基于影像學(xué)的管壁切應(yīng)力在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中的研究進(jìn)展

曾上予 陳宏偉*

動(dòng)脈粥樣硬化作為一種復(fù)雜的全身炎癥性病變，其形成和進(jìn)展受多種危險(xiǎn)因素（如血脂異常、高血壓、糖尿病等）的影響。然而，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊在冠狀動(dòng)脈樹中產(chǎn)生的不均勻性、演變過(guò)程的多樣性、最終轉(zhuǎn)歸的不確定性等特性都難以用全身性因素進(jìn)行完整的解釋。這些特性可能與局部血流動(dòng)力學(xué)密切相關(guān)。管壁切應(yīng)力（wall shear stress，WSS）作為血流施加在血管壁上的切向摩擦力，是極為重要的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)之一[1]。異常狀態(tài)下的WSS 會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈炎癥，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。所以，對(duì)斑塊部位的血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境進(jìn)行深入研究，有利于探索冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制，進(jìn)而選擇有效的診療手段。本文就WSS 在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中的作用以及相關(guān)影像學(xué)技術(shù)在WSS 中的應(yīng)用展開綜述。

1 冠狀動(dòng)脈WSS 簡(jiǎn)述

WSS 是流動(dòng)血液與血管內(nèi)皮表面摩擦產(chǎn)生的切向應(yīng)力，冠狀動(dòng)脈WSS 的大小和方向與動(dòng)脈管腔的幾何形狀、血流速度、血液黏度、分支間的分流、遠(yuǎn)端血管（包括微循環(huán)）的狀態(tài)等有關(guān)，且在心動(dòng)周期中不斷變化[2]。從本質(zhì)上來(lái)說(shuō)，WSS 可在空間維度和時(shí)間范圍內(nèi)動(dòng)態(tài)變化。由于冠狀動(dòng)脈幾何形狀和流動(dòng)條件的復(fù)雜性，依靠簡(jiǎn)化的流體力學(xué)原理（如泊肅葉定律）可能無(wú)法準(zhǔn)確計(jì)算WSS。目前常通過(guò)計(jì)算流體力學(xué)（computational fluid dynamics，CFD）模擬估算體內(nèi)WSS，但仍然缺乏標(biāo)準(zhǔn)的計(jì)算建模方法，不能對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中WSS 的大小和方向進(jìn)行量化和描述。雖然對(duì)于低、中（正常生理）和高WSS 的閾值范圍還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)，但結(jié)合既往細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)和人體數(shù)據(jù)，目前通常將低WSS 定義為＜10 dynes/cm2（10 dynes/cm2=1 Pa），中WSS 定義為≥10 dynes/cm2且＜25 dynes/cm2（正常生理范圍），高WSS 定義為≥25 dynes/cm2[3-4]。

2 WSS 與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和進(jìn)展

2.1 WSS 與斑塊形成

2.1.1 WSS 與斑塊發(fā)生位置 幾何結(jié)構(gòu)均勻的動(dòng)脈節(jié)段通常WSS 大小在生理范圍內(nèi)且方向比較均一，此時(shí)的WSS 能夠激活抗炎轉(zhuǎn)錄因子KLF2 和Nrf2 誘導(dǎo)抗炎和動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)機(jī)制，并抑制炎癥和促凋亡信號(hào)通路，因而可以避免動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。而冠狀動(dòng)脈血管分叉點(diǎn)、彎曲處的管腔幾何形狀不均勻，使得這些部位的血流常受到干擾而導(dǎo)致WSS 的大小和方向發(fā)生改變，該動(dòng)脈節(jié)段也更容易出現(xiàn)內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈炎癥，從而形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的早期改變。在斑塊形成階段，WSS 較低且方向不均一，易誘導(dǎo)內(nèi)皮炎性因子激活，促進(jìn)炎癥細(xì)胞與黏附因子相互作用。炎癥細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)膜并吞噬脂蛋白而轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，形成了動(dòng)脈粥樣硬化病變的最初表現(xiàn)——脂質(zhì)條紋。Hoogendoorn等[5]建立了豬的高膽固醇血癥模型，并選擇了3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集冠狀動(dòng)脈影像，實(shí)驗(yàn)表明斑塊形成與方向不均一的低WSS 相關(guān)，且在斑塊形成階段，斑塊增長(zhǎng)率在低WSS 的冠狀動(dòng)脈節(jié)段中最高。此外，F(xiàn)eng 等[6]基于CT 影像建立了斑塊特異性特征和理想化2 種CFD 模型，結(jié)合臨床觀察及2 種模型的模擬結(jié)果，發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈分叉點(diǎn)周圍的3 個(gè)關(guān)鍵區(qū)域（分叉脊、分叉外側(cè)壁和分叉內(nèi)側(cè)壁）容易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，且這些區(qū)域與低WSS 區(qū)域的模擬結(jié)果相重合。

