早產(chǎn)兒腦損傷的診斷與腦發(fā)育預(yù)測(cè)的研究進(jìn)展

趙文華，萬(wàn)曉婷，葉斐，林欣，聶赫，閆銳

（1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710068；2.西安郵電大學(xué)，陜西 西安 710121；3.西北婦女兒童醫(yī)院，陜西 西安 710061）

0 引言

隨著產(chǎn)科和新生兒科重癥監(jiān)護(hù)病房設(shè)施的不斷完善，早產(chǎn)兒的存活率穩(wěn)步增長(zhǎng)，接踵而來(lái)的問題是許多存活的患兒發(fā)生腦部損傷或其他系統(tǒng)并發(fā)癥進(jìn)而影響其生活質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計(jì)，早產(chǎn)兒腦損傷在我國(guó)的發(fā)生率約為15.03%，發(fā)病數(shù)量居世界第二位[1-2]。早產(chǎn)兒腦損傷（brain injury in premature infants，BIPI）并非一種疾病，而是一類疾病的綜合概念[3]其是指由于產(chǎn)前、產(chǎn)后各種危險(xiǎn)因素導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦部的缺血性或/和出血性損害，嚴(yán)重者甚至可造成遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。已有的研究證實(shí)[4]早期對(duì)BIPI的患兒實(shí)施康復(fù)干預(yù)可以明顯改善其運(yùn)動(dòng)和智力發(fā)育。因此，準(zhǔn)確診斷早產(chǎn)兒腦損傷及早期預(yù)測(cè)其神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育至關(guān)重要。

BIPI包括出血性與非出血性損傷兩種類型：出血性損傷主要有腦室周圍-腦室內(nèi)出血(periventricular-intraventricular hemorrhage，PIVH)、蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoidhemorrhage，SAH)以及其他部位的出血；非出血性損傷主要是腦白質(zhì)的損傷（white matter damage，WMD)，腦室周圍白質(zhì)軟化（periventricular leukomalacia，PVL）是WMD最嚴(yán)重的臨床結(jié)局[5]。目前，利用振幅整合腦電圖（amplitudeintegrated electroencephalogram，aEEG）、顱腦超聲（cranial ultrasound，CUS）、頭顱CT和 顱 腦 磁 共 振（magnetic resonance imaging，MRI）等傳統(tǒng)方法診斷BIPI的研究已趨于成熟；人工智能結(jié)合頭顱MRI用于早產(chǎn)兒腦損傷及預(yù)后的研究目前仍具有較大的研究空間以及研究?jī)r(jià)值。下面將分別進(jìn)行闡述。

1 aEEG與早產(chǎn)兒腦損傷

aEEG主要利用腦電信號(hào)振幅波來(lái)分析腦電波從而進(jìn)行早產(chǎn)兒腦損傷診斷，是連續(xù)腦電圖（electroencephalogram，EEG）技術(shù)的簡(jiǎn)化形式；具有電極放置少、易于閱讀、檢查方法便捷、不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)[6]。目前臨床上采用aEEG診斷的BIPI類型主要包括早期的WMD和顱內(nèi)出血，尤其是重度的WMD和中、重度的顱內(nèi)出血。已有的研究發(fā)現(xiàn)[7]aEEG對(duì)于生后兩周內(nèi)的BIPI的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值較高。對(duì)于正常早產(chǎn)兒腦和輕度的腦室內(nèi)出血該檢查診斷能力比較局限[8]。

2 CUS與早產(chǎn)兒腦損傷

頭顱超聲對(duì)于BIPI的診斷主要是通過灰階成像和回聲強(qiáng)度的變化；其具有簡(jiǎn)便易操作、可重復(fù)性高、沒有電離輻射和費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)；王等[9]的研究發(fā)現(xiàn)新生兒CUS的灰度值測(cè)定與其預(yù)后成正相關(guān)。目前應(yīng)用顱腦超聲診斷的BIPI類型主要包括PVL和PIVH，PVL在超聲上主要表現(xiàn)為低回聲的軟化灶，PIVH則以存在不同程度的側(cè)腦室增寬為主要表現(xiàn)[10]。CUS對(duì)無(wú)囊腔形成的PVL和腦梗死的檢出率較低[11]；并且由于探頭探測(cè)深度的限制，顱腦超聲對(duì)腦表面的檢查存在盲區(qū)，同時(shí)對(duì)腦硬膜下出血以及少量的SAH診斷敏感性也不高。

