14例抗Hu抗體陽性神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征臨床特征分析

潘佳麗 劉舉 陳敏 魏芷樺 楊曉艷 劉洪波

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurologic syndrome，PNS)是由惡性腫瘤的遠(yuǎn)隔效應(yīng)引起的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，可以累及神經(jīng)系統(tǒng)各個(gè)部位，如大腦、脊髓、周圍神經(jīng)和神經(jīng)肌肉接頭[1]，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。2021年7月以Graus為首的PNS國際專家組提出了PNS最新診斷標(biāo)準(zhǔn)，提出了一個(gè)新的PNS診斷評(píng)分系統(tǒng)(PNS-Care Score)，重新定義了PNS常見的臨床表型，并將其分為高風(fēng)險(xiǎn)表型和中風(fēng)險(xiǎn)表型[2]?？笻u抗體，又稱抗神經(jīng)元核抗體1型(ANNA-1)作為“高風(fēng)險(xiǎn)抗體”，與腫瘤有很強(qiáng)的相關(guān)性。目前國內(nèi)外關(guān)于抗Hu抗體陽性的PNS研究大多依據(jù)2004版診斷標(biāo)準(zhǔn)，且多為個(gè)案報(bào)道。本研究依據(jù)2021版最新診斷標(biāo)準(zhǔn)分析14例確診的抗Hu抗體陽性PNS患者的臨床特征，期望為臨床診治提供經(jīng)驗(yàn)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象選擇2016年1月至2020年9月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為抗Hu抗體陽性的PNS患者14例，其中男8例、女6例，年齡42～74歲，平均(58.93±9.50)歲；發(fā)病年齡42～74歲，平均(58.79±9.55)歲，病程3～48個(gè)月(病程定義為從出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀到隨訪截止時(shí)間或死亡時(shí)間)，中位數(shù)12.00(14.75，16.50)個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2021年Graus等[2]修訂的《神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征更新診斷標(biāo)準(zhǔn)》；所有入選患者均具有PNS相應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)表型或中風(fēng)險(xiǎn)表型，腦脊液(CSF)和(或)血清抗Hu抗體均陽性，并且均有經(jīng)病理確診的惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：在血清、CSF中檢測到抗Hu抗體且確診惡性腫瘤，但神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可能是由腫瘤轉(zhuǎn)移、壓迫引起的。

1.2 方法收集并分析整理患者的臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查(包括血清腫瘤標(biāo)志物、電解質(zhì)、副腫瘤抗體，腦脊液常規(guī)生化及電泳)、影像學(xué)、神經(jīng)電生理、病理等檢查結(jié)果，以及治療和預(yù)后情況，并于2021年8月對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪。副腫瘤抗體檢測采用免疫印跡法(BLOT)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理計(jì)量資料若符合正態(tài)分布則以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，計(jì)數(shù)資料以例或率(%)表示。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)14例中周圍神經(jīng)病變9例(64.3%)，其中7例為感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，表現(xiàn)為進(jìn)行性四肢麻木無力，感覺神經(jīng)元病2例，主要表現(xiàn)為四肢麻木、疼痛；邊緣性腦炎2例(14.3%)，主要以嗜睡、認(rèn)知障礙與精神障礙發(fā)??；快速進(jìn)展性小腦綜合征2例(14.3%)，主要表現(xiàn)為頭暈、視物模糊、共濟(jì)失調(diào)，其中1例伴惡心嘔吐，1例伴有言語不清；腦干腦炎1例(7.1%)，以復(fù)視、吞咽困難、言語不清為首發(fā)表現(xiàn)。具體臨床特征見表1。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.2.1血清學(xué)檢查：入院后查電解質(zhì)，5例檢出低鈉血癥，予補(bǔ)充電解質(zhì)，之后復(fù)查發(fā)現(xiàn)患者2、10、12具有頑固性低鈉血癥(110～131 mmol/L，正常參考值范圍135～145 mmol/L)且24 h尿鈉增多(395～603 mmol/24 h，正常參考值范圍130～260 mmol/24 h)。

