Wnt 信號(hào)通路靶向藥物研究進(jìn)展

張嘉豪，傅蓉，吳照球

（中國藥科大學(xué)，江蘇 南京 210000）

1 Wnt 信號(hào)通路概述

Wnt/β-catenin 信號(hào)通路在正常發(fā)育、疾病和整個(gè)生命過程中都是至關(guān)重要的。Wnt 信號(hào)調(diào)控各種生命過程，如細(xì)胞增殖、分化、器官發(fā)育、組織再生和腫瘤發(fā)生[1,2]。Wnt 信號(hào)通路主要分為經(jīng) 典 通 路( 即Wnt/β-catenin 信 號(hào) 通 路) 和 非 經(jīng)典通路( 如Wnt/planar-cell-polarity-like 通路和Wnt/Ca2+通路)[3]。經(jīng)典Wnt 信號(hào)通路激活依賴于β-catenin，調(diào)控T 細(xì)胞因子(T-cell factor, TCF)/淋巴增強(qiáng)因子(lymphoid enhancer factor, LEF)靶基因的轉(zhuǎn)錄[4]。

Wnt 經(jīng)典信號(hào)通路激活主要依賴于細(xì)胞外分泌的Wnt1、Wnt3A 和Wnt8 和七個(gè)跨膜受體Frizzled(Fz)及其共受體低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(lowdensity lipoprotein receptor-related protein, LRP) LRP5和LRP6 結(jié)合。Wnt 的結(jié)合觸發(fā)了Dishevelled (DVL)支架蛋白的結(jié)合激活和LRP5/6 的磷酸化，隨后由腺瘤性結(jié)腸息肉病蛋白(adenomatous polyposis coli, APC)，軸抑制蛋白(axis inhibition protein, AXIN)，糖原合酶激酶3β (glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β)，酪蛋白激酶1 (casein kinase1, CK1) 組成的破壞復(fù)合體(destruction complex)失活；在沒有Wnt 配體激活的情況下，破壞復(fù)合體執(zhí)行對(duì)于關(guān)鍵因子β-catenin 的胞質(zhì)磷酸化、泛素化和蛋白酶體降解；但Wnt 通路激活狀態(tài)下，破壞復(fù)合體受到擾動(dòng)或抑制，胞質(zhì)內(nèi)游離的β-catenin 逐漸累積并轉(zhuǎn)運(yùn)至核內(nèi)。在細(xì)胞核中，β-catenin 與TCF/LEF 家族轉(zhuǎn)錄因子、組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶CBP/p300、BCL9 和其他共激活因子結(jié)合，激發(fā)下游基因的轉(zhuǎn)錄，介導(dǎo)細(xì)胞增殖、生存與分化[5]。超過120 個(gè)下游靶基因已經(jīng)過鑒定，包括AXIN2, LEF-1 和WNT3A, 這些因子可以進(jìn)一步通過負(fù)反饋方式調(diào)節(jié)Wnt 信號(hào)通路[6]。Wnt 非經(jīng)典信號(hào)通路由其他Wnt 蛋白激活，例如Wnt4、Wnt5A 以及Wnt11，該通路的激活不依賴于β-catenin，并在細(xì)胞粘附及細(xì)胞遷移中起到重要作用，同時(shí)可能伴有其他通路例如Wnt/planarcell-polarity-like (PCP)通路和Wnt/Ca2+通路的共激活[7]。

2 Wnt 信號(hào)通路 突變與腫瘤/其他疾病

經(jīng)典的Wnt 信號(hào)通路通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、遷移和凋亡，促進(jìn)胚胎正常發(fā)育并維持成年組織穩(wěn)態(tài)。然而，Wnt 信號(hào)異常激活在腫瘤細(xì)胞增殖、存活、轉(zhuǎn)移以及腫瘤干細(xì)胞的維持也扮演著重要的角色[8]。Wnt 信號(hào)通路的異常激活主要分為突變 (例如β-catenin 及TCF 的獲得性功能突變，負(fù)調(diào)控因子APC 及AXIN 的功能缺失突變)，非突變(例如細(xì)胞外Wnt 拮抗因子的表觀遺傳沉默)以及Wnt 配體及受體的旁分泌、自分泌異常[9]。