2.1.2 WSS 與內(nèi)皮功能障礙 內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化形成的基礎(chǔ)。WSS 通常在0~10 Pa 范圍內(nèi)，遠(yuǎn)小于影響冠狀動(dòng)脈的其他機(jī)械應(yīng)力（如周向應(yīng)力、軸向應(yīng)力等），所以WSS 并不是通過(guò)對(duì)血管力學(xué)結(jié)構(gòu)的機(jī)械影響而發(fā)揮作用，而是通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生影響。異常狀態(tài)下的WSS 可以導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，具體表現(xiàn)為其可被動(dòng)脈壁內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cells，EC）、血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）上的機(jī)械傳感器（如整合素、酪氨酸激酶受體、G 蛋白和G 蛋白偶聯(lián)受體、離子通道和細(xì)胞間連接蛋白等）識(shí)別，觸發(fā)廣泛的生物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，繼而發(fā)揮強(qiáng)大效應(yīng)。當(dāng)WSS 大小在生理范圍內(nèi)且方向比較一致時(shí)，能夠激活機(jī)械傳感信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，從而保持EC 靜息態(tài)和EC 存活，維持VSMC 收縮性、血管完整性和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；相反，WSS 較低且方向不一致時(shí)，通過(guò)機(jī)械傳感信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)可以促進(jìn)EC 增殖和凋亡，導(dǎo)致VSMC 遷移和去分化、氧化應(yīng)激、EC 促凝特性表達(dá)和屏障功能的不穩(wěn)定，使EC 呈現(xiàn)促動(dòng)脈粥樣硬化表型，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展[7]。Chatzizisis等[8]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，低WSS 可以使EC 呈現(xiàn)不連續(xù)性，并活化炎癥細(xì)胞使其積聚，導(dǎo)致低WSS 冠狀動(dòng)脈節(jié)段出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙，所以基線WSS 較低的冠狀動(dòng)脈節(jié)段更容易形成冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。一些臨床研究[9-10]顯示，在患有非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病病人的冠狀動(dòng)脈節(jié)段中，低WSS 是嚴(yán)重的內(nèi)皮功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.2 WSS 與斑塊生長(zhǎng)變化 近年來(lái)，許多有創(chuàng)性和無(wú)創(chuàng)成像技術(shù)被開發(fā)出來(lái)用以評(píng)估斑塊大小以及斑塊成分的變化，尤其是識(shí)別高危斑塊的形態(tài)學(xué)特征（低密度征、點(diǎn)狀鈣化、餐巾環(huán)征以及正性重構(gòu)）。而且越來(lái)越多的研究證據(jù)表明，WSS 可以影響斑塊的生長(zhǎng)和斑塊成分改變，也與高危斑塊特征顯著相關(guān)。Samady 等[3]對(duì)20 例非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病病人進(jìn)行了6 個(gè)月的隨訪，研究顯示低WSS 的冠狀動(dòng)脈節(jié)段斑塊負(fù)荷增加，低WSS 和高WSS 節(jié)段斑塊壞死核心均有增加，而只有高WSS 節(jié)段斑塊致密鈣增加，纖維和纖維脂肪組織減少，管腔過(guò)度正性重構(gòu)，提示斑塊的易損性增加。Costopoulos 等[4]對(duì)40 例冠狀動(dòng)脈疾病病人進(jìn)行了6~12 個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)與高WSS 冠狀動(dòng)脈節(jié)段相比，低WSS 冠狀動(dòng)脈節(jié)段的斑塊負(fù)荷明顯增加；在有斑塊進(jìn)展的冠狀動(dòng)脈節(jié)段中，低WSS 冠狀動(dòng)脈節(jié)段發(fā)生負(fù)性重構(gòu)，而高WSS 冠狀動(dòng)脈節(jié)段發(fā)生正性重構(gòu)。Park 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，與低及中等WSS 冠狀動(dòng)脈節(jié)段相比，高WSS 節(jié)段中的高危斑塊比例顯著增加，具體表現(xiàn)為在高WSS節(jié)段的斑塊中，低密度征、餐巾環(huán)征以及正性重構(gòu)更為普遍出現(xiàn)。Chatzizisis 等[12]提出局部低WSS 與正性重構(gòu)以及較薄的纖維帽相關(guān)。由此可見(jiàn)，WSS與斑塊大小及成分變化密切相關(guān)，即低WSS 與斑塊生長(zhǎng)相關(guān)，而低WSS 和高WSS 都與斑塊易損性增加相關(guān)。然而，WSS 的大小與血管重塑之間的關(guān)系尚不確定。有觀點(diǎn)認(rèn)為在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化疾病病人中，血管重塑受遺傳、全身性和局部血流動(dòng)力學(xué)因素的聯(lián)合調(diào)節(jié)，并因斑塊進(jìn)展和局部血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境的改變而發(fā)生動(dòng)態(tài)變化[13]。