所有患者均行血清腫瘤標(biāo)志物篩查，異常10例(71.4%)，其中CA-125升高4例，NSE升高3例，非小細(xì)胞肺癌抗原升高3例，CA72-4升高2例，PSA比值升高1例，CA15-3升高1例。

2.2.2CSF檢查：所有患者均行CSF常規(guī)、生化和電泳檢查，9例檢出異常。CSF壓力增高(210 mmH2O)1例，蛋白升高6例，細(xì)胞數(shù)增多5例，IgG指數(shù)升高5例，24 h鞘內(nèi)合成率升高7例，寡克隆區(qū)帶陽性1例。

2.2.3副腫瘤抗體檢查：14例均檢測出血清和(或)CSF抗Hu抗體陽性，其中9例血清陽性，3例CSF陽性，2例血清及CSF均陽性。2例雙重抗體陽性，分別合并抗Yo抗體和抗CV2抗體。

2.3 影像學(xué)檢查頭MRI：14例患者均未發(fā)現(xiàn)腦占位性病變，其中患者12發(fā)現(xiàn)左側(cè)海馬異常信號(hào)，余均無特異性表現(xiàn)。

胸腹部CT：11例發(fā)現(xiàn)肺部占位，1例前上縱隔占位，1例回盲部占位。結(jié)果見表2。

PET-CT：3例行全身PET-CT檢查，患者7顯示縱隔(2R、4R、7區(qū))腫大淋巴結(jié)代謝活躍，考慮惡性病變。患者10示右肺門片狀軟組織影代謝活躍，懷疑惡性病變?；颊?2提示左前中縱隔軟組織腫塊代謝活躍，考慮惡性病變。余系統(tǒng)未發(fā)現(xiàn)惡性病變。

表1 14例抗Hu抗體陽性PNS患者的臨床特征

2.4 神經(jīng)電生理檢查9例患者行神經(jīng)肌電圖檢查，其中3例行重復(fù)神經(jīng)電刺激(RNS)檢查。7例結(jié)果提示四肢被檢神經(jīng)周圍運(yùn)動(dòng)及末梢感覺傳導(dǎo)速度減慢，波幅降低，其中5例雙脛H反射未引出；2例提示四肢部分周圍神經(jīng)末梢感覺傳導(dǎo)異常，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)功能正常。RNS均未見異常。

2.5 病理檢查14例患者均行病理活檢，11例結(jié)果提示SCLC，其中1例合并回盲部小細(xì)胞癌；另外3例病理結(jié)果分別提示胸腺梭形細(xì)胞瘤、乳腺浸潤性癌和非霍奇金淋巴瘤。

2.6 原發(fā)性腫瘤與神經(jīng)癥狀發(fā)生順序3例PNS發(fā)生在腫瘤確診之后，1例乳腺癌，1例B細(xì)胞淋巴瘤，1例SCLC；11例PNS出現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)腫瘤之前，1例胸腺小細(xì)胞癌，10例SCLC，其中1例合并回盲部小細(xì)胞癌。先出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者至確診的時(shí)間為15 d至14個(gè)月，中位延遲診斷時(shí)間4.00(2.00，6.00)個(gè)月。

2.7 治療及預(yù)后PNS發(fā)病后，6例患者接受糖皮質(zhì)激素治療，其中5例聯(lián)合了腫瘤治療；2例給予丙種球蛋白治療；2例僅接受腫瘤治療；余3例僅給予對(duì)癥治療。治療后 9例患者癥狀緩解，5例患者癥狀無好轉(zhuǎn)。于2021年8月對(duì)14例患者進(jìn)行電話隨訪，3例患者病情好轉(zhuǎn)，余11例死亡，多數(shù)死于腫瘤本身，部分死因不詳，生存時(shí)間3個(gè)月至4年，中位生存時(shí)間12.00(4.75，16.50)個(gè)月。具體見表3。