2.1 Wnt 信號(hào)通路與腫瘤

結(jié) 直 腸 癌(Colorectal cancer, CRC) 是Wnt 信號(hào)通路過度激活而引起的癌癥代表[10]。結(jié)直腸癌患者表現(xiàn)出高頻率的APC 突變(～70%)[11-12]。APC突變( 主要為截短型突變) 導(dǎo)致APC 蛋白失去AXIN 及β-catenin 的結(jié)合位點(diǎn)，破壞復(fù)合體功能喪失，導(dǎo)致β-catenin 在胞質(zhì)內(nèi)的累積并入核，介導(dǎo)Wnt 下游靶基因例如cyclin D1 和c-MYC 的激活表達(dá)，最后改變細(xì)胞周期進(jìn)程并促進(jìn)腫瘤發(fā)生[13]。CRC 發(fā)展還需其他基因的發(fā)生突變，例如KRAS,PI3K, TGF-β, SMAD4 以及TP53[14]。此外，在沒有APC 突變的情況下，也經(jīng)常發(fā)現(xiàn)Wnt 信號(hào)負(fù)調(diào)控因子的表觀遺傳沉默[15]。另外，截短突變的APC仍能夠結(jié)合Asef，持續(xù)激活A(yù)sef 的GEF 活性并由此活化Cdc42，通過c-Jun N 末端激酶(JNK)途徑上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶9 (MMP9)的表達(dá)，從而促進(jìn)癌細(xì)胞遷移和血管生成[16]。

與CRC 中APC 基因經(jīng)常突變不同，編碼β-catenin 的CTNNB1 基因主要在肝癌、子宮內(nèi)膜癌和胰腺癌中存在突變[17-18]。β-Catenin 主要有3 個(gè)結(jié)構(gòu)域：N 端～150 個(gè)氨基酸，12 個(gè)armadillo重復(fù)結(jié)構(gòu)域～550 個(gè)氨基酸，C 端～100 個(gè)氨基酸。在人類癌癥中，其N 端的磷酸化位點(diǎn)(Ser/Thr)是CTNNB1 的突變熱點(diǎn)[19]，N 端結(jié)構(gòu)域包含GSK3 和CK1 的磷酸化位點(diǎn)[20-21]，通過β-TrcP 介導(dǎo)β-catenin 降解，這表明避免破壞復(fù)合體介導(dǎo)的β-catenin 蛋白降解是Wnt 信號(hào)誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵過程。

AXIN 是一種多結(jié)構(gòu)域支架蛋白(包括AXIN1和AXIN2)，其 與APC，CK1 和GSK3 共 同 形 成β-catenin 的 毀 滅 復(fù) 合 體[22]。AXIN 與APC 能 促進(jìn)GSK3 與β-catenin 的結(jié)合，同時(shí)AXIN1 能夠促進(jìn)GSK3 對(duì)于β-catenin 的磷酸化[23]。在幾種不同的腫瘤中都發(fā)現(xiàn)了AXIN1 和AXIN2 的突變，例如結(jié)腸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜樣癌、腺癌和HCC 細(xì)胞系，大多數(shù)的AXIN 突變存在于APC 結(jié)合域(RGS domain) 和β-catenin 結(jié) 合 域[24]。生 化 和 功 能 研究表明，這些突變干擾了GSK3 的結(jié)合，也改變了AXIN 和兩個(gè)依賴于TCF 轉(zhuǎn)錄的上游激活因子Frat1 和DVL 之間的相互作用[25]。

Wnt 配體的分泌主要依賴于Porcupine (PORCN)的酰化作用[26]，PORCN 是一種膜結(jié)合的O-?；D(zhuǎn)移酶，介導(dǎo)Wnt 配體的棕櫚?；瘡亩龠M(jìn)其分泌。而PORCN 在各種人類癌癥中，包括食道癌、卵巢癌、子宮癌、肺癌和宮頸癌都存在著遺傳學(xué)改變[27]。另外，Wnt10B 在三陰性乳腺癌中高表達(dá)，Wnt7B 在約10%的乳腺癌患者中過表達(dá)[28]。Wnt信號(hào)通路在50%以上的乳腺癌患者中被過度激活，并與總生存率降低相關(guān)[29]。

