膿毒癥相關(guān)性腦功能障礙的病機(jī)及診治進(jìn)展

寧巧，倪海濱通信作者）

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 ，江蘇 南京 210000；2.江蘇省中醫(yī)藥研究院，江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京210000）

0 引言

膿毒癥是宿主對感染失控的炎癥反應(yīng)引起的一種器官功能障礙[1]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別容易受到炎癥和氧化過程介導(dǎo)的損傷，所以在膿毒癥患者中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)是最先受到影響也是受累嚴(yán)重的系統(tǒng)之一，這可能導(dǎo)致膿毒癥相關(guān)性腦功能障礙的發(fā)生。研究表明，膿毒癥患者中，有高達(dá)70%的患者出現(xiàn)腦功能障礙[2]。膿毒癥相關(guān)性腦功能障礙能夠引起一系列腦損傷，包括炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、腦部血流灌注異常、腦部微循環(huán)障礙以及血腦屏障完整性的損傷等，并且可能導(dǎo)致存活患者出現(xiàn)長期、不可逆的腦功能障礙及認(rèn)知功能障礙，與住院患者發(fā)病率和死亡率增加以及長期并發(fā)癥密切相關(guān)[3]。

1 膿毒癥相關(guān)性腦功能障礙發(fā)病機(jī)制

雖然目前研究者們對于膿毒癥患者發(fā)生腦功能障礙的確切機(jī)制尚不明確，但已知其發(fā)病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)是多種多樣的，主要是促炎癥細(xì)胞因子表達(dá)的增加，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，顱內(nèi)代謝增加導(dǎo)致的氧化應(yīng)激狀態(tài)和線粒體功能障礙，血腦屏障結(jié)構(gòu)的破壞以及腦部結(jié)構(gòu)的改變比如腦白質(zhì)和腦灰質(zhì)的萎縮變形等。

1.1 促炎癥細(xì)胞因子表達(dá)的增加

全身炎癥反應(yīng)通過免疫系統(tǒng)激活細(xì)胞，增加促細(xì)胞因子的表達(dá)與釋放，增加炎癥反應(yīng)。主要有一氧化氮、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素6（IL-6）等，這些炎癥介質(zhì)促進(jìn)微血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)，使炎癥細(xì)胞和神經(jīng)毒因子進(jìn)入腦組織，產(chǎn)生彌漫性腦損害[4]。全身性炎癥反應(yīng)也會誘發(fā)局部細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這種局部炎性改變會導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，從而進(jìn)一步介導(dǎo)神經(jīng)元功能障礙，加速細(xì)胞凋亡。

1.2 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活

小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中固有的免疫細(xì)胞，其具有調(diào)節(jié)大腦功能的作用，主要是通過細(xì)胞因子以及與神經(jīng)元、非神經(jīng)元細(xì)胞之間的相互作用來實(shí)現(xiàn)的。在發(fā)生膿毒癥時，小膠質(zhì)細(xì)胞可以被炎癥介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)等激活，從而誘發(fā)神經(jīng)元功能障礙。炎癥介質(zhì)通過模式識別受體刺激小膠質(zhì)細(xì)胞（如toll 樣受體，TLR-2,TLR-4 和TLR-9），同時外周的細(xì)胞因子（主要是TNF-α、IL-1β、IL-6）通過血腦屏障傳遞信號，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，加速小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生活性氧（ROS），誘導(dǎo)神經(jīng)毒性，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[5]。一項利用熒光激活細(xì)胞分選術(shù)（FACS）挑選不同時間點(diǎn)經(jīng)過外周脂多糖（LPS）處理的小鼠大腦中的膠質(zhì)細(xì)胞和血管細(xì)胞并對其進(jìn)行RNA 測序的試驗(yàn)指出，腦內(nèi)皮細(xì)胞炎癥的發(fā)生早于小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，腦內(nèi)皮細(xì)胞最可能是促炎癥介質(zhì)的初始來源，它可以進(jìn)一步激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，然后在內(nèi)皮細(xì)胞中激活凋亡信號，導(dǎo)致血腦屏障破壞，使周圍的細(xì)胞因子滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，加劇神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，并導(dǎo)致惡性的神經(jīng)炎性級聯(lián)反應(yīng)[6]。

