影像技術(shù)在胰腺脂肪浸潤與2 型糖尿病相關(guān)性研究中的應(yīng)用進(jìn)展

王琳霞 張小明 李文波*

胰腺脂肪浸潤（pancreatic fatty infiltration，PFI）又稱為脂肪胰、胰腺脂肪變性或非酒精性胰腺脂肪浸潤疾病，是由于后天肥胖和代謝綜合征導(dǎo)致胰島細(xì)胞內(nèi)或腺泡內(nèi)三酰甘油（triglycerides，TG）沉積增多，或由于炎癥、胰管機(jī)械性梗阻等導(dǎo)致胰腺實(shí)質(zhì)被脂肪組織取代[1]。一般人群患病率為16%～35%，且與種族、年齡、性別相關(guān)[2-4]。

PFI 與2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）具有相關(guān)性。PFI 會導(dǎo)致胰腺細(xì)胞肥大和增生，胰島細(xì)胞及腺泡細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積。胰腺脂肪浸潤一方面會產(chǎn)生大量的脂肪毒性物質(zhì)，加速β 細(xì)胞凋亡，直接導(dǎo)致胰島素基因表達(dá)減少，同時降低組織對胰島素的敏感性；另一方面又妨礙胰島素向細(xì)胞外分泌，使胰島素的分泌量明顯降低，最終導(dǎo)致T2DM[5-8]。早期糖尿病病人可以通過降低胰腺的脂肪含量來恢復(fù)胰島β 細(xì)胞的功能，進(jìn)而緩解胰島素抵抗，達(dá)到治愈T2DM 的目的[9]。因此，對于PFI 的研究具有重要的臨床意義。目前，超聲、CT、MRI 等影像學(xué)檢查均可對PFI 進(jìn)行量化分析，不僅可以直觀地觀察胰腺中過多的脂肪，且可重復(fù)性強(qiáng)，近年來在臨床研究中得到廣泛應(yīng)用。本文綜述上述影像檢查在PFI 與T2DM 相關(guān)性分析中的研究進(jìn)展。

1 超聲在PFI 與T2DM 相關(guān)性研究中的應(yīng)用

超聲診斷具有操作簡單、可重復(fù)性強(qiáng)及檢查費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)，可用于對PFI 的定量研究。內(nèi)鏡超聲（endoscopy ultrasound，EUS） 和經(jīng)腹超聲（transabdominal ultrasound，TUS）均可用于觀察胰腺。在超聲影像上，若胰腺相比肝臟顯示為高回聲則提示存在PFI，通過測量胰腺大小和回聲強(qiáng)度可以反映PFI 的嚴(yán)重程度[10]。根據(jù)EUS 檢查結(jié)果將胰腺脂肪含量分為4 級，即Ⅰ、Ⅱ級為正常胰腺，Ⅲ、Ⅳ級為PFI[11]。EUS 檢查同時可行細(xì)針穿刺活檢進(jìn)行細(xì)胞學(xué)分析，但因穿刺活檢為有創(chuàng)性檢查，難以廣泛開展，所以用EUS 評價PFI 方面的研究鮮有報(bào)道。

目前主要通過TUS 來觀察PFI 情況。Ou 等[12]利用TUS 對普通人群中7 464 名志愿者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)隨著血糖升高，PFI 的比例明顯增加。Wang 等[13]通過TUS 對普通人群中8 097 名受試者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)PFI 在普通人群中發(fā)病率很高（約16%），并且糖尿病是PFI 的重要相關(guān)因素。馮等[14]利用TUS 對294 名普通受試者的PFI 情況進(jìn)行評估，研究發(fā)現(xiàn)PFI 與體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、胰島素抵抗指數(shù)（insulin resistance index，IRI）、TG、總膽固醇（total cholesterol，TC）等多項(xiàng)糖代謝異常（impaired ducose regulation，IGR）、T2DM 的高危指標(biāo)有關(guān)。于等[15]利用超聲在64 155 名體檢者中篩查出1 030 例彌漫性PFI 病人，其余體檢者作為對照組，彌漫性PFI 病人的空腹血糖、TC 及TG 濃度較對照組明顯升高。莎仁等[16]回顧分析普通體檢者2 578 例，將其分為PFI 組及對照組，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)PFI 組血糖高于對照組，提示PFI 對糖代謝異?？赡苡性缙陬A(yù)測作用。Hung 等[17]利用TUS 對32 346 名參與者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)排除糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c）濃度和非酒精性脂肪肝的影響，胰腺回聲增強(qiáng)與糖耐量受損（impaired glucose tolerance，IGT）、血糖升高和糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Andrzej 等[18]研究發(fā)現(xiàn)TUS 可通過胰腺回聲與腹膜后脂肪、脾靜脈、胰管及主要腹膜后血管回聲變化情況來對PFI 的程度進(jìn)行分級。