2.2 Wnt 信號(hào)通路與其他疾病

近期的研究表明，Wnt 信號(hào)通路異常與肝、肺、腎等組織器官的各種纖維化疾病的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)[30,31]。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)z2, Fz3,Wnt1,Wnt17B,Wnt10B,β-catenin 以及LEF 的表達(dá)在肺纖維化患者的肺組織中顯著上調(diào)[32]。外源性Wnt5a 可促進(jìn)肝星狀細(xì)胞(HSC)的增殖。Wnt/β-catenin 信號(hào)通路也可以通過激活HSC 參與肝纖維化的形成[33]。

Wnt 信號(hào)在某些代謝性疾病中也發(fā)揮著重要作用。Wnt 信號(hào)通路通過激活TCF/ LEFs，包括過氧化物酶體增殖激活受體γ (PPARγ)和CCAAT/增強(qiáng)結(jié)合蛋白α (C/EBPα)，抑制前脂肪細(xì)胞中脂肪形成的關(guān)鍵調(diào)控因子，從而抑制脂肪形成與肥胖。此外，在體外敲除成年小鼠和人胰島蛋白中編碼TCF7L2 的基因可減少β 細(xì)胞增殖和胰島素分泌34。即使胰島結(jié)構(gòu)正常，LRP5 的敲除導(dǎo)致胰島素分泌受損[35]。

3 Wnt 信號(hào)通路 靶向藥物

Wnt 信號(hào)通路的異常激活促進(jìn)了腫瘤及其他疾病的發(fā)生發(fā)展，并且，Wnt 信號(hào)一定程度上介導(dǎo)了腫瘤對(duì)傳統(tǒng)化療、放療、靶向治療和免疫治療的耐藥性[36]。因此，靶向Wnt 信號(hào)通路有望治療多種人類癌癥，同時(shí)以抗Wnt 信號(hào)為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法是克服獲得性耐藥的獨(dú)特手段[37]。

對(duì)于Wnt 信號(hào)通路靶向藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展，學(xué)術(shù)界和工業(yè)界貢獻(xiàn)了巨大努力[38,39]。多樣的靶向手段，包括小分子化合物、肽段類、抗體類藥物，經(jīng)歷了一定程度的發(fā)展，并已處于不同的臨床階段。下面將主要介紹Porcupine 抑制劑、Tankyrase 抑制劑和β-catenin-蛋白互作抑制劑等Wnt 信號(hào)通路抑制劑的研究進(jìn)展。

3.1 Porcupine 抑制劑

Porcupine 是一種膜結(jié)合O- ?；D(zhuǎn)移酶(MBOAT)，可以在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中將Wnt 配體?；?添加單不飽和脂肪酸)。這種翻譯后的棕櫚?；瘜?duì)Wnt 配體與FZD 受體的分泌和結(jié)合至關(guān)重要[40,41]。Porcupine 活性降低會(huì)導(dǎo)致發(fā)育障礙，而Porcupine活性過高則可能導(dǎo)致癌細(xì)胞生長[42,43]。Porcupine在各種人類癌細(xì)胞和組織(如肺癌組織)中過表達(dá)，但在正常細(xì)胞中不存在過表達(dá)[44]。Porcupine mRNA 水平的下調(diào)可導(dǎo)致肺癌細(xì)胞Wnt 通路活性降低并促進(jìn)凋亡。因此，Porcupine 是開發(fā)Wnt 通路有效抑制劑的一個(gè)潛在靶標(biāo)[45]。

IWPs 是一種Porcupine 的小分子抑制劑，由Chen Chuo 等人首次報(bào)道[46]。IWP-1 和IWP-2 的抑制活性可達(dá)到納摩爾級(jí)水平，IC50 值分別為60 nM 和27 nM。后來，他們把這兩種化合物作為先導(dǎo)化合物，生成了IWP-L6 (IC50= 0.5 nM)，經(jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化后具有較好的活性。雖然該化合物在人血漿中具有一定的穩(wěn)定性，但在大鼠和小鼠血漿中的代謝穩(wěn)定性較差。