2.3 WSS 與斑塊破裂 斑塊破裂是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，Stone 等[14]研究表明單獨(dú)用斑塊形態(tài)特征預(yù)測(cè)斑塊破裂并不可靠，需要基于其他特征（如血流動(dòng)力學(xué)因素等）進(jìn)行更好的危險(xiǎn)分層評(píng)估。高WSS 最近被認(rèn)為是心血管不良事件的危險(xiǎn)因素之一。Lee等[15]將引起急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的責(zé)任斑塊和非責(zé)任斑塊進(jìn)行對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)基線冠狀動(dòng)脈CT 血管成像（coronary CT angiography，CCTA）中責(zé)任斑塊的WSS 明顯高于非責(zé)任斑塊，采用納入WSS 的新型多參數(shù)識(shí)別模型后，診斷效能有所提高，進(jìn)而證明了包含WSS 在內(nèi)的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)識(shí)別ACS 相關(guān)責(zé)任斑塊具有增量?jī)r(jià)值。另一項(xiàng)探討WSS 預(yù)測(cè)病人心肌梗死價(jià)值的研究也得出了相似結(jié)論[16]。盡管相關(guān)證據(jù)越來(lái)越多，但目前仍然缺乏大規(guī)模、多中心的前瞻性研究結(jié)論將WSS 與臨床事件聯(lián)系起來(lái)，所以需要在后續(xù)研究中予以驗(yàn)證。

3 基于影像學(xué)的WSS 測(cè)量技術(shù)及應(yīng)用

目前，在生理狀態(tài)下直接測(cè)量WSS 具有一定難度，通過(guò)基于影像學(xué)的CFD 或四維血流MRI 可獲得局部血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。近年來(lái)，影像學(xué)及CFD 的迅速發(fā)展為研究WSS 提供了有力手段。