3 頭顱CT與早產(chǎn)兒腦損傷

CT主要是是利用X線束與探測(cè)器同時(shí)圍繞人體的某個(gè)部位做連續(xù)的斷層掃描，這種檢查方式具有掃描時(shí)間短、成像結(jié)構(gòu)清晰等特點(diǎn)；目前頭顱CT已廣泛應(yīng)用于腦出血以及顱腦外傷等的診斷。由于CT掃描需將患兒完全暴露于電離輻射中，有學(xué)者認(rèn)為[12]應(yīng)用此項(xiàng)檢查診斷BIPI，患兒的獲益程度與危險(xiǎn)暴露極不對(duì)等；而且尚未有文章證實(shí)CT對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷中WMD的診斷有顯著貢獻(xiàn)，故CT不作為診斷BIPI的首選推薦。

4 MRI與早產(chǎn)兒腦

磁共振檢查因?yàn)閳D像清晰、對(duì)軟組織的分辨率高、無(wú)電離輻射傷害、成像參數(shù)較多等優(yōu)點(diǎn)，目前已廣泛用于診斷人體各個(gè)系統(tǒng)的疾病，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)。目前，國(guó)際一致認(rèn)為頭顱MRI是評(píng)價(jià)新生兒腦發(fā)育與腦損傷的最佳檢查方式。研究發(fā)現(xiàn)部分早產(chǎn)兒頭顱MRI提示其腦白質(zhì)髓鞘化速度慢于足月新生兒[13]，但經(jīng)過一段時(shí)間的醫(yī)療照顧可與正常足月新生兒的智力和體格發(fā)育水平基本持平[14-15]。髓鞘化屬于腦白質(zhì)的正常發(fā)育過程，一般順序是從腦的尾側(cè)向頭側(cè)，從背側(cè)向腹側(cè)，先中央后外周，感覺纖維早于運(yùn)動(dòng)纖維。生后6-8個(gè)月，已髓鞘化的腦白質(zhì)在T1WI序列呈相對(duì)高信號(hào)。隨著髓鞘化的進(jìn)程，腦白質(zhì)的含水量減少、脂質(zhì)增加，在T2WI上呈高信號(hào)的未髓鞘化的腦白質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)榈托盘?hào)。因此，T1WI上顯示發(fā)生髓鞘化的信號(hào)改變時(shí)間較T2WI早，而T2WI則能更完整地反映髓鞘化的過程。

5 MRI與早產(chǎn)兒腦損傷

不同類型的BIPI在頭顱MRI不同序列上有不同的影像學(xué)表現(xiàn)。而且，已有的研究發(fā)現(xiàn)[16]在頭顱MRI圖像上觀察早產(chǎn)兒的白質(zhì)（WM）和灰質(zhì)（GM）的總體和微觀結(jié)構(gòu)特征可預(yù)測(cè)其在2歲時(shí)的神經(jīng)發(fā)育；有學(xué)者認(rèn)為相較于T2WI序列，T1WI序列能更有效地預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育的結(jié)局[17]。

5.1 MRI與出血性腦損傷

PIVH出血時(shí)期不同，在MRI信號(hào)也不同：超急性出血期時(shí)，血紅蛋白仍為氧合血紅蛋白，出血灶在DWI上呈高信號(hào)，ADC圖上表現(xiàn)為低信號(hào)；急性期時(shí)，氧合血紅蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跹t蛋白，由于順磁性作用此時(shí)病灶在DWI上呈低信號(hào)；亞急性期時(shí)，脫氧血紅蛋白進(jìn)一步氧化成正鐵血紅蛋白且紅細(xì)胞尚未溶解，出血區(qū)在T1WI上呈高信號(hào)、在T2WI上呈低信號(hào)；慢性期時(shí)，正鐵血紅蛋白演變?yōu)楹F血黃素，軟化灶形成前在T1WI及T2WI上均為高信號(hào)。腦內(nèi)病灶面積較大的出血往往不能完全吸收，經(jīng)過一段時(shí)間發(fā)展易形成囊腔或軟化灶；若生后即發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)出現(xiàn)囊腔樣改變則提示可能為胎兒期的顱內(nèi)出血所致[18]。Ballabh P等[19]發(fā)現(xiàn)患有PIVH的早產(chǎn)兒多數(shù)存在不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，即使是輕度出血，在生長(zhǎng)發(fā)育過程中也可能出現(xiàn)認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)能力低下等后遺癥。因此，對(duì)于腦出血的患兒我們要高度重視并密切隨訪，以期能盡早期實(shí)施干預(yù)措施改善其預(yù)后。