綜上所述，超聲診斷PFI 具有重要的臨床價值，能夠較早預(yù)測糖代謝異常，發(fā)現(xiàn)無癥狀的高血糖病人，并為其干預(yù)、治療提供影像學(xué)依據(jù)。但是超聲診斷PFI 受到的干擾因素較多，例如PFI 病人同時患有脂肪肝、胰腺纖維化等都會影響其診斷的準(zhǔn)確性。此外，超聲檢查對操作醫(yī)生個人技術(shù)的要求較高，超聲波回聲強(qiáng)度不可準(zhǔn)確測量，診斷PFI 時可能存在一定的主觀性。而應(yīng)用超聲對PFI 進(jìn)行定量診斷又存在較大的難度，在實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用上受到限制。

2 CT 平掃在PFI 與T2DM 相關(guān)性研究中的應(yīng)用

目前CT 已用于PFI 與T2DM 的相關(guān)性研究。CT 平掃能夠?qū)FI 進(jìn)行定量分析，最常使用的是衰減指數(shù)法，即計(jì)算胰腺CT 值（P）與脾CT 值（S）之比（P/S）以及胰腺CT 值與脾CT 值之差（P-S）。李等[19]通過比較胰腺與腎臟、脾在平掃CT 上所見的CT 值差異來評價PFI，發(fā)現(xiàn)在PFI 組中，高血糖癥、T2DM的病例比例高于無PFI 組。Yokota 等[20]運(yùn)用CT 平掃對PFI 進(jìn)行定量研究發(fā)現(xiàn)，隨著糖耐量正常到IGT及至T2DM，胰腺的CT 值呈現(xiàn)出顯著的下降趨勢；該研究認(rèn)為在T2DM 早期，糖耐量明顯惡化之前，PFI 就可能降低了胰島素的分泌。Kim 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，組織病理學(xué)測得的胰腺脂肪含量與胰腺的CT衰減指數(shù)密切相關(guān)，可以通過測量PFI 病人胰腺的CT 衰減指數(shù)來預(yù)測病人是否存在IGT，但是需要排除年齡、性別、內(nèi)臟脂肪含量等干擾因素。綜上，CT平掃不僅能發(fā)現(xiàn)PFI 與T2DM 相關(guān)，還能夠連續(xù)觀察不同糖耐量狀態(tài)下PFI 中胰腺脂肪含量的變化情況，為臨床診斷及治療提供更為詳細(xì)的影像學(xué)資料。但是，測量胰腺CT 值易受胰腺周圍脂肪、胰腺血管、胰腺內(nèi)病變等因素的干擾，因此需要盡量避開這些因素的干擾。

3 MRI 脂肪定量技術(shù)在PFI 與T2DM 相關(guān)性研究中的應(yīng)用

MRI 具有良好的組織分辨力，被廣泛運(yùn)用于腹部檢查，也被用于PFI 與T2DM 的相關(guān)性研究。采用不同的MRI 脂肪定量技術(shù)，對選定ROI 進(jìn)行觀察可以直接或者間接測量胰腺脂肪含量。測量時需要避開腹腔內(nèi)脂肪的干擾，選定合適的ROI。研究發(fā)現(xiàn)，ROI 面積為70~90 mm2和120~140 mm2較為合適[22]。目前常用的MRI 脂肪定量技術(shù)包括1H-MRS、同反相位成像、Dixon 技術(shù)、非對稱回波最小二乘估算法迭代水和脂肪分離技術(shù)（iterative decomposition of water and fat with echo asymmetry and least square estimation-iron quantification，IDEAL-IQ）。