LGK974 是諾華公司開發(fā)的一種Porcupine 小分子抑制劑，具有良好的抑制活性，且其對(duì)19 種Wnt 配體均有抑制作用( 例如, Wnt1、-2、-3、-3A、-6、-7A 和-9A)[47]，比IWP 系列化合物更具優(yōu)勢。該化合物在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中IC50 為0.38 nM，可有效抑制Wnt 信號(hào)通路中LRP6 受體的磷酸化以及Wnt 下游相關(guān)靶基因的表達(dá)(例如AXIN2)。在MMTV 驅(qū)動(dòng)的Wnt1 腫瘤模型和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC) 模型中，當(dāng)口服劑量為3mg/kg時(shí)，LGK974 能有效抑制腫瘤生長，但當(dāng)劑量增加到20mg/kg，出現(xiàn)腸道毒性。說明在一定劑量下，LGK974 對(duì)腫瘤有治療作用的同時(shí)，也能維持正常組織Wnt 信號(hào)通路。目前，該化合物進(jìn)入了Wnt配體依賴性惡性腫瘤的I/II 期臨床試驗(yàn)，也是首個(gè)進(jìn)入臨床研究的Porcupine 小分子抑制劑。

2015 年Keller 等通過高通量篩選獲得Porcupine小分子抑制劑ETC131 和ETC159[48]，它們的IC50分別為0.5 nM 和2.9 nM。ETC159 能夠抑制Wnt/β-catenin 基因報(bào)告基因活性，抑制Wnt3A 分泌和棕櫚酰化，促進(jìn)β-catenin 降解。在MMTV 驅(qū)動(dòng)的Wnt1 腫瘤模型中，ETC159 能有效抑制腫瘤生長(腫瘤生長抑制率94%，10mg/kg/day)，降低細(xì)胞質(zhì)中β-catenin 及相關(guān)靶基因如Axin2、Tcf7、c-Myc 的表達(dá)。ETC159 目前處于I 期臨床試驗(yàn)階段，評(píng)估其單獨(dú)使用/與派姆單抗聯(lián)合治療晚期實(shí)體腫瘤的安全性和耐受性。

3.2 Tankyrase 抑制劑

端錨聚合酶，Tankyrase1 (TNKS1，又稱PARP5a、ARTD5)和Tankyrase2 (TNKS2，又稱PARP5b、ARTD6)屬于多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶類(poly(ADP-ribose)polymerases,PARP) 家 族[49]。TNKS 蛋 白 包 括 一 個(gè)HSP區(qū)域(組氨酸、脯氨酸和絲氨酸)、錨蛋白(ankyrin,ANK)重復(fù)簇(ARC)、介導(dǎo)TNKS 寡聚的sterile alpha motifs (SAM) 和C 端PARP 催化結(jié)構(gòu)域。在Wnt信號(hào)通路中，TNKSs 可以促進(jìn)AXIN 的多ADP 核糖基化-泛素化降解從而抑制β-catenin 的降解，抑制TNKS 可穩(wěn)定AXIN 從而拮抗Wnt 信號(hào)[50]。TNKS 作為一種潛在的抗癌靶點(diǎn)而備受關(guān)注，其覆蓋的機(jī)制多種多樣，大多數(shù)TNKS 抑制劑與PARP催化結(jié)構(gòu)域結(jié)合[51]。

Huang 等人發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)Tankyrase 抑制劑XAV939[50]，與TNKS1/TNKS2 的結(jié)合親和力約為100 nM，與重組PARP1 結(jié)合Kd 值為1.2 μM，雙敲除實(shí)驗(yàn)證實(shí)TNKS1 和TNKS2 是化合物的細(xì)胞靶標(biāo)，而不是PARP1。實(shí)驗(yàn)研究表明XAV939 通過增加AXIN 蛋白水平，進(jìn)而促進(jìn)β-catenin 磷酸化依賴的降解，阻斷WNT 信號(hào)，抑制APC 缺陷結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖。該團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)Tankyrase 負(fù)責(zé)AXIN 蛋白重要的PARylation 修飾，并闡明AXIN的新降解途徑為PARylation 偶聯(lián)的泛素化降解，這為靶向Wnt 信號(hào)通路提供了另一理論基礎(chǔ)。該化合物與TNKS2 PARP 結(jié)構(gòu)域(aa946-1162)共晶結(jié)構(gòu)表明，其占據(jù)NAD+結(jié)合位點(diǎn)的煙酰胺腔，這和其與PARP1 的復(fù)合物相似。