表2 14例抗Hu抗體陽性PNS患者實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查

3 討論

PNS是由潛在惡性腫瘤驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病。0.3%～1.0%的腫瘤患者會(huì)出現(xiàn)PNS[1]，與PNS最相關(guān)的腫瘤主要有SCLC、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等[3]。2004版診斷標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為具有一種經(jīng)典或非經(jīng)典的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征和特征明確的腫瘤神經(jīng)抗體，即使未發(fā)現(xiàn)癌癥也可診斷PNS[4]。2021年最新診斷標(biāo)準(zhǔn)重新定義了PNS，由“高風(fēng)險(xiǎn)表型”代替原來的“經(jīng)典PNS”，并引入“中風(fēng)險(xiǎn)表型”作為“高風(fēng)險(xiǎn)表型”的補(bǔ)充。高風(fēng)險(xiǎn)表型通常指具有副腫瘤病因的與癌癥相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，是PNS最常見的臨床表型，包括腦脊髓炎、邊緣性腦炎、快速進(jìn)展性小腦綜合征、眼陣攣-肌陣攣綜合征、感覺神經(jīng)元病、胃腸道假性梗阻、Lambert-Eaton綜合征。中風(fēng)險(xiǎn)表型指可能合并或不合并惡性腫瘤的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但這些表型促使對(duì)PNS的考慮，包括抗NMDAR腦炎、腦干腦炎、Morvan綜合征、僵人綜合征、多神經(jīng)根神經(jīng)病等。此外，專家小組制定了一個(gè)新的PNS診斷評(píng)分系統(tǒng)，即PNS-Care Score，結(jié)合臨床表型、抗體類型以及是否存在癌癥將其分為3個(gè)等級(jí)：確診的(≥8分)，很可能的(6～7分)，可能的(4～5分)。在諸多PNS抗體中，抗Hu抗體是最具有特異性的高風(fēng)險(xiǎn)抗體之一，新診斷標(biāo)準(zhǔn)提出該抗體85%與腫瘤相關(guān)，特別是SCLC[2]，其靶抗原位于神經(jīng)元細(xì)胞核內(nèi)，是一種RNA結(jié)合蛋白，該蛋白在后根神經(jīng)節(jié)的感覺神經(jīng)元和浦肯野細(xì)胞中高表達(dá)，因此這些部位最易受累。目前研究認(rèn)為抗Hu抗體本身不具有直接致病作用，主要致病機(jī)制是T細(xì)胞介導(dǎo)的針對(duì)神經(jīng)元抗原的免疫反應(yīng)[3，5]?；诖耍覀儾捎?021年P(guān)NS最新診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步總結(jié)抗Hu抗體陽性患者的臨床特征。

表3 14例抗Hu抗體陽性PNS患者的治療及預(yù)后

首先，本研究中所有患者均達(dá)到確診標(biāo)準(zhǔn)(PNS-Care評(píng)分>8分)。本組患者以副腫瘤性周圍神經(jīng)病最多見，其次為邊緣性腦炎、快速進(jìn)展性小腦綜合征。周圍神經(jīng)病中感覺神經(jīng)元病僅占22.2%。既往研究顯示，抗Hu抗體陽性的腦脊髓炎中，大部分(54%)患者為周圍神經(jīng)病，但只有少數(shù)(24%)表現(xiàn)為單純的感覺神經(jīng)元病[5]，本研究與之相一致。多數(shù)PNS伴有自主神經(jīng)功能障礙，但容易被忽視，本研究中便秘是最常見的自主神經(jīng)癥狀?？傊瑢?duì)于出現(xiàn)不明原因的周圍神經(jīng)病變者需警惕PNS可能性，要及時(shí)完善副腫瘤抗體檢查。

抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)是副腫瘤綜合征的一種，多見于SCLC，大約15%的SCLC患者可合并SIADH[6]。本組3例頑固性低鈉血癥患者考慮是抗利尿激素分泌異常的結(jié)果。1例癥狀較輕，2例伴有惡心、嘔吐、嚴(yán)重影響進(jìn)食，患者10在住院期間出現(xiàn)呼之不應(yīng)，煩躁不安，呼吸困難，考慮是血鈉過低引起。研究顯示，合并于SCLC的嚴(yán)重的低鈉血癥，可以增加患者的死亡率[7]。因此，對(duì)于發(fā)現(xiàn)頑固性低鈉血癥的患者，應(yīng)警惕副腫瘤綜合征的可能，及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤并糾正低鈉血癥可以改善患者癥狀、減少死亡率。

