)H20030690，規(guī)格5 mg/片）藥物治療，患者的服用劑量為5～10 mg/次，1/d。馬來酸左旋氨氯地平組：該組患者服用馬來酸左旋氨氯地平治療（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030690，生產(chǎn)批號(hào)H20030690，規(guī)格2.5 mg/片），服用劑量為2.5～5 mg/次，1/d。

1.2.2 隨訪在治療1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月和24個(gè)月時(shí)對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪和相關(guān)數(shù)據(jù)的收集。

1.3 觀察指標(biāo)比較兩組患者的基線資料，包括年齡、民族、聯(lián)合用藥、實(shí)驗(yàn)室檢查情況等。觀察訪視過程中，兩組患者血壓平均水平和血壓達(dá)標(biāo)率的變化。血壓達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：隨訪中收縮壓（SBP）＜140 mmHg且舒張壓（DBP）＜90 mmHg定義為血壓控制達(dá)標(biāo)。血壓達(dá)標(biāo)率=血壓達(dá)標(biāo)人數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%。血壓測(cè)量方法：測(cè)量受試者的雙側(cè)血壓，取收縮壓高的一側(cè)為測(cè)量側(cè)，并在每次訪視均以該側(cè)血壓測(cè)量為準(zhǔn)。每次訪視在坐位休息5 min后，以1 min間隔測(cè)量?jī)纱巫谎獕海∑骄挡⒂涗浗Y(jié)果。觀察兩組患者治療24個(gè)月時(shí)主要不良心腦血管事件（MACCE）發(fā)生情況，包括：復(fù)合終點(diǎn)事件以及各獨(dú)立事件—死亡、非致死性腦卒中、非致死性心肌梗死/不穩(wěn)定型心絞痛、冠脈介入治療/冠脈搭橋術(shù)、新發(fā)的心房顫動(dòng)、住院治療的心衰、主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤/周圍動(dòng)脈介入治療/動(dòng)脈手術(shù)。對(duì)比兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括：下肢水腫、面部潮紅、牙齦腫痛、頭暈、頭痛、疲勞、腹痛惡心、心悸、嗜睡等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有統(tǒng)計(jì)分析采用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)分析軟件完成，所有統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用單樣本K-S檢驗(yàn)正態(tài)性，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用秩和檢驗(yàn)（Mann-Whitney，U-test），計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和構(gòu)成比（n，%）描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher’s精確概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較兩組患者基線、家族史、舒張壓及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查均無顯著差異（P＞0.05）；苯磺酸氨氯地平組的收縮壓高于馬來酸左旋氨氯地平組（P＜0.05），表1。

表1 兩組患者基線資料差異分析

2.2 不同隨訪時(shí)間血壓比較隨訪期間，馬來酸左旋氨氯地平組的患者血壓平均水平大部分隨訪節(jié)點(diǎn)均低于苯磺酸氨氯地平組，表2。馬來酸左旋氨氯地平組在2個(gè)月（P=0.014）及24個(gè)月（P=0.023）時(shí)的血壓達(dá)標(biāo)率高于苯磺酸氨氯地平組（P＜0.05），表3。

表2 兩組患者隨訪過程中血壓平均水平比較

表3 兩組患者隨訪過程中血壓達(dá)標(biāo)率比較

2.3 12個(gè)月及24個(gè)月時(shí)仍保持單一用藥患者血壓控制情況比較隨訪至12個(gè)月時(shí)馬來酸左旋氨氯地平組和苯磺酸氨氯地平組中保持使用單一藥物的患者分別為488例（92.42%）和612例（90.00%）。至24個(gè)月時(shí)馬來酸左旋氨氯地平組和苯磺酸氨氯地平組中保持使用單一藥物的患者分別為471例（92.72%）和592例（90.66%）。12個(gè)月及24個(gè)月時(shí)仍保持使用單一藥物治療的這部分患者中馬來酸左旋氨氯地平組的血壓平均水平低于苯磺酸氨氯地平組，但兩組間血壓達(dá)標(biāo)率無顯著差異（P＞0.05），表4。

表4 隨訪12個(gè)月及24個(gè)月時(shí)仍保持使用單一藥物治療的患者血壓控制情況對(duì)比

2.4 終點(diǎn)事件和不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.4.1 終點(diǎn)事件發(fā)生率比較馬來酸左旋氨氯地平組和苯磺酸氨氯地平組患者終點(diǎn)事件發(fā)生率和總體不良事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表5。