另外，IWR1 是一種可以抑制Wnt 信號(hào)的AXIN 穩(wěn) 定 劑[45]，其 靶 向TNKS1 和TNKS2，IC50值 分 別 為131nM 和56 nM。IWR1 與TNKS2 的共復(fù)合物結(jié)構(gòu)表明，它與誘導(dǎo)的腺苷位點(diǎn)結(jié)合，而不是與煙酰胺位點(diǎn)結(jié)合[51]。這也許可以解釋與XAV939 相比，化合物IWR1 對(duì)TNKSs 的選擇性優(yōu)于PARP1。服用化合物IWR1 5 mg/kg 對(duì)人骨肉瘤小鼠異種移植模型有明顯的腫瘤生長抑制作用(71%)[52]。

此外，JW55 是由高通量篩選得到的一個(gè)新型的PARP 抑制劑[53]，目前正處于臨床前研究。該化合物表現(xiàn)出auto-PARylation 抑制活性，對(duì)TNKS1和TNKS2IC50 值為1.9 μM 和830 nM，選擇性是PARP1 的10 倍以上。同時(shí)，JW55 能夠降低APC條件敲除小鼠SW480 結(jié)腸癌細(xì)胞的生長并減少腸道腫瘤的發(fā)生。

雖然Tankyrase 抑制劑已經(jīng)被證明是有效的，但大多數(shù)致病突變導(dǎo)致APC 或Wnt 信號(hào)通路破壞復(fù)合物失活，這給靶向Tankyrase 的治療帶來局限性。此外，Tankyrase 還參與其他信號(hào)通路，這將帶來不可預(yù)測的脫靶風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 β-catenin-蛋白互作抑制劑

β-Catenin 是Wnt 信號(hào)通路下游的關(guān)鍵效應(yīng)因子。Wnt 通路激活可導(dǎo)致細(xì)胞核內(nèi)β-catenin水平升高，β-catenin 與TCF/LEF 和一些輔助因子 如CBP、p300、BCL9、Pygopus 和Brg1 結(jié) 合，誘導(dǎo)過表達(dá)Wnt 靶基因( 如cyclin D1, c-MYC和survivin) 從而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移和存活[54]。β-Catenin 的關(guān)鍵效應(yīng)離不開這些相互作用的蛋白，因此，阻斷β-catenin/TCF 蛋白- 蛋白相互作用(PPI) 和β-catenin/ 輔 因 子( 如CBP、BCL9 和p300)相互作用是一種很有前景的治療方法，具有巨大的治療潛力[55]。

3.3.1 TCF/β-catenin 互作抑制劑

Wnt 信號(hào)通路中存在很多突變，因此很難找到靶向下游效應(yīng)蛋白的藥物。期初，研究人員采用高通量酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對(duì)7000 種天然產(chǎn)物和4500種合成化合物中篩選出了8 種化合物[56]。這些化合物可以以劑量依賴的方式干擾TCF/β-catenin 復(fù)合物的形成。在這8 個(gè)化合物中，PKF115-584 和CGP049090 表現(xiàn)出較好的活性。同時(shí)，有證據(jù)表明這兩種化合物也可以阻斷β-catenin 與APC 的結(jié)合[57]。但一個(gè)明顯的缺點(diǎn)是其對(duì)于TCF/β-catenin相互作用的抑制存在一定非選擇性。

2011 年，Wang 等人報(bào)道了一種半合成萜類化合物NC043，該化合物從傳統(tǒng)中藥繡線菊中提取，用于消炎止痛。實(shí)驗(yàn)表明，NC043 通過調(diào)節(jié)β-catenin/TCF4 轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的形成，有效抑制Wnt下游靶基因的表達(dá)。NC043 能在G2/M 期阻斷結(jié)腸癌細(xì)胞增殖，較正常結(jié)腸上皮細(xì)胞能明顯抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長[58]。