1.3 氧化應(yīng)激狀態(tài)和線粒體功能障礙

膿毒癥時，病原體及其產(chǎn)生的毒素激活炎癥反應(yīng)，炎癥介質(zhì)影響機(jī)體細(xì)胞線粒體內(nèi)呼吸鏈過程，使體內(nèi)產(chǎn)生過多的活性氧物質(zhì)，打破機(jī)體內(nèi)氧化還原反應(yīng)平衡，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤及蛋白酶分泌增加，加速細(xì)胞衰老和凋亡，造成組織器官損傷[7]。與此同時，氧化應(yīng)激狀態(tài)會進(jìn)一步影響線粒體功能，干擾ATP 的合成，造成細(xì)胞能量代謝異常，損傷神經(jīng)元。

2 膿毒癥相關(guān)性腦功能障礙的主要臨床表現(xiàn)

在膿毒癥的表現(xiàn)如發(fā)熱，呼吸、循環(huán)系統(tǒng)功能衰竭，出現(xiàn)呼吸急促、心率加快、血壓降低等基礎(chǔ)上，膿毒癥相關(guān)性腦功能障礙主要表現(xiàn)為神經(jīng)精神系統(tǒng)功能失常，如意識功能障礙和認(rèn)知能力的改變，出現(xiàn)意識淡漠，嗜睡，興奮，煩躁，焦慮，譫妄等，還可能出現(xiàn)類似于阿爾茲海默氏病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的臨床表現(xiàn)如注意力下降，理解能力，智力，運(yùn)動協(xié)調(diào)能力等下降[8]。研究表明，這一系列認(rèn)知功能障礙可能與大腦額葉皮層及海馬區(qū)受損相關(guān)[9]。此外，腦功能障礙還可能表現(xiàn)為大腦神經(jīng)元突發(fā)的異常放電，出現(xiàn)局灶性癲癇發(fā)作，全身性癲癇發(fā)作等[10]。

3 膿毒癥相關(guān)性腦功能障礙的相關(guān)診斷方法

膿毒癥相關(guān)性腦功能障礙的診斷屬于一種排他性的診斷，目前對膿毒癥相關(guān)性腦功能障礙的診斷缺乏特異性、客觀性的指標(biāo)，只能在排除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、自身免疫性疾病、代謝性腦病、顱內(nèi)器質(zhì)性病變以及腦血管意外等疾病基礎(chǔ)上診斷。SABD 診斷首先要存在基礎(chǔ)病，即膿毒癥，還要有出現(xiàn)在其他器官功能衰竭之前的彌散性大腦功能障礙，存在不同程度上的意識障礙，腦脊液檢查見生化多正常且病原學(xué)（-），腦電圖檢查早期可正常，病情加重時可出現(xiàn)θ 波，δ 波和三相波，更嚴(yán)重時可以表現(xiàn)為爆發(fā)抑制，影像學(xué)可無明顯異常，部分患者可出現(xiàn)彌漫性腦回、腦溝變淺，腦腫脹等。臨床上通常使用幾項評分來評估膿毒癥患者的意識狀態(tài)，常用的有ICU 譫妄意識狀態(tài)評分，格拉斯哥昏迷評分，焦慮鎮(zhèn)靜評分等，還需要更加客觀的實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查來幫助診斷。國內(nèi)外研究表明，有幾種生物標(biāo)志物的含量（主要是神經(jīng)元特異性烯醇化酶NSE，鈣結(jié)合蛋白S100β，血清生長激素釋放肽Ghrelin 等）在發(fā)生腦功能障礙的膿毒癥患者中存在明顯的差異。經(jīng)顱多普勒（TCD）能夠檢測患者腦部血流動力學(xué)狀態(tài)，對膿毒癥患者顱腦損傷的診斷有一定意義。

3.1 S100β

S100β 是一種小分子的鈣離子結(jié)合蛋白，主要分布于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，在正常人的血清中，其含量很低（正常參考值為0.05-0.18ng/mL），但在膿毒癥患者發(fā)生腦功能障礙時，因?yàn)榧?xì)胞炎性浸潤，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的破壞，這種小分子蛋白會被釋放到神經(jīng)細(xì)胞間隙，加之患者血腦屏障功能的破壞，使這些蛋白能夠進(jìn)入外周血液循環(huán)。NSE 是一種可溶性蛋白質(zhì)，主要存在于神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)，正常情況下，在血清和腦脊液中含量很低（正常參考值為0-16.3μg/L），當(dāng)炎癥刺激，腦部灌注改變時，神經(jīng)元細(xì)胞膜被破壞，釋放NSE，并通過受損的血腦屏障進(jìn)入外周,使血清中NSE 含量增加[11]。王暉[12]等人的研究比較了膿毒癥有和沒有出現(xiàn)腦功能障礙患者的血清中S100β 含量及NSE 含量，發(fā)現(xiàn)在研究組（有腦功能障礙患者組）的S100β 水平要明顯高于對照組（未出現(xiàn)腦功能障礙患者組），研究組為（0.28±0.04）ng/mL，對照組為（0.17±0.02）ng/mL（P＜0.05）。在研究組和對照組中，血清NSE 水平也有明顯差異，研究組為（27.20±3.25）μg/L，對照組為（15.77±3.50）μg/L（P＜0.05）。