3.1 血管內(nèi)成像技術(shù) 血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）、光 學(xué) 相 干 斷 層 成 像（optical coherence tomography，OCT）、有創(chuàng)性冠狀動(dòng)脈造影（invasive coronary angiography，ICA）均為有創(chuàng)性血管內(nèi)成像技術(shù)。血管內(nèi)成像技術(shù)需要與CFD 聯(lián)合建立血流動(dòng)力學(xué)模型并通過(guò)求解描述流體運(yùn)動(dòng)的Navier-Stokes 方程以得出WSS 的近似值。IVUS 具有高穿透性，可以評(píng)估管腔形態(tài)和斑塊負(fù)荷，基于IVUS 和ICA 融合的CFD 模型能夠計(jì)算出WSS，該方法在動(dòng)脈粥樣硬化演變方面的研究已見(jiàn)較多報(bào)道[3-4,17]。但I(xiàn)VUS 成像分辨力有限，僅為100~200 μm，故無(wú)法提供支架節(jié)段和破裂斑塊管腔表面的細(xì)節(jié)重建[18]。與IVUS 一樣，OCT 能夠在體內(nèi)準(zhǔn)確地描述冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊特征和管腔形狀，且其空間分辨力更高，達(dá)10~15 μm。基于OCT 及ICA 的融合建模突破了IVUS 空間分辨力的限制，能夠更詳細(xì)地重建管腔形態(tài)和支架節(jié)段[19]，并可評(píng)估新生內(nèi)膜與WSS 之間的關(guān)聯(lián)[20]。盡管基于有創(chuàng)性血管內(nèi)成像的模型是計(jì)算WSS 的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但I(xiàn)VUS/OCT 無(wú)法顯示整個(gè)冠狀動(dòng)脈樹，方法均為有創(chuàng)性且成本較高，還不能提供冠狀動(dòng)脈病理生理學(xué)的完整評(píng)估等，這些局限性導(dǎo)致了基于血管內(nèi)成像技術(shù)的WSS計(jì)算模型無(wú)法在人群中大規(guī)模應(yīng)用。

3.2 CCTA CCTA 作為一種相對(duì)安全的影像檢查技術(shù)是診斷冠狀動(dòng)脈疾病的一線檢查手段。CCTA適合在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)斑塊進(jìn)行廣泛篩查甚至連續(xù)評(píng)估，并且可對(duì)整個(gè)冠狀動(dòng)脈樹成像以評(píng)估冠狀動(dòng)脈樹的整體斑塊分布、斑塊特征以及含斑塊節(jié)段的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。同樣，CCTA 也需要與CFD 聯(lián)合建立血流動(dòng)力學(xué)模型來(lái)獲得WSS。盡管CCTA 較低的空間分辨力可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)WSS 的錯(cuò)誤估算，但近年的研究表明，基于CCTA 的CFD 建模評(píng)估冠狀動(dòng)脈節(jié)段的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)與基于有創(chuàng)性冠狀動(dòng)脈造影的CFD 建模評(píng)估得出的結(jié)果具有較高的一致性[21]。

與基于血管內(nèi)成像的研究相比，基于CCTA 的CFD 建模評(píng)估冠狀動(dòng)脈WSS 的研究起步較晚且相對(duì)較少，但也已經(jīng)取得了一定的成果。現(xiàn)有研究證實(shí)了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊分布和低WSS 之間密切相關(guān)，而高WSS 與高危斑塊特征相關(guān)[11,22-23]。此外，2項(xiàng)EMERALD 研究的子研究表明，與高危斑塊特征相比，基于CCTA 的無(wú)創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估提高了對(duì)未來(lái)可能引發(fā)ACS 的高危斑塊的識(shí)別能力[15,24]。上述結(jié)果都與基于血管內(nèi)成像研究得出的結(jié)論相符合。此外，基于CCTA 的WSS 研究對(duì)模型的建立有一些創(chuàng)新性的探索，如Kalykakis 等[25]的最新研究發(fā)現(xiàn)，與CCTA 冠狀動(dòng)脈狹窄程度的單因素模型相比，基于CCTA 測(cè)得的WSS 與狹窄程度建立聯(lián)合模型，可提高對(duì)正電子發(fā)射體層成像心肌灌注成像異常結(jié)果的預(yù)測(cè)能力。另外，Sakellarios 等[26]建立了基于 CCTA 重建低密度脂蛋白（low -density lipoprotein，LDL）轉(zhuǎn)運(yùn)模型，預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易于進(jìn)展的冠狀動(dòng)脈節(jié)段。該研究的獨(dú)特之處在于LDL 轉(zhuǎn)運(yùn)模型是第一個(gè)考慮局部因素（WSS）和全身因素（LDL 濃度）的預(yù)測(cè)模型，更全面地評(píng)估了WSS在冠狀動(dòng)脈斑塊進(jìn)展中的作用，也為后續(xù)建立更貼近真實(shí)狀況的模型打下了基礎(chǔ)。CCTA 現(xiàn)已成為冠狀動(dòng)脈檢查不可或缺的無(wú)創(chuàng)性成像工具，隨著方法的改進(jìn)，CCTA 有望對(duì)更廣泛的病人群體進(jìn)行更精準(zhǔn)的冠狀動(dòng)脈斑塊血流動(dòng)力學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