靶向PPI 的藥物發(fā)現(xiàn)是具有挑戰(zhàn)性的，特別是在蛋白- 蛋白界面高度延展的情況下。最近，通過烴類固定α-螺旋技術(shù)從而抑制PPIs 的成功表明拮抗TCF/β-catenin 相互作用成為可能[59,60]。Grossman 等報(bào)道了一系列烴類釘肽(StAx peptides)，它 們 直 接 靶 向β-catenin 和TCF 的 相互作用[61]。這種螺旋結(jié)構(gòu)的釘接肽，能有效抑制β-catenin 的轉(zhuǎn)錄活性。且α-螺旋釘接技術(shù)能提高靶蛋白的結(jié)合親和力，降低蛋白降解速率，并改善細(xì)胞攝取。

3.3.2 CBP/β-catenin 互作抑制劑

環(huán)AMP 響應(yīng)元件結(jié)合蛋白(Cyclic AMP response element-binding protein, CBP)是一種核內(nèi)共激活因子，作為與β-catenin 結(jié)合的輔因子，在轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，其結(jié)合位點(diǎn)不同于TCF/β-catenin[62]。有研究表明，CBP/β-catenin 互作抑制劑可以有效抑制Wnt 相關(guān)靶基因的表達(dá)和腫瘤細(xì)胞的生長[63]。Emami 等人發(fā)現(xiàn)了ICG-001 為CBP/ β-catenin 的互作抑制劑，可拮抗β-catenin的轉(zhuǎn)錄過程[63]。研究表明，ICG-001 能特異性結(jié)合CBP 從而誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，但對(duì)正常結(jié)腸上皮細(xì)胞無作用。PRI-724 是Prism 和Eisai 聯(lián)合開發(fā)的一種新型CBP/β-catenin 互作抑制劑[64]，這種小分子藥物目前處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。然而，CBP 是一般的共激活因子，因此這些抑制劑靶向Wnt 信號(hào)通路可能缺乏特異性。

3.3.3 BCL9/β-catenin 互作抑制劑

除上述藥物類型外，針對(duì)BCL9/β-catenin 互作的藥物也嶄露頭角。de la Roche 等人通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)鼠尾草酸(CA)能在體外以劑量依賴的方式抑制BCL9 與β-catenin 結(jié)合。核磁共振研究和分析超速離心表明，結(jié)合活性需要一個(gè)本質(zhì)上不穩(wěn)定的α-螺旋(H1)。CA 可將Wnt 靶基因轉(zhuǎn)錄水平降低到40% (AXIN2) 和60% (B9L)[65]。2012年，Takada 等人開發(fā)了一種穩(wěn)定的BCL9 α - 螺旋(SAH-BCL9)，以β-catenin 為 靶 點(diǎn)，干 擾 天 然BCL9/β-catenin 復(fù)合物的形成。釘接螺旋結(jié)構(gòu)在體外表現(xiàn)出更高的α-螺旋度、β-catenin 結(jié)合親和力和蛋白水解穩(wěn)定性[66]。

4 總結(jié)與展望

Wnt/β-catenin 信號(hào)通路的遺傳和表觀遺傳失調(diào)控促進(jìn)了人類癌癥及其他疾病的發(fā)生發(fā)展，這也使得靶向Wnt/β-catenin 信號(hào)通路的藥物逐漸成為潛在治療方法。盡管如此，Wnt 信號(hào)的阻斷會(huì)破壞正常組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)與再生，尤其在癌癥治療的實(shí)踐中，其藥效和潛在毒性之間的平衡至關(guān)重要。同時(shí)，Wnt 信號(hào)通路本身在疾病中的作用，已牽涉到許多互作因子網(wǎng)絡(luò)，未來針對(duì)Wnt 信號(hào)通路的藥物發(fā)現(xiàn)與臨床應(yīng)用，應(yīng)關(guān)注藥物靶向Wnt 信號(hào)通路的精確性與選擇性，從而為患者提供更明確更精準(zhǔn)的治療方案。