3.2 生長激素釋放肽

生長激素釋放肽（Ghrelin）是一種內(nèi)源性肽，具有刺激生長激素釋放的作用，它最早是在胃細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)和分離的，體外研究表明，生長激素釋放肽具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，并在多種組織中顯示出抗炎作用，它能夠抑制單核細(xì)胞，T 細(xì)胞釋放促炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6 等，Ghrelin還能夠阻礙細(xì)菌脂多糖（LPS）刺激神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥因子，降低LPS 誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，減少腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，改善血腦屏障完整性[13]。Ghrelin 能夠抑制交感神經(jīng)進(jìn)系統(tǒng)，減少兒茶酚胺的分泌及促炎癥介質(zhì)的釋放，也有刺激副交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用[14]。余國亮[15]等人的臨床對照研究表明，與未發(fā)生腦功能障礙的膿毒癥患者相比，有腦功能障礙的膿毒癥患者的血清Ghrelin 水平明顯升高，研究組為（815.62±51.73）ng/mL，對照組為（584.16±47.62）ng/mL（P＜0.001）。該研究發(fā)現(xiàn)，研究組患者Ghrelin 水平與目前已知的S100β及NSE 水平有相關(guān)性（正相關(guān)），且與APACHE Ⅱ評分、SOFA 評分均呈正相關(guān)。

3.3 經(jīng)顱多普勒

經(jīng)顱多普勒可以提供患者腦部血流動力學(xué)的相關(guān)參數(shù)如血流方向，血流速度和動脈阻力指數(shù)，動脈阻力指數(shù)包括脈動指數(shù)（PI）和阻力指數(shù)（RI），幫助了解腦部損傷情況。一項研究表明，在患有膿毒癥腦?。⊿AE）的兒童的TCD 檢查中，PI 和RI 要明顯高于未出現(xiàn)SAE 的患兒[16]。Pierrakos[17]的一項針對成年人膿毒癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，在入院后第一天行TCD 檢查的PI 是之后發(fā)生SAE 的顯著預(yù)測因子，并且具有良好的敏感性和特異性。

4 膿毒癥相關(guān)性腦功能障礙的治療

目前臨床上尚沒有特異性的治療手段，主要是對癥支持治療，包括抗炎、抗感染，減輕炎癥反應(yīng)，改善血流灌注，器官支持及營養(yǎng)支持等，還有根據(jù)病因及病理生理進(jìn)行治療，如改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，減慢細(xì)胞凋亡，減輕神經(jīng)炎癥，保護(hù)血腦屏障等。

4.1 右美托咪定

研究表明，右美托咪定對膿毒癥患者腦功能具有一定的保護(hù)作用[18]。右美托咪定是一種α2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜作用，能夠減少SABD 患者躁動，譫妄等精神狀態(tài)，抑制交感神經(jīng)興奮，減少炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激[19]。這一作用在聯(lián)合納洛酮使用時，效果更加顯著，可能與納洛酮的藥理學(xué)特性相關(guān)，易通過血腦屏障且作為阿片類受體拮抗劑，它能夠阻斷內(nèi)源性內(nèi)啡肽對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)[20,21]。

4.2 氫氣

氫氣是一種新型的醫(yī)用氣體，研究表明，氫氧治療可提高小鼠7 天生存率，改善認(rèn)知功能，增加線粒體功能(ATP 水平、復(fù)合體I 活性)和線粒體生物發(fā)生參數(shù)(PGC-1a、NRF2、TFAM) 的表達(dá)。氫氣可以通過激活小鼠體內(nèi)的過氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔助活化因子1α（PGC-1α）改善線粒體的功能，從而減輕腦損傷[22]。線粒體和線粒體功能障礙是膿毒癥中重要的病理表現(xiàn)[23]，PGC-1α 在線粒體生物合成中有著至關(guān)重要的作用，它能夠通過磷酸化和去乙?；碳ぞ€粒體功能。在呼吸鏈中，線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ（NADH 酶）和Ⅱ（琥珀酸脫氫酶）是電子轉(zhuǎn)移的主要位點(diǎn)，氫氣改善線粒體功能的機(jī)制可能與復(fù)合物Ⅰ的激活有關(guān)。PGC-1α 在被磷酸化或去乙?；せ詈螅杉せ詈艘蜃覧2 相關(guān)因子2（NRF2）和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM），從而促進(jìn)線粒體DNA 的合成[24]。