5.2 MRI與非出血性腦損傷

早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷可分為局灶性損傷（punctate white matter damage，PWMD）和彌漫性損傷（diffuse white matter damage，DWMD）。PWMD多位于放射冠及雙側(cè)側(cè)腦室旁，病灶多呈點(diǎn)狀、線狀或斑片狀分布；DWMD則是指?jìng)?cè)腦室周圍的腦白質(zhì)大片狀損傷，亦可累及皮層及皮層下的白質(zhì)，損傷部位多在3處以上[20]。PWMD在T1WI上為等或稍高信號(hào)，在T2WI上為等或稍低信號(hào)，DWI上損傷腦組織表現(xiàn)為明顯的高信號(hào)，而 ADC圖上則表現(xiàn)為低信號(hào)；早期的DWMD在常規(guī)MRI上很難識(shí)別，僅在DWI上表現(xiàn)為高或稍高信號(hào)；囊腔形成后，DWMD病灶則為典型的T1WI低信號(hào)T2WI高信號(hào)，病變發(fā)展至中晚期時(shí)則在T1WI上表現(xiàn)為腦室周圍白質(zhì)信號(hào)的減低、T2WI上呈高信號(hào)。Guillot M等[21]認(rèn)為腦白質(zhì)損傷的類型、部位和嚴(yán)重程度與預(yù)后均有一定的關(guān)聯(lián)；PWMD的病灶大小和位置多影響運(yùn)動(dòng)發(fā)育，而且位于額葉的較大病灶往往預(yù)后較差[22]。DWMD一般預(yù)后較差，較容易發(fā)展為PVL。

PVL主要分為囊性和彌漫性：囊性PVL在MRI上表現(xiàn)為軟化囊腔形成，后期可有囊腔攣縮、腦白質(zhì)的萎縮以及膠質(zhì)增生形成瘢痕導(dǎo)致髓鞘化延遲或障礙，MRI圖像上可觀察到患兒腦室邊緣不規(guī)則擴(kuò)大、丘腦萎縮、胼胝體發(fā)育不良以及皮質(zhì)損害等嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)改變。彌漫性PVL在MRI上一般無(wú)明確的囊腔形成，但也可導(dǎo)致腦白質(zhì)的髓鞘化延遲，亦可在MRI上觀察到腦白質(zhì)的容積縮小、腦室的擴(kuò)大等。Pappas A等人[23]的研究發(fā)現(xiàn)囊性PVL易導(dǎo)致腦癱的發(fā)生，彌漫性PVL可造成認(rèn)知及行為發(fā)育的缺陷。

6 人工智能與早產(chǎn)兒腦損傷

目前，人工智能（artificial intelligence，AI）與醫(yī)學(xué)影像的結(jié)合方興未艾[24]；用人工智能的方法通過預(yù)先訓(xùn)練的模型可更高效地進(jìn)行影像學(xué)的診斷和預(yù)后評(píng)估且可重復(fù)性高；在降低誤診率和漏診率的同時(shí)顯著提高醫(yī)生的工作效率、也可對(duì)診斷效能進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。在臨床工作中，不同年資的影像科醫(yī)生對(duì)于早產(chǎn)兒腦損傷隨訪MRI圖像的評(píng)估以及不同水平的臨床醫(yī)生對(duì)于患兒的預(yù)后評(píng)估可能存在差異，因此建立可靠的診斷與預(yù)后預(yù)測(cè)模型更有利于高效的開展臨床診療工作。