除了WSS 外，其他冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)也可通過(guò)基于CCTA 的CFD 模擬得到，如血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)及軸向斑塊應(yīng)力等，這些參數(shù)在冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面也顯示出一定的價(jià)值[27-28]。需要注意的是，每個(gè)局部血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)都來(lái)源于血流、斑塊和血管壁之間的相互作用，Yang 等[24]指出無(wú)論斑塊亞型如何，血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)之間的相關(guān)性始終存在，這表明血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)之間緊密聯(lián)系不受斑塊特征的影響。此外，聯(lián)合這些血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)能更好地預(yù)測(cè)未來(lái)的心血管不良事件[15]。

3.3 四維血流MRI （4D flow magnetic resonance imaging，4D flow MRI） 4D flow MRI 是一種相位對(duì)比MRI，使用不同維度的血流進(jìn)行相位編碼從而獲得三維血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)[29]。目前基于4D flow MRI 技術(shù)的WSS 定量測(cè)量可用于評(píng)估主動(dòng)脈及頸動(dòng)脈等大血管的局部血流動(dòng)力學(xué)改變[30-31]。4D flow MRI 和CFD 模擬技術(shù)都可以實(shí)現(xiàn)三維血流可視化并提供WSS 等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，但這2 種技術(shù)存在差異。4D flow MRI 是基于血流真實(shí)狀態(tài)進(jìn)行測(cè)量，而CFD是利用計(jì)算機(jī)技術(shù)模擬創(chuàng)建的模型測(cè)算；CFD 模型通常忽略管腔面積變化和動(dòng)脈管腔順應(yīng)性，因此可能高估WSS，而使用4D flow MRI 可從強(qiáng)度和相位數(shù)據(jù)直接獲取流動(dòng)和幾何信息，從而提高數(shù)據(jù)測(cè)量的準(zhǔn)確性。然而，4D flow MRI 技術(shù)采集時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)小血管分辨力較差，且對(duì)于大多數(shù)心動(dòng)周期不穩(wěn)定的疾病無(wú)法準(zhǔn)確量化血流，這些不足都限制了其在冠狀動(dòng)脈評(píng)估中的應(yīng)用，故目前還未見(jiàn)4D flow MRI技術(shù)在冠狀動(dòng)脈WSS 評(píng)估臨床應(yīng)用中的報(bào)道。

4 小結(jié)與展望

近年來(lái)，以WSS 為代表的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中的作用愈加受到重視，WSS 不僅對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊演變過(guò)程有影響，也與形態(tài)學(xué)上的高危斑塊以及心血管不良事件的發(fā)生緊密相關(guān)。目前，影像學(xué)技術(shù)與CFD 的聯(lián)合推動(dòng)了WSS 在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊研究中的應(yīng)用，提高了對(duì)心血管不良事件的預(yù)測(cè)價(jià)值。眾多血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)及軸向斑塊應(yīng)力也顯示出對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的可能性，但由于包括WSS 在內(nèi)的這些血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)都對(duì)局部幾何形狀非常敏感，因此需要更精確的三維幾何數(shù)據(jù)及CFD 模擬來(lái)計(jì)算這些參數(shù)。相信隨著影像學(xué)技術(shù)以及CFD 的發(fā)展，血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的臨床應(yīng)用將有助于評(píng)估冠狀動(dòng)脈粥樣硬化疾病病人未來(lái)發(fā)生斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)，為臨床治療策略的選擇與制定提供重要參考。