3.11H-MRS 在胰腺1H-MRS 影像上，通過測量脂峰（1.3ppm，ppm 表示10-6）和水峰（4.7ppm）的峰下面積計(jì)算組織的脂肪分?jǐn)?shù)：脂肪分?jǐn)?shù)=脂峰下面積/（脂峰下面積+水峰下面積）。Heni 等[8]運(yùn)用化學(xué)位移選擇性MRI 聯(lián)合1H-MRS 對PFI 進(jìn)行定量研究發(fā)現(xiàn)，IGT 病人空腹血糖調(diào)節(jié)受損和胰腺脂肪含量均與胰島素分泌量呈負(fù)相關(guān)，MRI 能夠準(zhǔn)確定量胰腺脂肪的含量，可以間接監(jiān)測胰島β 細(xì)胞的功能，反映出胰島素抵抗程度。Lee 等[23]通過1H-MRS對肥胖嚙齒類動物T2DM 模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在T2DM 發(fā)病前，肥胖嚙齒類動物胰腺的外分泌和內(nèi)分泌中TG 的過度積累模式幾乎完全相同，通過1H-MRS 檢查PFI 可以預(yù)測T2DM。

3.2 同反相位成像 同反相位成像指在梯度回波技術(shù)上利用兩點(diǎn)式Dxion 法進(jìn)行脂肪抑制，同時采集同相位（in phase,IP）和反向相位(out phase,OP) 2種T1WI 影像，通過公式計(jì)算出胰腺脂肪分?jǐn)?shù)[pancreatic fat fraction（PFF）；PFF=（SIIP-SIOP）/2SIIP×100%，SIIP、SIOP分別為同反相位上胰腺ROI 的信號強(qiáng)度]。段等[24]利用MRI IP/OP 序列，回顧性分析66例T2DM 病人和84 例血糖正常對照者的臨床病例資料及脂肪代謝生化指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)T2DM 組的胰腺脂肪含量明顯高于血糖正常組，表明PFI 與T2DM 密切相關(guān)，PFI 可能是T2DM 的潛在危險(xiǎn)因素。Nadarajah 等[25]采用同反相位成像回顧性分析了45例T2DM 病人、81 例糖尿病風(fēng)險(xiǎn)病人（在MRI 檢查之后0.6～3.7 年患糖尿病的病人）及5 年內(nèi)無已知代謝綜合征、肝臟或胰腺疾病的正常對照組，研究發(fā)現(xiàn)各組之間胰尾部脂肪含量存在顯著差異，當(dāng)胰尾脂肪含量＞10%預(yù)測4 年內(nèi)進(jìn)展為T2DM 的敏感度為45.5%，特異度為81.3%，可以有效預(yù)測T2DM的患病風(fēng)險(xiǎn)。上述研究表明，PFI 是T2DM 的潛在危險(xiǎn)因素，胰腺尾部脂肪含量在糖代謝異常組及糖代謝正常變化最為明顯。且通過胰腺尾部的脂肪含量，可以預(yù)測糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)病人進(jìn)展為T2DM 的風(fēng)險(xiǎn)，有較高的特異性，但是敏感性較低。

3.3 MR Dixon 技術(shù) Dixon 技術(shù)是基于化學(xué)位移效應(yīng)的原理，在常規(guī)自旋回波序列的基礎(chǔ)上，通過調(diào)節(jié)不同的回波時間精確地獲得水和脂肪2 個磁化矢量的任意夾角，達(dá)到水脂分離的目的。俞等[26]對T2DM 病人及39 名健康志愿者采集腹部MR Dixon序列影像，并測量胰腺的脂肪含量，發(fā)現(xiàn)無論病人是否肥胖，PFI 均為發(fā)生T2DM 的危險(xiǎn)因素。Heber等[27]利用MR Dixon 技術(shù)對T2DM、IGT 病人以及正常對照組的胰腺脂肪含量進(jìn)行定量分析發(fā)現(xiàn)，各組間胰腺脂肪含量存在顯著差異，但是這種差異同時受年齡、性別和內(nèi)臟脂肪含量的影響。Sarma 等[28]通過MR Dixon 技術(shù)對14 例T2DM 病人、13 例年齡和性別匹配的健康對照組和11 名年輕人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM 病人中,隨著年齡的增加其內(nèi)臟脂肪體積顯著增加，皮下脂肪及腹部總脂肪有增加的趨勢；相比健康對照組，T2DM 病人的胰腺頭部和體/尾部脂肪含量明顯增加。PFI 是T2DM 的危險(xiǎn)因素，在T2DM 病人中的胰腺脂肪含量增加。在人群中，PFI 含量的變化同時受年齡、性別和內(nèi)臟脂肪含量的影響。