4.3 他汀類藥物

他汀類藥物可以通過抑制HMG-CoA 還原酶從而降低膽固醇被廣泛應(yīng)用于血管疾病，此外，它還具有一定的抗炎、抗氧化作用。Catalao[25]的一項動物研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過辛伐他汀處理的膿毒癥大鼠IL-1β、IL-6 減少，膜整合蛋白BCL-2 等在前額葉皮質(zhì)和海馬表達(dá)增加。免疫熒光顯示，在前額皮質(zhì)和海馬中，膠質(zhì)細(xì)胞激活、神經(jīng)變性、凋亡和淀粉樣蛋白聚集物的減少。并且接受治療的動物在包括習(xí)慣記憶、辨別記憶和厭惡記憶的任務(wù)中表現(xiàn)得更好。這些結(jié)果表明，他汀類藥物通過上調(diào)Bcl-2 和減少膠質(zhì)細(xì)胞增生發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，這可能可以預(yù)防膿毒癥存活動物的認(rèn)知缺陷。

4.4 硫辛酸、魚油

硫辛酸（LA）可作為輔酶參與機(jī)體物質(zhì)代謝中的?；D(zhuǎn)移，能夠消除自由基，是一種抗氧化物質(zhì)。魚油（FO）富含二十碳五稀酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等多不飽和脂肪酸，具有抗炎、抗氧化作用。它們單獨(dú)使用時具有保護(hù)神經(jīng)的作用。Giustina[26]等人通過給膿毒癥模型小鼠口服FO、LA 或FO+LA 后，取海馬、前額葉皮層和全皮層，檢測細(xì)胞因子水平、髓過氧化物酶(MPO)活性、超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶(CAT)等活性，測定腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平，并進(jìn)行行為試驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合使用可降低體外的促炎癥細(xì)胞因子水平，皮質(zhì)中的TNF-α，前額葉皮質(zhì)中的IL-1β，以及MPO 活性均降低，并且可增強(qiáng)前額葉皮質(zhì)和海馬過氧化氫酶活性，提高各結(jié)構(gòu)的BDNF 水平，預(yù)防行為損傷。

4.5 中醫(yī)藥相關(guān)治療

中醫(yī)藥在膿毒癥相關(guān)性腦功能障礙中的作用也不斷被發(fā)掘。中藥絞股藍(lán)具有清熱解毒、清肺化痰止咳、養(yǎng)血安神、補(bǔ)氣生精等功效。其提取物絞股藍(lán)總皂苷（GYPs）被發(fā)現(xiàn)具有抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等功效。邱名耀[27]等人的動物研究表明，GYPs 能夠促進(jìn)大鼠海馬區(qū)PI3K/Akt 信號通路的激活，抑制細(xì)胞凋亡，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，減輕大鼠的腦損害。牛黃承氣湯出自《溫病條辨》，主治陽明溫病，邪閉心包，神昏舌短，內(nèi)竅不通，臨床發(fā)現(xiàn)其對于SABD 的治療有益，它能夠降低炎癥因子水平，改善患者意識狀態(tài)，提高GCS 評分[28]。此外，中醫(yī)針灸，其他具有治療神志病的中藥方劑等對膿毒癥患者的腦功能障礙可能也具有較好的療效，需要進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究。

5 小結(jié)

膿毒癥相關(guān)性腦功能障礙是由多因素導(dǎo)致的，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，其神經(jīng)炎癥發(fā)生的病理生理機(jī)制復(fù)雜，加之目前的檢測手段有限，因此診斷較為困難，也沒有針對性的治療方法，需要更加深入基礎(chǔ)研究，明確發(fā)病的關(guān)鍵因素,尋找精確治療靶點(diǎn)。另外，目前部分中藥在SABD 的臨床療效方面已得到證實(shí)，中醫(yī)藥相關(guān)的治療方法也值得我們探索。