表5 終點(diǎn)事件發(fā)生率比較（n，%）

2.4.2 不良反應(yīng)發(fā)生率比較隨訪24個(gè)月時(shí)，與苯磺酸氨氯地平組相比，馬來酸左旋氨氯地平組患者的下肢水腫發(fā)生率顯著偏低（P=0.021），其他不良反應(yīng)發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表6。

表6 不良反應(yīng)發(fā)生率比較（n，%）

3 討論

原發(fā)性高血壓是一種全身性、慢性心血管疾病，若未得到良好的控制，將嚴(yán)重危及患者的心臟、腎臟及腦部等重要器官，同時(shí)原發(fā)性高血壓也是冠心病、心力衰竭、腦出血等危重疾病的主要誘因，嚴(yán)重危及人們的身體健康和生命安全[8,9]。目前臨床中對(duì)高血壓的治療首選是鈣離子拮抗劑，其被廣泛應(yīng)用于臨床。與健康人群相比，高血壓人群細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度升高，因此對(duì)人體血管平滑肌功能產(chǎn)生影響，出現(xiàn)異常，而鈣離子拮抗劑的使用可以對(duì)鈣離子的通道進(jìn)行抑制，對(duì)患者心肌收縮性進(jìn)行控制，從而有效控制血壓水平[10,11]。

苯磺酸氨氯地平在水中的溶解度相對(duì)較高，可在體內(nèi)充當(dāng)離子形式將其作用進(jìn)行發(fā)揮，且該藥物的半衰期較長(zhǎng)，它可穩(wěn)定地調(diào)節(jié)患者的血壓并擴(kuò)張其腎小球小動(dòng)脈[12]。Tasic等[13]認(rèn)為對(duì)高血壓人群而言，其有預(yù)防腎臟損害的作用。同時(shí)，該藥物在一定程度上可改善高血壓患者的血管內(nèi)皮功能，降低其頸動(dòng)脈的厚度，且不影響患者的正常糖脂代謝。因此該藥物對(duì)患有糖尿病和高脂血癥的高血壓患者作用和治療效果較為顯著[14]。

馬來酸左旋氨氯地平是氨氯地平的一種，該藥物對(duì)原發(fā)性高血壓同樣有良好的治療作用[15,16]，其作用機(jī)理與苯磺酸氨氯地平相似，主要通過抑制機(jī)體細(xì)胞的鈣離子，減少鈣離子跨膜進(jìn)入患者的心肌和血管平滑肌內(nèi)，從而達(dá)到降低血壓的目的[17]。既往研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，馬來酸左旋氨氯地平和苯磺酸氨氯地平在治療原發(fā)性高血壓方面不存在顯著差異[18,19]。本研究對(duì)于單一服用馬來酸左旋氨氯地平或苯磺酸氨氯地平且基線血壓控制達(dá)標(biāo)的原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行了長(zhǎng)期的隨訪及分析，除第2個(gè)月及24個(gè)月馬來酸左旋氨氯地平組血壓控制率高于苯磺酸氨氯地平組，其余隨訪節(jié)點(diǎn)兩組間血壓控制率無明顯差異。進(jìn)一步分析顯示隨訪至24個(gè)月時(shí)馬來酸左旋氨氯地平組及苯磺酸左旋氨氯地平組仍有90%以上的患者保持單一藥物治療，且這部分患者的血壓達(dá)標(biāo)率高達(dá)95%以上，血壓達(dá)標(biāo)率兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由此可見長(zhǎng)期使用馬來酸左旋氨氯地平單一藥物治療原發(fā)性高血壓具有良好的臨床效果，短期及長(zhǎng)期的血壓控制率均較高，且與苯磺酸氨氯地平組相比，療效無顯著差異。

在藥物的不良反應(yīng)方面，隨訪24個(gè)月時(shí)，和苯磺酸氨氯地平組相比，馬來酸左旋氨氯地平組患者下肢水腫的發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于氨氯地平的不良反應(yīng)在一定程度上與右旋氨氯地平異構(gòu)體成分有關(guān)。使用左旋氨氯地平異構(gòu)體治療，減少了右旋氨氯地平異構(gòu)體部分的副作用。因此左旋氨氯地平的不良反應(yīng)可能更少、更輕、發(fā)生率低[20]。陳根[21]研究表明，與苯磺酸氨氯地平相比，馬來酸左旋氨氯地平對(duì)高血壓患者具有副作用相對(duì)較少，只有極少數(shù)患者出現(xiàn)心悸和頭痛。

綜上所述，基線血壓控制的原發(fā)性高血壓患者長(zhǎng)期服用馬來酸左旋氨氯地平單藥的血壓控制達(dá)標(biāo)率良好，且不良事件發(fā)生率較低，臨床安全性較高。