3.4 IDEAL-IQ 技術(shù) IDEAL-IQ 技術(shù)是在三點(diǎn)式Dixon 技術(shù)的基礎(chǔ)上加以改良的技術(shù)，掃描完成后可直接得到脂肪分?jǐn)?shù)圖，在脂肪分?jǐn)?shù)圖上直接設(shè)置ROI 即可獲得該區(qū)域的脂肪含量[29]。 Chen 等[30]利用MRI IDEAL-IQ 及組織病理學(xué)方法同時測定胰腺脂肪含量，發(fā)現(xiàn)IDEAL-IQ 技術(shù)可以準(zhǔn)確重復(fù)測量胰腺脂肪含量，并經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)PFI 與糖尿病的發(fā)生有明顯的相關(guān)性。梁等[31]利用IDEAL-IQ 技術(shù)分別測定T2DM、IGT 和糖耐量正常者胰腺脂肪含量，結(jié)果顯示T2DM 病人的胰腺脂肪體積分?jǐn)?shù)顯著高于其余2 組，IGT 病人的胰腺脂肪體積分?jǐn)?shù)次之，糖耐量正常組的胰腺脂肪體積分?jǐn)?shù)最低，胰腺的脂肪含量可以作為預(yù)測血糖異常（IGT 和T2DM）的一項(xiàng)指標(biāo)。Wen 等[32]通過IDEAL-IQ 技術(shù)分別測量34 例肥胖病人的PFF，以PFF＞6.2%為臨界值，將34 例病人分為PFI 組和非PFI 組，記錄口服葡萄糖耐量試驗(yàn)時的葡萄糖值，PFI 組在0～120 min 時的葡萄糖值水平顯著高于非PFI 組，PFF 與0、30、60 min 時的葡萄糖水平呈正相關(guān)，胰腺脂肪含量增加可能是T2DM 發(fā)展的潛在危險(xiǎn)因素，可見胰腺脂肪含量與T2DM 相關(guān)。胰腺脂肪含量可能是T2DM 發(fā)展的潛在危險(xiǎn)因素，可以作為預(yù)測血糖異常的一項(xiàng)指標(biāo)。

4 小結(jié)

現(xiàn)在越來越多的研究結(jié)果表明PFI 與T2DM 的發(fā)病率呈正相關(guān)，尤其在IGT、早期T2DM 病人中，PFI 與疾病的進(jìn)展密切相關(guān)。定量分析PFI 能為早期T2DM 診療提供影像學(xué)依據(jù)，為T2DM 的早期防控、療效評估提供更為直觀的評價方法。目前，影像學(xué)在PFI 中的研究仍處于起步階段，其量化參數(shù)尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。超聲、CT 在PFI 研究中存在著一些無法克服的缺點(diǎn)，故限制了其深入研究。MRI本身具有較高的組織分辨力，脂肪定量技術(shù)可簡單、精確測量胰腺脂肪含量，可重復(fù)性和再現(xiàn)性都很高，目前是無創(chuàng)性定量胰腺脂肪的最佳成像技術(shù)。隨著多種成像序列的優(yōu)化以及新序列的不斷開發(fā)，未來能夠?qū)崿F(xiàn)對胰腺脂肪含量的準(zhǔn)確量化。此外，目前研究的樣本量普遍較少，絕大部分為單中心研究，其量化參數(shù)尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。目前尚未完全闡明PFI 與T2DM 之間的病理生理機(jī)制，有待今后繼續(xù)深入研究。