其次，本組PNS中，SCLC為最多見的腫瘤?？笻u抗體的靶抗原在腫瘤和神經(jīng)細(xì)胞中均有表達(dá)，它能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)自身的Hu抗體，從而介導(dǎo)自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)損害?？笻u抗體對(duì)SCLC具有高度特異性，85%以上抗Hu抗體陽性患者與SCLC有關(guān)[5]。此外，抗Hu抗體還與其他惡性腫瘤，如非小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等相關(guān)。值得注意的是，約50%～80% PNS患者以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀首發(fā)，神經(jīng)綜合征出現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)腫瘤之前[8]。本組11例(78.6%)患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在腫瘤確診之前出現(xiàn)，延遲診斷15 d至14個(gè)月。因此，對(duì)于抗Hu抗體陽性且出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者，不要忽視對(duì)腫瘤的篩查，而對(duì)疑診PNS的患者即使未發(fā)現(xiàn)腫瘤也要定期隨訪。

在影像學(xué)方面，本組患者中大多數(shù)患者的頭MRI正常，僅1例邊緣性腦炎患者頭MRI發(fā)現(xiàn)左側(cè)海馬異常信號(hào)，快速進(jìn)展性小腦綜合征患者未發(fā)現(xiàn)小腦萎縮，原因可能是仍處于疾病早期階段。此外，1例腦干腦炎患者也未發(fā)現(xiàn)特異性影像表現(xiàn)，可能如既往研究所述，大多數(shù)腦干腦炎患者頭MRI檢查不能發(fā)現(xiàn)責(zé)任病灶[9]。既往研究發(fā)現(xiàn)，在70%～80%的邊緣性腦炎患者中可見FLAIR和T2WI序列顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)[10]。快速進(jìn)展性小腦共濟(jì)失調(diào)的患者初期無小腦萎縮的影像學(xué)表現(xiàn)，隨著疾病的進(jìn)展，MRI可能出現(xiàn)小腦萎縮[11-12]。可見，對(duì)于出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀但頭MRI陰性的患者更要警惕PNS的可能。

PET-CT有助于發(fā)現(xiàn)隱匿腫瘤，尤其對(duì)于其他腫瘤檢查未發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果但懷疑PNS的病例[13]。

本研究行PET-CT檢查的3例患者結(jié)果均提示惡性病變，經(jīng)病理活檢，最終分別確診為SCLC和胸腺小細(xì)胞癌，表明PET-CT可以為PNS的早期診斷提供依據(jù)。

PNS的治療，除腫瘤治療外主要是免疫抑制治療，包括糖皮質(zhì)激素沖擊和靜注丙種球蛋白。14例患者發(fā)病后，共8例接受了免疫治療，其中5例聯(lián)合了腫瘤治療，3例僅接受腫瘤治療，3例僅接受對(duì)癥治療。本研究中大部分患者預(yù)后差。既往研究發(fā)現(xiàn)，抗表面或突觸抗原抗體的患者通常表現(xiàn)出對(duì)免疫治療的良好反應(yīng)[14]?？笻u綜合征對(duì)治療的反應(yīng)通常較差，原因是快速和永久性的神經(jīng)元丟失[15]。但免疫治療可以改善部分患者的臨床癥狀，促使神經(jīng)功能修復(fù)。既往研究顯示，腫瘤治療是疾病改善或穩(wěn)定的獨(dú)立預(yù)測因子[3]，只有對(duì)原發(fā)腫瘤進(jìn)行治療才能顯著改善患者的預(yù)后。

綜上所述，本組14例抗Hu抗體陽性的PNS患者臨床表現(xiàn)多樣，以周圍神經(jīng)病變最多見，SCLC為最常見的原發(fā)腫瘤，大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)在腫瘤確診之前。PNS整體預(yù)后不良，及早啟用腫瘤治療和免疫抑制治療可以改善患者癥狀，延長生存時(shí)間。因此，需要臨床醫(yī)生提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，減少誤診和漏診。