當(dāng)前無(wú)論是基于超聲、CT或是MR圖像結(jié)合AI的研究多聚焦于實(shí)體腫瘤的異質(zhì)性、分級(jí)、預(yù)后監(jiān)測(cè)等的方面[25-26]；將AI與早產(chǎn)兒腦損傷診斷結(jié)合并建立預(yù)測(cè)模型的相關(guān)研究較少。本課題組欲采用以下方法開展人工智能結(jié)合頭顱MRI圖像診斷早產(chǎn)兒腦損傷以及建立預(yù)測(cè)腦發(fā)育預(yù)后模型方面的研究。主要包括以下3個(gè)過程：

（1）數(shù)據(jù)采集與預(yù)處理：以早產(chǎn)兒為研究對(duì)象，收集其相關(guān)臨床資料及頭顱MRI的多序列（T1WI、T2WI、T2Flair、DWI等）影像圖像作為特征，并將其進(jìn)行預(yù)處理。目前，計(jì)算機(jī)學(xué)習(xí)模型需要的均是可以計(jì)算的數(shù)字型數(shù)據(jù)，因此對(duì)于各種特殊的特征值需要二次人工對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)的編碼量化(例如1代表有腦損傷，0代表無(wú)腦損傷)。建立模型的過程中，若自變量量綱不一致則會(huì)導(dǎo)致系數(shù)無(wú)法直接解讀或者錯(cuò)誤解讀，因此需將自變量都處理到統(tǒng)一量綱下才具有可比性，連續(xù)型特征常用的無(wú)量綱化方法有：標(biāo)準(zhǔn)化、歸一化、區(qū)間縮放法等。

（2）特征提取與篩選：使用影像組學(xué)或是全局分析的方法對(duì)臨床資料及MRI圖像進(jìn)行特征提取。影像組學(xué)即手動(dòng)勾勒出頭顱MRI圖像中的腦白質(zhì)區(qū)域，使用勾勒后的腦白質(zhì)圖像以及原圖再運(yùn)用影像組學(xué)的方法進(jìn)行特征提取；全局分析即對(duì)整幅頭顱MRI圖像進(jìn)行分析從而提取所需特征。對(duì)于同一個(gè)患兒具有時(shí)間序列的影像資料即包含多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的頭顱MRI圖像可以使用深度學(xué)習(xí)的長(zhǎng)短期記憶（long short-term memory，LSTM）網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行處理，提取出包含時(shí)間序列的特征作為MRI特征。對(duì)于已經(jīng)提取出來(lái)的MRI特征與臨床資料進(jìn)行融合并對(duì)應(yīng)，建立數(shù)據(jù)集并對(duì)特征進(jìn)行篩選。機(jī)器學(xué)習(xí)中特征的篩選方法主要有過濾法即按照發(fā)散性或者密切程度對(duì)各個(gè)特征進(jìn)行逐個(gè)評(píng)分，設(shè)定閾值或者待選擇閾值的個(gè)數(shù)，再選擇特征；包裹法就是根據(jù)目標(biāo)函數(shù)，每次選定或剔除若干特征，直到選擇出最佳的子集；嵌入法是指使用已較完善的機(jī)器學(xué)習(xí)的算法和模型進(jìn)行特征訓(xùn)練，得到各個(gè)特征的權(quán)值系數(shù)，先通過訓(xùn)練來(lái)確定特征的優(yōu)劣性，再根據(jù)系數(shù)從大到小選擇合適的特征。

（3）預(yù)測(cè)模型的建立與評(píng)價(jià)：使用已處理好的數(shù)據(jù)建立模型。具體方法為：以每個(gè)患兒的MRI影像特征以及臨床特征作為模型的輸入，以不同類型的早產(chǎn)兒腦損傷作為輸出進(jìn)行模型的建立?？墒褂脗鹘y(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)方法Logistic回歸模型、貝葉斯分類器、K最近鄰法、支持向量機(jī)、決策樹等不同算法模型作為對(duì)照實(shí)驗(yàn)，或使用深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)LSTM、BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等進(jìn)行分類，并畫出模型的ROC曲線進(jìn)行模型之間的對(duì)比。評(píng)價(jià)模型的診斷性能可使用曲線下面積（area under curve，AUC）、特異度、精確率等指標(biāo)。

綜上，利用人工智能結(jié)合頭顱MRI圖像以評(píng)價(jià)早產(chǎn)兒腦的影像學(xué)特征并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型探討腦損傷患兒的預(yù)后結(jié)果的可行性研究是一項(xiàng)非常有意義且值得期待的工作。